|
1 kit (10 viales)
| Cantidade: | |
|---|---|
▎ ARA-290 Estrutura
Fonte: PubChem |
Secuencia: XEQLERALNSS Fórmula molecular: C 51H 84N 16O21 Peso molecular: 1257,3 g/mol Número CAS: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Sinónimos: Cibinetide |
▎ ARA-290 Investigación
Cales son os antecedentes de investigación do ARA-290?
O desenvolvemento de ARA-290 orixinouse da exploración do potencial terapéutico da eritropoyetina (EPO). Os científicos descubriron que a EPO non só promove a eritropoese senón que tamén ten funcións protectoras dos tecidos, como a antiinflamación e a antiapoptose. Non obstante, a estimulación hematopoética da EPO pode aumentar a viscosidade do sangue e outros riscos, limitando o seu uso no tratamento de enfermidades non anémicas. Para reter os efectos protectores dos tecidos da EPO evitando os seus efectos secundarios hematopoéticos, os investigadores comezaron a deseñar péptidos derivados, o que levou á creación de ARA-290.
Cunha investigación máis profunda, as vantaxes únicas de ARA-290 como péptido non hematopoético foron recoñecidos gradualmente. Activa as vías de sinalización antiinflamatorias e de reparación de tecidos uníndose ao receptor de reparación innato (IRR), demostrando efectos prometedores no tratamento de complicacións da diabetes, neuropatías e lesións renales. Estes descubrimentos sentaron as bases para futuras investigacións e aplicacións clínicas de ARA-290 e promoveron o desenvolvemento de novas estratexias terapéuticas baseadas en péptidos derivados da EPO.
Cal é o mecanismo de acción do ARA-290?
Efecto antiinflamatorio: ARA-290 inhibe a secreción de citocinas inflamatorias, reducindo así as respostas inflamatorias, como se demostra en múltiples modelos de enfermidades. Por exemplo, nun modelo de rato de lupus eritematoso sistémico (LES), reduce as concentracións séricas de citocinas inflamatorias IL-6, MCP-1 e TNF-α, mellorando os síntomas do LES{#Dahan, A, 2016} (Dahan A, 2016). Nun modelo de nefrotoxicidade inducida por cisplatino, diminúe as citocinas proinflamatorias TNFα, IL6 e IL1β, aliviando a inflamación renal [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). O seu mecanismo antiinflamatorio pode implicar dirixirse ao receptor de reparación innato (IRR), un heterodímero do receptor de eritropoyetina e do receptor β-común (CD131). A unión á IRR activa as vías de sinalización antiinflamatorias augas abaixo, regulando así a inflamación [1].
Efecto antiapoptótico: ARA-290 inhibe a apoptose celular e promove a supervivencia das células do tecido. Nun modelo de rata diabética, suprime a apoptose das células epiteliais tubulares renales e reduce a expresión das proteases clave no proceso apoptótico, exercendo así efectos protectores renales. Nos modelos de nefrotoxicidade inducida por cisplatino, regula a expresión de proteínas relacionadas coa apoptose como Bax e Bcl-2, inhibe a actividade da Caspase-3, reduce a apoptose celular e mitiga o dano das células renales inducida polo cisplatino [2].
Efecto antioxidante: ARA-290 inhibe o dano do estrés oxidativo e reduce a produción de substancias nocivas como as especies reactivas do osíxeno (ROS). Nun modelo de ril de rata diabética, suprime a expresión xenética renal, reduce os niveis de ROS renal e diminúe a expresión de malondialdehído (MDA), aliviando o dano renal inducido polo estrés oxidativo. En estudos sobre aterosclerose, experimentos in vitro mostran que ARA-290 inhibe a produción de ROS nos macrófagos en condicións inflamatorias, reducindo o dano do estrés oxidativo ás células.
Regulación da función das células inmunes: ARA-290 regula a función das células inmunes como os macrófagos. In vitro, inhibe a activación inflamatoria dos macrófagos ao tempo que promove a súa función fagocítica cara ás células apoptóticas, axudando a manter a homeostase do sistema inmunitario e a eliminar as células apoptóticas para evitar a inflamación causada pola súa acumulación (Dahan A, 2016). Na investigación sobre a aterosclerose, ARA-290 inhibe a migración de macrófagos e a formación de células espumosas, reducindo a deposición de lípidos na íntima vascular e retardando a progresión da aterosclerose.
Mecanismo neuroprotector: nun modelo de rato de isquemia cerebral, ARA-290 exerce efectos neuroprotectores a trav�~!phoenix_var102_1!~.
Mecanismo analxésico: ARA-290 pode exercer efectos analxésicos dirixíndose directamente aos nociceptores periféricos. Os estudos mostran que inhibe específicamente a actividade da canle TRPV1 e alivia a alodinia mecánica inducida pola capsaicina, o que suxire que ARA-290 pode servir como un novo antagonista da canle TRPV1, proporcionando novos coñecementos para o tratamento da dor [4].
Cales son as aplicacións do ARA-290?
