|
1 ערכות (10 בקבוקונים)
| כַּמוּת: | |
|---|---|
▎ ARA-290 מבנה
מקור: PubChem |
רצף: XEQLERALNSS נוסחה מולקולרית: C 51H 84N 16O21 משקל מולקולרי: 1257.3g/mol מספר CAS: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 מילים נרדפות: Cibinetide |
▎ ARA-290 מחקר
מהו הרקע המחקרי של ARA-290?
הפיתוח של ARA-290 מקורו בחקר הפוטנציאל הטיפולי של אריטרופואטין (EPO). מדענים גילו ש-EPO לא רק מקדם אריתרופואזיס אלא יש לו גם פונקציות מגינות על רקמות כגון אנטי דלקת ואנטי אפופטוזיס. עם זאת, הגירוי ההמטופואטי של EPO עשוי להגביר את צמיגות הדם וסיכונים אחרים, להגביל את השימוש בו בטיפול במחלות שאינן אנמיות. כדי לשמור על השפעות ההגנה על הרקמות של EPO תוך הימנעות מתופעות הלוואי ההמטופואטיות שלו, החלו חוקרים לתכנן פפטידים נגזרים, מה שהוביל ליצירת ARA-290.
עם מחקר מעמיק יותר, היתרונות הייחודיים של ARA-290 כפפטיד לא-המטופואטי הוכרו בהדרגה. הוא מפעיל מסלולי איתות אנטי דלקתיים ותיקון רקמות על ידי קישור לקולטן התיקון המולד (IRR), ומדגים השפעות מבטיחות בטיפול בסיבוכים סוכרתיים, נוירופתיה ופציעות כליות. ממצאים אלו הניחו את הבסיס למחקר ויישומים קליניים נוספים של ARA-290 וקידמו את הפיתוח של אסטרטגיות טיפוליות חדשות המבוססות על פפטידים שמקורם ב-EPO.
מהו מנגנון הפעולה של ARA-290?
אפקט אנטי דלקתי: ARA-290 מעכב את הפרשת ציטוקינים דלקתיים, ובכך מפחית תגובות דלקתיות, כפי שהודגם במודלים מרובים של מחלות. לדוגמה, במודל עכבר של זאבת אדמנתית מערכתית (SLE), הוא מפחית את ריכוזי הציטוקינים הדלקתיים IL-6, MCP-1 ו-TNF-α בסרום, ומשפר את תסמיני ה-SLE {#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). במודל נפרוטוקסיות המושרה על ידי ציספלטין, הוא מפחית ציטוקינים פרו-דלקתיים TNFα, IL6 ו-IL1β, ומקל על דלקת כליות [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). המנגנון האנטי דלקתי שלו עשוי לכלול מיקוד לקולטן התיקון המולד (IRR), הטרודימר של הקולטן לאריתרופויאטין וקולטן β-משותף (CD131). קשירה ל-IRR מפעילה מסלולי איתות אנטי דלקתיים במורד הזרם, ובכך מווסתת את הדלקת [1].
אפקט אנטי אפופטוטי: ARA-290 מעכב אפופטוזיס של תאים ומקדם הישרדות תאי רקמה. במודל של חולדות סוכרתיות, הוא מדכא אפופטוזיס של תאי אפיתל צינורי כליה ומפחית את הביטוי של פרוטאזות מפתח בתהליך האפופטוטי, ובכך מפעיל השפעות הגנה על הכליות. במודלים של נפרוטוקסיות הנגרמת על ידי ציספלטין, הוא מווסת את הביטוי של חלבונים הקשורים לאפופטוזיס כמו Bax ו-Bcl-2, מעכב את פעילות Caspase-3, מפחית אפופטוזיס של תאים ומפחית נזק לתאי כליה המושרה על ידי ציספלטין [2].
השפעה נוגדת חמצון: ARA-290 מעכב נזקי עקה חמצונית ומפחית את הייצור של חומרים מזיקים כגון מיני חמצן תגובתיים (ROS). במודל של כליות חולדות סוכרתיות, הוא מדכא את ביטוי הגנים הכלייתי, מפחית את רמות ה-ROS בכליות ומפחית את ביטוי המלונדאלדהיד (MDA), ומקל על הנזק הכלייתי הנגרם כתוצאה מלחץ חמצוני. במחקרי טרשת עורקים, ניסויים במבחנה מראים ש-ARA-290 מעכב את ייצור ROS במקרופאגים בתנאים דלקתיים, ומפחית את נזקי הלחץ החמצוני לתאים.
