ARA-290 16 mg

▎ ARA-290 Struktura

▎ ARA-290 Výzkum

Molekulární Pozadí

ARA290 (také známý jako cibinetid) je syntetický 11-aminokyselinový peptid navržený z povrchové oblasti helixu B erytropoetinu. PubChem zaznamenává sekvenci jako pGlu-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser (XEQLERALNSS), s molekulovým vzorcem C51H84N16O21 a molekulovou hmotností 1257,3 g/mol.[1,9]

Pokrok ve výzkumu
Nolan M. Winicki a kolegové provedli 15měsíční studii na zvířatech, která kombinovala podélné (n = 48) a průřezové (n = 144) kohorty potkanů ​​Fischer 344 × Brown Norway. Do návrhu studie byla zahrnuta echokardiografie, měření krevního tlaku v ocasní tepně, tělesná hmotnost, skóre křehkosti, tkáňové zánětlivé markery, remodelace levé komory, měření izolovaných kardiomyocytů a analýzy přežití. Autoři referovali o skupinových rozdílech v průběhu času v kardiálních zánětlivých markerech, autofagii kardiomyocytů a akumulaci lipofuscinu, mitochondriální permeabilitě-přechodové odpovědi, krevní tlak, ejekční frakci levé komory, tělesnou hmotnost a křehkost v podmínkách modelu stárnutí.[2]

Obr. Echokardiografická měření uvedená v longitudinální studii stárnutí ARA290, včetně objemu levé komory, ejekční frakce, zesílení zadní stěny a zesílení mezikomorového septa.[2]

Hladké křivky Loess (červená = fyziologický roztok, modrá = ARA290) s 95% intervaly spolehlivosti (šedá) zobrazují změny objemu levé komory (A), ejekční frakci (B), procento ztluštění zadní stěny (C) a procento ztluštění mezikomorového septa (D) související s věkem. Jsou uvedeny statisticky významné interakce mezi skupinami uváděné autory (*P < 0,05).[2]

Guixian Liu a kolegové vytvořili krysí model poškození sedacího nervu s použitím 86 experimentálních krys a porovnávali normální, zraněné, EPO a ARA290 studijní skupiny. Experimenty s nervovou tkání a Schwannovými buňkami byly použity ke zkoumání infiltrace zánětlivých buněk, aktivace zánětu NLRP3, fosforylace NF-kB a reaktivních forem kyslíku. Autoři uvedli sníženou aktivaci zánětu NLRP3 ve Schwannových buňkách ve skupinách EPO a ARA290 a spojili tato pozorování s nižší fosforylací NF-kB a reaktivními formami kyslíku za popsaných experimentálních podmínek.[3]

Obr. Exprese a lokalizace EPOR hodnocené ve Schwannových buňkách a potkaním sedacím nervu ve studii Liu et al.[3]

(A) Krysí sedací nervy kontrolní skupiny byly exponovány pouze 1 minutu a sedací nervy skupiny s poraněním byly sevřeny pravoúhlými kleštěmi po dobu 1 minuty. (B) Porovnání levé a pravé tlapky krysího sedacího nervu u poraněné skupiny a kontrolní skupiny. (C) HE barvení normálních a poraněných nervů. Měřítko: 100 μm. (D) Výsledky imunofluorescenčního barvení ukazují infiltraci makrofágů a Schwannových buněk po poškození nervu. (E) EPOR byl přítomen v buňkách RSC96 a hladiny exprese EPOR se zvýšily po stimulaci LPS (1 μg/ml po dobu 24 hodin) a ATP (5 nM po dobu 30 minut). (F) Výsledky experimentu Western blot ukázaly, že EPOR existoval v potkaních Schwannových buňkách a exprese EPOR byla up-regulována 24 hodin po poškození nervu. (G) Výsledky imunofluorescenčního barvení ukázaly, že EPOR byl lokalizován ve Schwannových buňkách krysího ischiatického nervu. Měřítko: 50 μm. Data jsou vyjádřena jako průměr ± SD ze tří nezávislých experimentů. (n = 9) ∗ P < 0,05, ∗∗ P < 0,01, ∗∗∗ P < 0,001 (Studentův t-test v (G) a jednosměrná ANOVA v (D–F)).

