ARA-290 16 mg

▎ ARA-290 -structuur

▎ ARA-290- onderzoek

Moleculaire achtergrond

ARA290 (ook bekend als Cibinetide) is een synthetisch peptide van 11 aminozuren, ontworpen op basis van het helix B-oppervlaktegebied van erytropoëtine. PubChem registreert de sequentie als pGlu-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser (XEQLERALNSS), met de molecuulformule C51H84N16O21 en een molecuulgewicht van 1257,3 g/mol.[1,9]

Onderzoeksvoortgang
Nolan M. Winicki en collega's voerden een 15 maanden durende dierstudie uit waarbij longitudinale (n = 48) en cross-sectionele (n = 144) cohorten van Fischer 344 × Brown Noorse ratten werden gecombineerd. Echocardiografie, bloeddrukmetingen in de staartslagader, lichaamsgewicht, score voor kwetsbaarheid, weefselontstekingsmarkers, remodellering van de linkerventrikel, metingen van geïsoleerde hartspiercellen en overlevingsanalyses werden opgenomen in de onderzoeksopzet. De auteurs rapporteerden groepsverschillen in de loop van de tijd in cardiale ontstekingsmarkers, autofagie van cardiomyocyten en accumulatie van lipofuscine, mitochondriale permeabiliteit-overgangsreacties, bloeddruk, linkerventrikelejectiefractie, lichaamsgewicht en kwetsbaarheidsmetingen onder de omstandigheden van het verouderingsmodel.

Afb.1. Echocardiografische metingen gerapporteerd in het longitudinale ARA290-verouderingsonderzoek, waaronder linkerventrikelvolume, ejectiefractie, verdikking van de achterwand en verdikking van het interventriculaire septum.[2]

Löss-gladde curven (rood = zoutoplossing, blauw = ARA290) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (grijs) geven leeftijdsgebonden veranderingen weer in het linkerventrikelvolume (A), de ejectiefractie (B), het verdikkingspercentage van de achterwand (C) en het verdikkingspercentage van het interventriculaire septum (D). Statistisch significante interacties per tijd, gerapporteerd door de auteurs, worden getoond (*P <0,05).[2]

Guixian Liu en collega's hebben een model voor heupzenuwletsel bij ratten opgezet met behulp van 86 experimentele ratten en vergeleken normale, verwondings-, EPO- en ARA290-studiegroepen. Zenuwweefsel- en Schwann-celexperimenten werden gebruikt om infiltratie van ontstekingscellen, NLRP3-inflammasoomactivering, NF-kB-fosforylering en reactieve zuurstofsoorten te onderzoeken. De auteurs rapporteerden verminderde NLRP3-ontstekingsactivatie in Schwann-cellen in de EPO- en ARA290-groepen en associeerden deze waarnemingen met lagere NF-kB-fosforylering en reactieve zuurstofsoorten onder de beschreven experimentele omstandigheden.

Afb.2. EPOR-expressie en lokalisatie geëvalueerd in Schwann-cellen en heupzenuw van ratten in de studie van Liu et al. [3]

(A) De heupzenuwen van de controlegroep van de rat werden slechts 1 minuut blootgesteld, en de heupzenuwen van de letselgroep werden gedurende 1 minuut geknepen door een rechthoekige pincet. (B) Vergelijking van de linker- en rechterpoot van de heupzenuw van de rat in de gewonde groep en de controlegroep. (C) HE-kleuring van normale en gewonde zenuwen. Schaalbalk: 100 μm. (D) Resultaten van immunofluorescentiekleuring tonen de infiltratie van macrofagen en Schwann-cellen na zenuwbeschadiging. (E) EPOR was aanwezig in RSC96-cellen en de EPOR-expressieniveaus namen toe na stimulatie met LPS (1 μg/ml gedurende 24 uur) en ATP (5 nM gedurende 30 minuten). (F) De resultaten van het Western-blot-experiment toonden aan dat EPOR bestond in de Schwann-cel van de rat, en dat de EPOR-expressie 24 uur na zenuwbeschadiging werd opgereguleerd. (G) De resultaten van immunofluorescentiekleuring toonden aan dat EPOR gelokaliseerd was in Schwann-cellen van de heupzenuw van de rat. Schaalbalk: 50 μm. Gegevens worden uitgedrukt als het gemiddelde ± SD van drie onafhankelijke experimenten. (n = 9) ∗ P < 0,05, ∗∗ P < 0,01, ∗∗∗ P < 0,001 (T-test van studenten in (G) en One-way ANOVA in (D – F)).