ויסות תפקוד תאי חיסון: ARA-290 מסדיר את תפקודם של תאי חיסון כגון מקרופאגים. במבחנה, הוא מעכב הפעלה דלקתית של מקרופאגים תוך קידום תפקודם הפאגוציטי כלפי תאים אפופטוטיים, עוזר לשמור על הומאוסטזיס של מערכת החיסון וניקוי תאים אפופטוטיים כדי למנוע דלקת הנגרמת מהצטברותם (Dahan A, 2016). במחקר טרשת עורקים, ARA-290 מעכב נדידת מקרופאגים ויצירת תאי קצף, מפחית את שקיעת השומנים באינטימה של כלי הדם ומאט את התקדמות טרשת העורקים.
מנגנון הגנה עצבית: במודל עכבר של איסכמיה מוחית, ARA-290 מפעיל השפעות עצביות באמצעות הקולטן β-משותף (βCR). זה מפחית באופן משמעותי אפופטוזיס נוירוני ורמות ציטוקינים דלקתיים ברקמת המוח, ומשפר את התפקוד הנוירולוגי. הזרקת siRNA ממוקדת βCR מעכבת באופן משמעותי את ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של ARA-290, מה שמצביע על כך ש-βCR ממלא תפקיד מפתח במנגנון שלו [3].
מנגנון משכך כאבים: ARA-290 עשוי להפעיל השפעות משככות כאבים על ידי מיקוד ישיר לנוציצפטורים היקפיים. מחקרים מראים שהוא מעכב באופן ספציפי את פעילות ערוץ TRPV1 ומקל על אלודיניה מכנית הנגרמת על ידי קפסאיצין, מה שמצביע על כך ש-ARA-290 עשוי לשמש כאנטגוניסט חדש של ערוץ TRPV1, המספק תובנות חדשות לטיפול בכאב [4].
מהן היישומים של ARA-290?
טיפול בנוירופתיה
שיכוך כאב ושיפור תסמינים: ARA-290 מקל ביעילות על כאב נוירופתי, במיוחד במחלות עם נוירופתיה כגון סוכרת וסרקואידוזיס. בניסויים קליניים עבור חולי סרקואידוזיס, ARA-290 שיפר משמעותית את הנוירופתיה ואת תסמיני העצבים האוטונומיים, שפר את איכות החיים והפחית את ציוני הכאב, עם השפעות דומות בחולי נוירופתיה סוכרתיים. המנגנון שלו כרוך בקישור לקולטן התיקון המולד (IRR), הפעלת מסלולים אנטי דלקתיים ותיקון רקמות, ויסות דלקת נוירוגני והקלה על כאב [1, 4].
קידום התחדשות סיבי עצב: ARA-290 מקדם התחדשות סיבי עצב. בחולי סרקואידוזיס, 28 ימים רצופים של טיפול ב-ARA-290 גרמו להתחדשות של סיבי עצב קטנים בקרנית, והדגימו יכולת תיקון של סיבי עצב ספציפיים ופוטנציאל לשיפור התפקוד הנוירולוגי, למרות שלא הייתה לכך השפעה על סיבי עצב האפידרמיס [1].
הפחתת רעילות נפרו
ירידה בציטוטוקסיות וגנוטוקסיות: במודלים של נפרוטוקסיות המושרה על ידי ציספלטין, ARA-290 מפחית באופן משמעותי ציטוטוקסיות וגנוטוקסיות הנגרמת על ידי ציספלטין, כגון הפחתת פרמטרי נזק ל-DNA במבחני שביט ותדירות מיקרו-גרעין, הגנה על חומר גנטי תאי ומפחית נזקים [1].
ויסות של מתח חמצוני ודלקת: ARA-290 משפר את הלחץ החמצוני המושרה על ידי ציספלטין על ידי הפחתת רמות המלונדאלדהיד (MDA) ו-ROS והגברת פעילות האנזים נוגדי החמצון. זה גם מקל על דלקת כליות על ידי הפחתת ציטוקינים פרו-דלקתיים (למשל, TNF-α, IL-6, IL-1β), מגן מפני פגיעה כלייתית הנגרמת על ידי ציספלטין [1] .