Farzaneh Motafeghi a kolegové zkoumali ARA290 v buňkách PC12 vystavených kadmiu. Životaschopnost buněk byla hodnocena testem MTT, poškození DNA testem komety, markery oxidativního stresu měřením aktivity ROS, MDA, GSH, TAC a SOD a apoptóza barvením TUNEL. V porovnání s kontrolami vystavenými kadmiu autoři zaznamenali vyšší životaschopnost buněk, nižší poškození DNA, nižší ROS a MDA, vyšší aktivitu GSH, TAC a SOD, méně TUNEL-pozitivních buněk a nižší TNF-alfa, IL-1beta a IL-6 měření v buňkách předem ošetřených ARA290.[4] Tyto nálezy byly získány v modelu s kultivovanými buňkami.

Guanglei Xu a kolegové vytvořili myší modely chronického nepředvídatelného mírného stresu (CUMS) a chronického stresu ze sociální porážky (CSDS) a porovnávali ARA290, fluoxetin a kontrolní skupiny. Výzkumníci měřili behaviorální koncové body společně s periferní krví, populací myeloidních buněk v kostní dřeni a meningeu a mikrogliální aktivací. Autoři uvádějí rozdíly v behaviorálních měřeních souvisejících se stresem a ve frekvencích nebo počtech CD11b+Ly6Ghi neutrofilů a CD11b+Ly6Chi monocytů ve skupinách ARA290, zatímco účinky na měření periferních červených krvinek byly popsány jako marginální.[5]

Obr. Měření erytroidů a myeloidních buněk kostní dřeně byla hlášena ve studii CUMS myší srovnávající kontrolní skupiny, skupiny se stresem, fluoxetinem a ARA290.[5]

(A) Reprezentativní vtoková strategie. (B) Frekvence a počet Ter119+ nebo CD71+ erytroidních buněk. (C) Frekvence a počet myeloidních buněk CD45+CD11b+. (D) Frekvence a počet CD11b+CD11c-Ly6Ghi neutrofilů, CD11b+CD11c-Ly6Chi monocytů a CD11b+CD11c+ konvenčních dendritických buněk (cDC). Statistické hodnoty jsou uvedeny ve zdrojové publikaci.[5]
Alay Nanavati a kolegové uvedli dřívější konferenční studii u 18měsíčních samců potkanů ​​Fischer 344 × Brown Norway přiřazených do skupin ARA290 nebo fyziologického roztoku. Podélná měření zahrnovala tělesnou hmotnost, echokardiografii, elektrokardiografii a index křehkosti. Autoři uvádějí skupinové rozdíly ve věkových změnách bazální srdeční frekvence, autonomní modulace, ejekční frakce, tělesné hmotnosti a měření křehkosti během sledovaného období.[6] Vzhledem k tomu, že tato zpráva byla publikována jako abstrakt z konference, dostupné metodologické podrobnosti a podrobnosti o výsledcích jsou omezenější než v pozdější publikaci v plné délce.[2]

Suri Gime a kolegové uvedli malou konferenční studii zahrnující devět TGAC8+ myší zařazených do skupiny ARA290 (n = 5) nebo skupiny s fyziologickým roztokem (n = 4). Echokardiografická měření ejekční frakce, frakčního zkrácení a tepového objemu byla sledována po dobu sedmi měsíců. Autoři uvedli významné interakce mezi skupinami pro tato systolická měření, zatímco na začátku nebyly přítomny žádné významné rozdíly mezi skupinami.[7] Malá velikost vzorku a pouze abstraktní formát omezují množství informací dostupných pro interpretaci.

Omezení výzkumu

Studie shrnuté výše používají různé experimentální systémy, včetně kultivovaných buněk PC12, modelů poškození nervů u potkanů, modelů myší s chronickým stresem, kohort stárnoucích potkanů ​​a studie malých transgenních myší. Výsledky z těchto systémů nejsou přímo zaměnitelné. Druhy, tkáňové prostředí, experimentální expozice, délka studie a výběr koncového bodu, to vše může ovlivnit hlášená pozorování a předklinické nálezy nemohou samy o sobě stanovit klinickou bezpečnost nebo účinnost.[2-7]

Mechanistická interpretace se také mezi citovanými studiemi liší. ARA290 je běžně diskutován ve vztahu k signalizaci erytropoetinového receptoru a beta-společného receptoru (CD131), zatímco jednotlivé experimenty zkoumají různé downstream dráhy, včetně NLRP3, NF-kB, oxidativního stresu, zánětlivých buněk a odpovědí souvisejících s beta-společným receptorem.[1,3,5] jediného mechanismu napříč všemi tkáněmi nebo stavy.

COCER Peptides poskytuje ARA290 výhradně jako laboratorní výzkumný materiál. Není určen pro humánní nebo veterinární použití, podávání, diagnostiku, léčbu, prevenci nebo jakoukoli jinou klinickou aplikaci. Výzkum popsaný na této stránce shrnuje poznatky uváděné v publikacích třetích stran a nepředstavuje prohlášení o klinické bezpečnosti nebo účinnosti pro jakýkoli materiál COCER Peptides.

