ARA-290 16 מ'ג

▎ ARA-290 מבנה

▎ ARA-290 מחקר

רקע מולקולרי

ARA290 (הידוע גם בשם Cibinetide) הוא פפטיד סינטטי בן 11 חומצות אמינו שתוכנן מאזור פני השטח של הליקס B של אריטרופואטין. PubChem מתעד את הרצף כ-pGlu-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser (XEQLERALNSS), עם הנוסחה המולקולרית C51H84N16O21 ומשקל מולקולרי של 1257.3 גרם/מול.[1,9]

התקדמות המחקר
Nolan M. Winicki ועמיתיו ערכו מחקר של 15 חודשים בבעלי חיים בשילוב קבוצות אורך (n=48) וחתך רוחבי (n=144) של חולדות פישר 344 × Brown Norway. אקו לב, מדידות לחץ דם בעורק הזנב, משקל גוף, ניקוד שברירי, סמנים דלקתיים ברקמות, שיפוץ חדר שמאל, מדידות קרדיומיוציטים מבודדים וניתוחי הישרדות נכללו בתכנון המחקר. הכותבים דיווחו על הבדלים בקבוצה לאורך זמן בסמנים דלקתיים לבביים, אוטופגיה של קרדיומיוציטים והצטברות ליפופוסין, תגובות חדירות-מעבר מיטוכונדריה, לחץ דם, חלק פליטת חדר שמאל, משקל גוף ומדידות שבריריות בתנאי מודל ההזדקנות.[2]

איור 1. מדידות אקו-קרדיוגרפיות שדווחו במחקר ההזדקנות האורך ARA290, כולל נפח חדר שמאל, שבר פליטה, עיבוי דופן אחורית ועיבוי בין-חדרי-מחיצה.[2]

עקומות חלקות של לס (אדום = מלוח, כחול = ARA290) עם רווחי סמך של 95% (אפור) מתארות שינויים הקשורים לגיל בנפח החדר השמאלי (A), חלק הפליטה (B), אחוז עיבוי הקיר האחורי (C), ואחוז עיבוי המחיצה הבין חדרית (D). מוצגות אינטראקציות מובהקות סטטיסטית קבוצה לפי זמן שדווחו על ידי המחברים (*P < 0.05).[2]

Guixian Liu ועמיתיו הקימו מודל של פגיעה בעצב הסיאטי של חולדה באמצעות 86 חולדות ניסוי והשוו קבוצות מחקר רגילות, פציעה, EPO ו-ARA290. נעשה שימוש בניסויים של רקמת עצב ו- Schwann-cell לבחינת חדירת תאי דלקת, הפעלת NLRP3 inflammasome, זרחון NF-kB ומיני חמצן תגובתיים. המחברים דיווחו על הפעלה מופחתת של NLRP3 inflammasome בתאי Schwann בקבוצות EPO ו-ARA290 וקישרו תצפיות אלו עם זרחון נמוך יותר של NF-kB ומיני חמצן תגובתיים בתנאי הניסוי שתוארו.[3]

איור 2. ביטוי ולוקליזציה של EPOR שהוערכו בתאי Schwann ובעצב הסיאטי של חולדה במחקר של Liu et al.[3]

(א) העצבים הסיאטיים של החולדה של קבוצת הביקורת נחשפו למשך דקה אחת בלבד, והעצבים הסיאטיים של קבוצת הפציעה נצבטו על ידי מלקחיים בזווית ישרה למשך דקה אחת. (ב) השוואה בין הכפה השמאלית והימנית של עצב הסיאטי של חולדה בקבוצה פצועה ובקבוצת ביקורת. (ג) צביעה HE של עצבים נורמליים ופגועים. סרגל קנה מידה: 100 מיקרומטר. (ד) תוצאות צביעה של אימונופלואורסצנטי מראות את חדירתם של תאי מקרופאגים ותאי שוואן לאחר פגיעה בעצב. (E) EPOR היה קיים בתאי RSC96, ורמות ביטוי EPOR עלו לאחר גירוי עם LPS (1 מיקרוגרם/מ'ל למשך 24 שעות) ו-ATP (5 ננומטר למשך 30 דקות). (ו) התוצאות של ניסוי Western blot הראו ש-EPOR קיים בתא Schwann של חולדה, וביטוי EPOR היה מווסת למעלה 24 שעות לאחר פגיעה בעצב. (ז) התוצאות של צביעה אימונופלואורסצנטית הראו ש-EPOR היה מקומי בתאי Schwann של עצב הסיאטי של חולדה. סרגל קנה מידה: 50 מיקרומטר. הנתונים מבוטאים כממוצע ± SD של שלושה ניסויים עצמאיים. (n = 9) ∗ P < 0.05, ∗∗ P < 0.01, ∗∗∗ P < 0.001 (מבחן t של תלמיד ב-(G) ו-ANOVA חד-כיווני ב-(D–F)).