עיכוב אפופטוזיס: ARA-290 מעכב אפופטוזיס המושרה על ידי ציספלטין על ידי ויסות גנים וחלבונים הקשורים לאפופטוזיס (למשל, הפחתת ביטוי Caspase-3 ו-Bax, הגדלת ביטוי Bcl-2), שמירה על הישרדות תאי כליה והחזקת פוטנציאל לטיפול בחולי פגיעה בכליות חריפה [1].
שיפור של תסמיני דיכאון
הקלה על התנהגות דמוית דיכאון: במודלים של עכברים של מתח קל כרוני בלתי צפוי ולחץ תבוסה חברתי כרוני, מתן יומי של ARA-290 שיפר התנהגות דמוית דיכאון, בהשוואה לתרופה נוגדת הדיכאון הנפוץ פלואוקסטין. ARA-290 הפעיל השפעות נוגדות דיכאון מבלי להשפיע באופן משמעותי על המוגלובין היקפי או תאי דם אדומים [5].
ויסות של תאי חיסון ודלקות: ARA-290 הופך עלייה כרונית הנגרמת על ידי מתח בתדירות ומספרם של נויטרופילים CD11b⁺Ly6Ghi ומונוציטים CD11b⁺Ly6Chi במח עצם ובקרום המוח, כמו גם הפעלה מיקרוגליאלית, מקלה על תופעות אנטי-דלקתיות של דיכאון ומספקת תופעות דיכאון חדשות . 5 .
הגנה מפני פגיעה בכליות סוכרתית
עיכוב של אפופטוזיס של תאי אפיתל צינורי כליה: ARA-290 מעכב אפופטוזיס של תאי אפיתל צינורי כליה, מפחית מוות מתוכנת של תאים ומגן על תאי כליה.
שיפור של סמני תפקוד כליות: ARA-290 מקטין את קצב הפרשת אלבומין בשתן בחולדות סוכרתיות, מקל על נזקים פתולוגיים של הכליות, משפר את תפקוד הכליות ומעכב את התקדמות הנפרופתיה הסוכרתית.
טיפול בזאבת אריתמטוס מערכתית (SLE)
עיכוב ייצור נוגדנים עצמיים ושקיעת קומפלקס חיסוני: ARA-290 מעכב באופן משמעותי רמות נוגדנים אנטי-גרעיניים בסרום (ANA) ורמות נוגדני DNA דו-גדילי בעכברי SLE המושרים, מפחית את שקיעת IgG ו-C3 בכליות, מקל על תסמיני דלקת כליות ומשפר את התקדמות המחלה [6].
איור 1 טיפול ב-ARA290 דיכא תגובה דלקתית בעכברי SLE המושרים על ידי פריסטיין. (א) זוהו רמות IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 ו-TGF-β בסרום בעקבות הטיפול המתואר באיור 1 (n=6). (ב) חדירת המקרופאג הדלקתי F4/80 דוכאה באופן משמעותי על ידי התערבות ARA 290 בהשוואה לבקרת PBS. (ג) משקלי הטחול ובלוטות הלימפה נמדדו בעקבות טיפול ב-ARA290 בעכברי SLE (n = 6). פסי קנה מידה מייצגים 30 מיקרומטר.
מקור:PubMed [6]
הפחתת רמות ציטוקינים דלקתיים: ARA-290 מפחית את ריכוזי הציטוקינים הדלקתיים IL-6, MCP-1 ו-TNF-α בסרום בעכברי SLE, מפחית את הדלקת ומקל על תסמיני המחלה [6].
ירידה באפופטוזיס: ARA-290 מפחית את מספר התאים האפופטוטיים בכליות, מגן על תאי הכליה ומעכב הפעלה דלקתית של מקרופאגים תוך קידום הפגוציטוזיס שלהם של תאים אפופטוטיים במבחנה, מווסת את מערכת החיסון ומחזיק בפוטנציאל לטיפול ב-SLE [6].
הפחתת רעילות תרופות כימותרפיות
הפחתת נזקי ה-DNA: במודלים של ציטוטוקסיות המושרה על ידי דוקסורוביצין (DOX), ARA-290 מפחית משמעותית את נזקי ה-DNA הנגרמת על ידי DOX, כגון ירידה באחוז ה-DNA בזנב במבחני שביט ותדירות מיקרו-גרעין, הגנה על חומר גנטי תאי והפחתת נזק כימותרפי לתאים נורמליים [7].
הקלה על מתח חמצוני ודלקת: ARA-290 מפחית פגיעה הנגרמת על ידי DOX בפעילות האנזים נוגדי החמצון, מפחיתה דלקת ואפופטוזיס, ומגן מפני מתח חמצוני הנגרם על ידי DOX ונזק לתאים, שעלול לרבות תאי לב, כדי להקל על תופעות לוואי בחולי כימותרפיה [7].