▎ Relevantní citace

Reference

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. Zacílení na vrozený opravný receptor k léčbě neuropatie[J]. PAIN Reports, 2016,1(1):e566.

DOI:10.1097/pr9.0000000000000566.

[2] Winicki NM, Nanavati AP, Morrell CH, et al. Malý nehematopoetický peptid odvozený od erytropoetinu snižuje srdeční zánět, zmírňuje pokles srdeční funkce související s věkem a prodlužuje zdraví[J]. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 2023, 9:1096887.

DOI:10.3389/fcvm.2022.1096887.

[3] Liu G, Li W, Jiang S, a kol. ARA290, alternativa erytropoetinu, inhibuje aktivaci zánětu NLRP3 v schwannových buňkách po poranění sedacího nervu[J]. European Journal of Pharmacology, 2025,997:177610.

DOI:10.1016/j.ejphar.2025.177610.

[4] Motafeghi F, Fakhri BMS, Ghassemi Barghi N. Mechanismy ARA290 v boji proti neurotoxicitě spouštěné kadmiem v buňkách PC12[J]. Toxicology Research, 2025,14(1):tfaf023.

DOI:10.1093/toxres/tfaf023.

[5] Xu G, Zou T, Deng L a kol. Neerytropoetický erytropoetinový mimetický peptid ARA290 zlepšuje chování a zánět u myší vyvolané chronickým stresem podobné depresi a zánětům[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022,13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Nanavati A, Moen J, Axsom J, et al. ARA290, malý nehematopoetický peptid odvozený z erytropoetinu, prodlužuje zdraví a zmírňuje věkem podmíněné poklesy struktury a funkce srdce[J]. The FASEB Journal, 2018, 32(S1):lb288.

DOI:10.1096/fasebj.2018.32.1_supplement.lb288.

[7] Gime S, Winicki N, Ahmet I, et al. Abstrakt Mo112: ARA290, malý peptidový neerytropoetický derivát erytropoetinu, zmírňuje zhoršení funkce srdce v modelu chronického srdečního stresu[J]. Circulation Research, 2024,135 (Suppl 1):AMo112.

DOI:10.1161/res.135.suppl_1.mo112.

[8] Wang RL, Yang ZH, Huang YY a kol. Peptid ARA290 odvozený od erytropoetinu zprostředkovává ochranu mozkové tkáně prostřednictvím beta-common receptoru u myší s cerebrální ischemickou mrtvicí[J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024,30(3):e14676.

DOI:10.1111/cns.14676.

[9] PubChem. Cibinetid. PubChem CID 91810664. Národní centrum pro biotechnologické informace.

VŠECHNY PRODUKTY, ČLÁNKY, TECHNICKÉ MATERIÁLY, POPISY PRODUKTŮ A DALŠÍ INFORMACE POSKYTOVANÉ NA TOMTO WEBU JSOU URČENY VÝHRADNĚ PRO LEGITIMÁLNÍ LABORATORNÍ VÝZKUM, INFORMAČNÍ A VZDĚLÁVACÍ ÚČELY.

Produkty nabízené společností Cocer Peptides jsou určeny výhradně pro in vitro a laboratorní výzkum a NEJSOU určeny pro humánní nebo veterinární použití, lidskou spotřebu, klinické použití, diagnostické použití, terapeutické použití, směšování, samostatné podávání, injekci nebo jakoukoli jinou formu podávání lidem nebo zvířatům. Tyto produkty nejsou určeny k diagnostice, léčbě, léčení, zmírňování nebo prevenci jakékoli nemoci nebo zdravotního stavu, ani nejsou určeny k ovlivnění struktury nebo funkce lidského nebo zvířecího těla. Pokud není výslovně uvedeno jinak, produkty nabízené na této webové stránce nebyly hodnoceny ani schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro humánní nebo veterinární použití. Jakékoli odkazy na publikované studie, biochemické cesty, molekulární mechanismy nebo experimentální nálezy jsou poskytovány výhradně pro účely vědecké diskuse a výzkumu a nepředstavují lékařskou radu, terapeutická tvrzení, pokyny k dávkování nebo pokyny k použití. Kupující jsou výhradně odpovědní za zajištění toho, že všechny produkty jsou získávány, manipulováno, skladovány, používány a likvidovány v souladu s platnými zákony, předpisy, institucionálními požadavky a laboratorními bezpečnostními standardy.