Farzaneh Motafeghi ועמיתיו בחנו ARA290 בתאי PC12 שנחשפו לקדמיום. כדאיות התא הוערכה על ידי בדיקת MTT, נזק ל-DNA על ידי בדיקת שביט, סמני מתח חמצוני על ידי מדידות של פעילות ROS, MDA, GSH, TAC ו-SOD, ואפופטוזיס על ידי צביעת TUNEL. בהשוואה לבקרות שנחשפו לקדמיום, המחברים דיווחו על כדאיות גבוהה יותר של תאים, נזק נמוך יותר ל-DNA, נמוך יותר של ROS ו-MDA, פעילות גבוהה יותר של GSH, TAC ו-SOD, פחות תאים חיוביים ל-TUNEL, ומדידות נמוכות יותר של TNF-alpha, IL-1beta ו-IL-6 בתאים שטופלו מראש ב-ARA290.[4] ממצאים אלה הושגו במודל של תאים תרבותיים.

Guanglei Xu ועמיתיו הקימו דגמי עכברים כרוני בלתי צפוי מתון (CUMS) ו-Cronic Social Defeat Stress (CSDS) והשוו ARA290, fluoxetine וקבוצות ביקורת. החוקרים מדדו נקודות קצה התנהגותיות יחד עם דם היקפי, אוכלוסיות תאי מיאלואיד של מח עצם ומנינגיאלי והפעלת מיקרוגליה. הכותבים דיווחו על הבדלים במדדים התנהגותיים הקשורים ללחץ ובתדירות או במספרים של נויטרופילים CD11b+Ly6Ghi ומונוציטים CD11b+Ly6Chi בקבוצות ARA290, בעוד שהשפעות על מדדי תאים אדומים היקפיים תוארו כשוליות.[5]

איור 3. מדידות אריתרואידים ותאים מיאלואידים של מח עצם דווחו במחקר העכברים של CUMS שהשוו קבוצות בקרה, מתח, פלואוקסטין ו-ARA290.[5]

(א) אסטרטגיית שער נציג. (ב) תדירות ומספר של תאי אריתרואידים Ter119+ או CD71+. (ג) תדירות ומספר של תאי מיאלואיד CD45+CD11b+. (ד) תדירות ומספר של נויטרופילים CD11b+CD11c-Ly6Ghi, מונוציטים CD11b+CD11c-Ly6Chi ותאים דנדריטים קונבנציונליים CD11b+CD11c+ (cDCs). ערכים סטטיסטיים מדווחים בפרסום המקור.[5]
Alay Nanavati ועמיתיו דיווחו על מחקר ועידה מוקדם יותר על חולדות פישר זכר בן 18 חודשים, 344 × חומות נורבגיה, שהוקצו לקבוצות ARA290 או מלוחים. מדידות אורך כללו משקל גוף, אקו לב, אלקטרוקרדיוגרפיה ואינדקס שברירי. הכותבים דיווחו על הבדלים קבוצתיים בשינויים הקשורים לגיל בקצב הלב הבסיסי, אפנון אוטונומי, שבר פליטה, משקל גוף ומדידות שבריריות במהלך תקופת המחקר.[6] מכיוון שדוח זה פורסם כתקציר של הכנס, הפירוט המתודולוגי והתוצאה הזמין מוגבל יותר מאשר בפרסום המאוחר יותר באורך מלא.[2]

Suri Gime ועמיתיו דיווחו על מחקר ועידה קטן שכלל תשעה עכברי TGAC8+ שהוקצו לקבוצת ARA290 (n=5) או קבוצת מלוחים (n=4). מדידות אקו-קרדיוגרפיות של חלק הפליטה, קיצור חלקי ונפח שבץ נבדקו במשך שבעה חודשים. הכותבים דיווחו על אינטראקציות מובהקות של קבוצה-לזמן עבור מדידות סיסטוליות אלו, בעוד שלא היו הבדלים משמעותיים בין קבוצות בתחילת הדרך.[7] גודל המדגם הקטן והפורמט המופשט בלבד מגבילים את כמות המידע הזמין לפרשנות.

מגבלות מחקר

המחקרים המסוכמים לעיל משתמשים במערכות ניסוי שונות, כולל תאי PC12 מתורבתים, מודלים של פגיעות עצבים של חולדה, מודלים של עכברים במתח כרוני, קבוצות עכברים מזדקנות ומחקר עכברים טרנסגני קטן. תוצאות ממערכות אלו אינן ניתנות להחלפה ישירות. מינים, סביבת רקמות, חשיפה ניסיונית, משך המחקר ובחירת נקודת הסיום עשויים כולם להשפיע על התצפיות שדווחו, וממצאים פרה-קליניים אינם יכולים כשלעצמם לבסס בטיחות או יעילות קלינית.[2-7]

פרשנות מכניסטית משתנה גם בין המחקרים המצוטטים. ARA290 נדון בדרך כלל ביחס לאיתותי קולטן אריתרופואטין ובטא-קולטן משותף (CD131), בעוד שניסויים בודדים בוחנים מסלולים שונים במורד הזרם, כולל NLRP3, NF-kB, מתח חמצוני, תאים דלקתיים ובטא-קולטן משותף בתגובות.[1,3,5,8] יש לפרש את הממצאים הללו בכל מודל ושיטה ציבורית. כהוכחה למנגנון יחיד בכל הרקמות או התנאים.