מניעה וטיפול במחלת אלצהיימר
האטה בהתקדמות פתולוגית ושיפור קוגניציה: מתן מוקדם של ARA-290 בעכברי APP/PS1 צעירים (מודל אלצהיימר מוקדם) מאט את ההתקדמות הפתולוגית של β-עמילואיד (Aβ) ומשפר את התפקוד הקוגניטיבי, מה שמדגיש את משמעותו להתערבות מוקדמת [8].
ויסות תפקוד מונוציטים: ARA-290 ממריץ באופן ספציפי את יצירת תת-קבוצות המונוציטים המסיירות Ly6C⁻, מגביר את רמות מחזור הדם שלהם, מקדם פינוי Aβ מכלי דם מוחיים, מפחית עומס Aβ במוח ומעכב את התקדמות המחלה. עם זאת, זה פחות יעיל במודלים בשלב מאוחר (עכברי APP/PS1 בגילאים), מה שמדגיש את החשיבות של התערבות מוקדמת [8].
קידום ריפוי פצעים סוכרתיים
סגירת פצעים מואצת: בדגמי חולדות פצעי חתך סוכרתיים הנגרמות על ידי סטרפטוזוטוצין, יישום מקומי של ARA-290 מאיץ באופן משמעותי את סגירת הפצעים, מקצר את זמן האפיתליזציה מחדש ומשפר את יעילות ריפוי הפצעים [9] .
ויסות סמני תיקון רקמות: ARA-290 מגביר את תכולת הקולגן והחלבון ברקמות תיקון, מווסת אינסולין בסרום, גלוקוז בדם, רמות שומנים, מצב נוגדי חמצון ורמות ציטוקינים פרו-דלקתיים, יוצר מיקרו-סביבה תורמת לריפוי פצעים ומספק אסטרטגיות חדשות לטיפול בכיבים סוכרתיים בכף הרגל [9].
שיכוך כאבים
עיכוב פעילות ערוץ TRPV1: ARA-290 מקל על אלודיניה מכנית הנגרמת על ידי קפסאיצין על ידי עיכוב פעילות תעלת תת-סוג 1 (TRPV1) של קולטן חולף, מכוונת ישירות לנוציפטורים היקפיים ומתן מטרות וגישות טיפוליות חדשות לטיפול בכאב [4].
מַסְקָנָה
ARA-290 הוא פוליפפטיד שמקורו ב-EPO עם השפעות אנטי-דלקתיות, אנטי-אפופטוטיות ואנטי-אוקסידטיביות. זה יכול לטפל בכאב בסוכרת ובסרקואידוזיס, לקדם התחדשות של סיבי עצב, להילחם ברעליות נפרוטוקס, SLE, דיכאון, ולהקל על כאב על ידי אנטגוניזציה של TRPV1. עם פוטנציאל בהתערבות מוקדמת של אלצהיימר ובתחומים אחרים, יש לו סיכויי יישום קליניים רחבים.
אודות המחבר
החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.
מחבר כתב עת מדעי
אל-אונאיצי, מוחמד הוא מלומד בעל מומחיות עמוקה בתחום הביו-רפואה. יש לו קשרים הדוקים עם כמה מוסדות אקדמיים ומחקרים ידועים, כולל מכון דסמן לסוכרת (DDI), אוניברסיטת כווית, אוניברסיטת לאבל, אוניברסיטת ווסטרן (אוניברסיטת מערב אונטריו) והאוניברסיטה העברית בירושלים. תחומי העניין שלו במחקר רחבים, המכסים מדעי המוח והנוירולוגיה, ביוכימיה וביולוגיה מולקולרית, אימונולוגיה, פסיכיאטריה ונושאים אחרים במדעי החיים וביורפואה. דיסציפלינות אלו חיוניות להשגת הבנה מעמיקה יותר של מנגנונים פיזיולוגיים אנושיים, תהליכי מחלה ופיתוח טיפולים חדשים. אל-אונאיזי, מחקרו של מוחמד השיג תוצאות משמעותיות במדעי היסוד ונתן תמיכה תיאורטית חיונית והדרכה מעשית לרפואה קלינית ולמחקר ביו-רפואי. אל-אונאיצי, מוחמד רשום בהפניה לציטוט [8].