Farzaneh Motafeghi en collega's onderzochten ARA290 in PC12-cellen die waren blootgesteld aan cadmium. De levensvatbaarheid van de cellen werd geëvalueerd door middel van MTT-test, DNA-schade door komeettest, markers voor oxidatieve stress door metingen van ROS-, MDA-, GSH-, TAC- en SOD-activiteit, en apoptose door TUNEL-kleuring. Vergeleken met aan cadmium blootgestelde controles rapporteerden de auteurs een hogere cellevensvatbaarheid, lagere DNA-schade, lagere ROS en MDA, hogere GSH-, TAC- en SOD-activiteit, minder TUNEL-positieve cellen en lagere TNF-alfa-, IL-1beta- en IL-6-metingen in met ARA290 voorbehandelde cellen.[4] Deze bevindingen werden verkregen in een gekweekt celmodel.

Guanglei Xu en collega's hebben muismodellen voor chronische onvoorspelbare milde stress (CUMS) en chronische sociale nederlaagstress (CSDS) opgesteld en vergeleken ARA290-, fluoxetine- en controlegroepen. De onderzoekers maten gedragseindpunten samen met perifere bloed-, beenmerg- en meningeale myeloïde celpopulaties en microgliale activering. De auteurs rapporteerden verschillen in stress-geassocieerde gedragsmetingen en in de frequenties of aantallen CD11b+Ly6Ghi-neutrofielen en CD11b+Ly6Chi-monocyten in de ARA290-groepen, terwijl de effecten op perifere rode-celmetingen als marginaal werden beschreven.[5]

Afb.3. Beenmerg-erytroïde en myeloïde celmetingen gerapporteerd in de CUMS-muisstudie waarin controle-, stress-, fluoxetine- en ARA290-groepen werden vergeleken.

(A) Representatieve poortstrategie. (B) Frequentie en aantal Ter119+ of CD71+ erytroïde cellen. (C) Frequentie en aantal CD45+CD11b+ myeloïde cellen. (D) Frequentie en aantal CD11b+CD11c-Ly6Ghi-neutrofielen, CD11b+CD11c-Ly6Chi-monocyten en CD11b+CD11c+ conventionele dendritische cellen (cDC's). Statistische waarden worden gerapporteerd in de bronpublicatie.[5]
Alay Nanavati en collega's rapporteerden een eerder conferentieonderzoek bij 18 maanden oude mannelijke Fischer 344 × Brown Noorwegen-ratten toegewezen aan ARA290- of zoutgroepen. Longitudinale metingen omvatten lichaamsgewicht, echocardiografie, elektrocardiografie en een kwetsbaarheidsindex. De auteurs rapporteerden groepsverschillen in leeftijdsgerelateerde veranderingen in basale hartslag, autonome modulatie, ejectiefractie, lichaamsgewicht en kwetsbaarheidsmetingen gedurende de onderzoeksperiode.[6] Omdat dit rapport werd gepubliceerd als conferentiesamenvatting, zijn de beschikbare methodologische details en uitkomstdetails beperkter dan in de latere volledige publicatie.[2]

Suri Gime en collega's rapporteerden een kleine conferentiestudie waarbij negen TGAC8+ muizen betrokken waren die waren toegewezen aan een ARA290-groep (n = 5) of een zoutoplossinggroep (n = 4). Echocardiografische metingen van de ejectiefractie, fractionele verkorting en slagvolume werden gedurende zeven maanden gevolgd. De auteurs rapporteerden significante interacties per tijd voor deze systolische metingen, terwijl er bij aanvang geen significante verschillen tussen de groepen aanwezig waren.[7] De kleine steekproefomvang en het uitsluitend abstracte formaat beperken de hoeveelheid informatie die beschikbaar is voor interpretatie.

Onderzoeksbeperkingen

De hierboven samengevatte onderzoeken maken gebruik van verschillende experimentele systemen, waaronder gekweekte PC12-cellen, modellen voor zenuwbeschadiging bij ratten, muismodellen voor chronische stress, verouderende rattencohorten en een kleine studie met transgene muizen. Resultaten van deze systemen zijn niet direct uitwisselbaar. Soorten, weefselomgeving, experimentele blootstelling, onderzoeksduur en eindpuntkeuze kunnen allemaal van invloed zijn op de gerapporteerde waarnemingen, en preklinische bevindingen kunnen op zichzelf de klinische veiligheid of werkzaamheid niet vaststellen.[2-7]

Mechanistische interpretatie varieert ook tussen de geciteerde onderzoeken. ARA290 wordt vaak besproken in relatie tot de erytropoëtinereceptor- en bèta-gemeenschappelijke receptor (CD131)-signalering, terwijl individuele experimenten verschillende stroomafwaartse routes onderzoeken, waaronder NLRP3, NF-kB, oxidatieve stress, inflammatoire cel- en bèta-gemeenschappelijke receptor-geassocieerde reacties. [1,3,5,8] Deze bevindingen moeten worden geïnterpreteerd binnen het model en de methoden die in elke publicatie worden gebruikt, in plaats van als bewijs van één enkel mechanisme in alle publicaties. weefsels of aandoeningen.