COCER Peptides מספק את ARA290 אך ורק כחומר מחקר מעבדתי. הוא אינו מיועד לשימוש אנושי או וטרינרי, ניהול, אבחון, טיפול, מניעה או כל יישום קליני אחר. המחקר המתואר בעמוד זה מסכם ממצאים שדווחו בפרסומים של צד שלישי ואינו מייצג הצהרה על בטיחות קלינית או יעילות עבור כל חומר של COCER Peptides.

▎ ציטוטים רלוונטיים

הפניות

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. מיקוד קולטן התיקון המולד לטיפול בנוירופתיה[J]. דוחות כאב, 2016,1(1):e566.

DOI:10.1097/pr9.00000000000000566.

[2] Winicki NM, Nanavati AP, Morrell CH, et al. פפטיד לא-המטופואטי קטן שמקורו באריתרופויאטין מפחית דלקת לבבית, מחליש ירידה הקשורה לגיל בתפקוד הלב ומאריך את תוחלת הבריאות[J]. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 2023,9:1096887.

DOI:10.3389/fcvm.2022.1096887.

[3] Liu G, Li W, Jiang S, et al. ARA290, חלופה לאריתרופויאטין, מעכבת הפעלה של דלקת NLRP3 בתאי שוואן לאחר פגיעה בעצב הסיאטי[J]. כתב העת האירופי לפרמקולוגיה, 2025,997:177610.

DOI:10.1016/j.ejphar.2025.177610.

[4] Motafeghi F, Fakhri BMS, Ghassemi Barghi N. מנגנונים של ARA290 בנטרול נוירוטוקסיות המופעלות על ידי קדמיום בתאי PC12[J]. מחקר טוקסיקולוגיה, 2025,14(1):tfaf023.

DOI:10.1093/toxres/tfaf023.

[5] Xu G, Zou T, Deng L, et al. Erythropoietin Mimetic Peptide ARA290 משפר התנהגות ודלקת דמוית דיכאון הנגרמת על ידי מתח כרוני בעכברים[J]. גבולות בפרמקולוגיה, 2022,13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Nanavati A, Moen J, Axsom J, et al. ARA290, פפטיד קטן שאינו המטופואטי המופק מאריתרופויאטין, מאריך את תוחלת הבריאות ומחליש ירידות הקשורות לגיל במבנה ובתפקוד הלב[J]. The FASEB Journal, 2018,32(S1):lb288.

DOI:10.1096/fasebj.2018.32.1_supplement.lb288.

[7] Gime S, Winicki N, Ahmet I, et al. תקציר Mo112: ARA290, נגזרת אריתרופואיטין קטנה של פפטיד לא אריתרופואיטי, משפרת את ההידרדרות התפקודית של הלב במודל של לחץ לב כרוני[J]. מחקר תפוצה, 2024,135(ספק 1):AMo112.

DOI:10.1161/res.135.suppl_1.mo112.

[8] Wang RL, Yang ZH, Huang YY, et al. הפפטיד ARA290 שמקורו באריתרופויאטין מתווך הגנה על רקמת המוח דרך הקולטן בטא נפוץ בעכברים עם שבץ איסכמי מוחי[J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024,30(3): e14676.

DOI:10.1111/cns.14676.

[9] PubChem. Cibinetide. PubChem CID 91810664. המרכז הלאומי למידע ביוטכנולוגיה.

כל המוצרים, המאמרים, החומרים הטכניים, תיאורי המוצרים ומידע אחר המסופק באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק למטרות מעבדה לגיטימיות, למטרות מידע וחינוך.

המוצרים המוצעים על ידי Cocer Peptides מיועדים אך ורק למחקר חוץ-גופני ומעבדתי ואינם מיועדים לשימוש אנושי או וטרינרי, לצריכה אנושית, לשימוש קליני, שימוש אבחנתי, שימוש טיפולי, תרכובות, מתן עצמי, הזרקה, או כל צורת מתן אחרת לבני אדם או לבעלי חיים. מוצרים אלה אינם מיועדים לאבחן, לטפל, לרפא, להפחית או למנוע כל מחלה או מצב רפואי, ואף לא להשפיע על המבנה או התפקוד של גוף האדם או החיה. אלא אם צוין אחרת במפורש, המוצרים המוצעים באתר זה לא עברו הערכה או אישור על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לשימוש אנושי או וטרינרי. כל הפניות למחקרים שפורסמו, מסלולים ביוכימיים, מנגנונים מולקולריים או ממצאים ניסויים ניתנות אך ורק למטרות דיון מדעי ומחקר ואינן מהוות ייעוץ רפואי, תביעות טיפוליות, הנחיות למינון או הוראות שימוש. הרוכשים הם האחראים הבלעדיים להבטיח שכל המוצרים נרכשים, מטופלים, מאוחסנים, נעשה בהם שימוש וייפטרו בהתאם לחוקים, תקנות, דרישות מוסדיות ותקני בטיחות במעבדה.