COCER Peptides levert ARA290 uitsluitend als laboratoriumonderzoeksmateriaal. Het is niet bedoeld voor menselijk of diergeneeskundig gebruik, toediening, diagnose, behandeling, preventie of enige andere klinische toepassing. Het onderzoek dat op deze pagina wordt beschreven, vat de bevindingen samen die zijn gerapporteerd in publicaties van derden en vertegenwoordigt geen verklaring over de klinische veiligheid of werkzaamheid van enig COCER Peptides-materiaal.

▎ Relevante citaten

Referenties

[1] Dahan A, Pekels M, Niesters M, et al. Het richten van de aangeboren reparatiereceptor om neuropathie te behandelen[J]. PIJN-rapporten, 2016,1(1):e566.

DOI:10.1097/pr9.0000000000000566.

[2] Winicki NM, Nanavati AP, Morrell CH, et al. Een klein niet-hematopoietisch peptide afgeleid van erytropoëtine vermindert hartontsteking, verzacht leeftijdsgebonden achteruitgang van de hartfunctie en verlengt de levensduur[J]. Grenzen in de cardiovasculaire geneeskunde, 2023,9:1096887.

DOI:10.3389/fcvm.2022.1096887.

[3] Liu G, Li W, Jiang S, et al. ARA290, een alternatief voor erytropoëtine, remt de activering van NLRP3-inflammasoom in Schwann-cellen na heupzenuwbeschadiging [J]. Europees tijdschrift voor farmacologie, 2025,997:177610.

DOI:10.1016/j.ejphar.2025.177610.

[4] Motafeghi F, Fakhri BMS, Ghassemi Barghi N. Mechanismen van ARA290 bij het tegengaan van door cadmium veroorzaakte neurotoxiciteit in PC12-cellen [J]. Toxicologisch onderzoek, 2025,14(1):tfaf023.

DOI:10.1093/toxres/tfaf023.

[5] Xu G, Zou T, Deng L, et al. Niet-erytropoëtisch erytropoëtine-mimetisch peptide ARA290 verbetert door chronische stress geïnduceerd depressie-achtig gedrag en ontstekingen bij muizen [J]. Grenzen in de farmacologie, 2022,13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Nanavati A, Moen J, Axsom J, et al. ARA290, een klein niet-hematopoëtisch peptide afgeleid van erytropoëtine, verlengt de gezondheid en verzwakt leeftijdsgebonden achteruitgang in de structuur en functie van het hart[J]. Het FASEB-journaal, 2018,32(S1):lb288.

DOI:10.1096/fasebj.2018.32.1_supplement.lb288.

[7] Gime S, Winicki N, Ahmet I, et al. Samenvatting Mo112: ARA290, een klein peptide, niet-erytropoëtisch erytropoëtinederivaat, verbetert de functionele achteruitgang van het hart in een chronisch hartstressmodel [J]. Circulatieonderzoek, 2024,135 (supplement 1): AMo112.

DOI:10.1161/res.135.suppl_1.mo112.

[8] Wang RL, Yang ZH, Huang YY, et al. Het van erytropoëtine afkomstige peptide ARA290 bemiddelt bij muizen met een herseninfarct [J] via de bèta-gemeenschappelijke receptor in de bescherming van hersenweefsel. CZS-neurowetenschappen en therapieën, 2024,30(3):e14676.

DOI:10.1111/cns.14676.

[9] PubChem. Cibinetide. PubChem CID 91810664. Nationaal centrum voor informatie over biotechnologie.

ALLE PRODUCTEN, ARTIKELEN, TECHNISCHE MATERIALEN, PRODUCTBESCHRIJVINGEN EN ANDERE INFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND BEDOELD VOOR LEGITIEM LABORATORIUMONDERZOEK, INFORMATIE- EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.

Producten aangeboden door Cocer Peptides zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro- en laboratoriumonderzoek en zijn NIET bedoeld voor menselijk of diergeneeskundig gebruik, menselijke consumptie, klinisch gebruik, diagnostisch gebruik, therapeutisch gebruik, bereiding, zelftoediening, injectie of enige andere vorm van toediening aan mens of dier. Deze producten zijn niet bedoeld voor het diagnosticeren, behandelen, genezen, verzachten of voorkomen van enige ziekte of medische aandoening, noch zijn ze bedoeld om de structuur of functie van het menselijk of dierlijk lichaam te beïnvloeden. Tenzij uitdrukkelijk anders vermeld, zijn de producten die op deze website worden aangeboden niet geëvalueerd of goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor menselijk of diergeneeskundig gebruik. Alle verwijzingen naar gepubliceerde onderzoeken, biochemische routes, moleculaire mechanismen of experimentele bevindingen worden uitsluitend verstrekt voor wetenschappelijke discussies en onderzoeksdoeleinden en vormen geen medisch advies, therapeutische claims, doseringsrichtlijnen of gebruiksinstructies. Kopers zijn als enige verantwoordelijk om ervoor te zorgen dat alle producten worden aangeschaft, behandeld, opgeslagen, gebruikt en verwijderd in overeenstemming met de toepasselijke wetten, voorschriften, institutionele vereisten en laboratoriumveiligheidsnormen.