Tratamento das Neuropatías
Alivio da dor e mellora dos síntomas: ARA-290 alivia eficazmente a dor neuropática, especialmente en enfermidades con neuropatía como a diabetes e a sarcoidose. Nos ensaios clínicos en pacientes con sarcoidose, ARA-290 mellorou significativamente a neuropatía e os síntomas dos nervios autónomos, mellorou a calidade de vida e reduciu as puntuacións de dor, con efectos similares en pacientes con neuropatía diabética. O seu mecanismo implica a unión ao receptor de reparación innato (IRR), activando vías antiinflamatorias e de reparación de tecidos, regulando a inflamación neuroxénica e aliviando a dor [1, 4].
Promoción da rexeneración da fibra nerviosa: ARA-290 promove a rexeneración da fibra nerviosa. En pacientes con sarcoidose, 28 días consecutivos de tratamento con ARA-290 induciu a rexeneración das fibras nerviosas pequenas da córnea, demostrando a capacidade de reparación de fibras nerviosas específicas e o potencial para mellorar a función neurolóxica, aínda que non tivo efecto sobre as fibras nerviosas epidérmicas [1].
Redución da nefrotoxicidade
Diminución da citotoxicidade e xenotoxicidade: nos modelos de nefrotoxicidade inducida por cisplatino, ARA-290 reduce significativamente a citotoxicidade e a xenotoxicidade inducidas polo cisplatino, como a diminución dos parámetros de dano ao ADN nos ensaios de cometas e a frecuencia do micronúcleo, protexendo o material xenético celular e mitigando o dano das células renales [1].
Regulación do estrés oxidativo e da inflamación: ARA-290 mellora o estrés oxidativo inducido polo cisplatino ao reducir os niveis de malondialdehido (MDA) e ROS e mellorando a actividade enzimática antioxidante. Tamén alivia a inflamación renal ao diminuír as citocinas proinflamatorias (por exemplo, TNF-α, IL-6, IL-1β), protexendo contra a lesión renal inducida polo cisplatino [1] .
Inhibición da apoptose: ARA-290 inhibe a apoptose inducida polo cisplatino regulando xenes e proteínas relacionados coa apoptose (por exemplo, diminuíndo a expresión de Caspase-3 e Bax, aumentando a expresión de Bcl-2), mantendo a supervivencia das células renales e mantendo o potencial para tratar pacientes con lesión renal aguda [1].
Mellora dos síntomas depresivos
Alivio do comportamento similar á depresión: en modelos de rato de estrés leve crónico imprevisible e estrés crónico de derrota social, a administración diaria de ARA-290 mellorou o comportamento similar á depresión, comparable ao antidepresivo común fluoxetina. ARA-290 exerceu efectos antidepresivos sen afectar significativamente a hemoglobina periférica ou os glóbulos vermellos [5].
Regulación das células inmunitarias e da inflamación: ARA-290 inverte os aumentos crónicos inducidos polo estrés na frecuencia e no número de neutrófilos CD11b⁺Ly6Ghi e monocitos CD11b⁺Ly6Chi na medula ósea e meninxes, así como a activación microglial, aliviando os síntomas depresivos a través de novos efectos de tratamento antiinflamatorio5 ..
Protección contra o dano renal diabético
Inhibición da apoptose do epitelio tubular renal: ARA-290 inhibe a apoptose das células epiteliales tubulares renales, reducindo a morte celular programada e protexendo as células renales.
Mellora dos marcadores da función renal: ARA-290 diminúe a taxa de excreción de albúmina urinaria en ratas diabéticas, alivia o dano patolóxico renal, mellora a función renal e atrasa a progresión da nefropatía diabética.
Tratamento do lupus eritematoso sistémico (LES)
Inhibición da produción de autoanticorpos e a deposición de complexos inmunes: ARA-290 inhibe significativamente os niveis de anticorpos antinucleares séricos (ANA) e anti-ADN de dobre cadea nos ratos inducidos con LES, reduce a deposición de IgG e C3 nos riles, alivia os síntomas da nefrite e mellora a progresión da enfermidade [6].
Figura 1 O tratamento con ARA290 suprimiu a resposta inflamatoria en ratos LES inducidos por pristano. (A) Detectáronse os niveis de IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 e TGF-β no soro despois do tratamento descrito na Figura 1 (n = 6). (B) A infiltración de macrófagos inflamatorios F4/80 foi suprimida significativamente pola intervención ARA 290 en comparación co control PBS. (C) Os pesos do bazo e dos ganglios linfáticos foron medidos despois do tratamento con ARA290 en ratos SLE (n = 6). As barras de escala representan 30 μm.
Fonte: PubMed [6]
Redución dos niveis de citocinas inflamatorias: ARA-290 diminúe as concentracións séricas de citocinas inflamatorias IL-6, MCP-1 e TNF-α en ratos con LES, reducindo a inflamación e aliviando os síntomas da enfermidade [6].
Diminución da apoptose: ARA-290 reduce o número de células apoptóticas nos riles, protexe as células renales e inhibe a activación inflamatoria dos macrófagos ao tempo que promove a fagocitose das células apoptóticas in vitro, regula o sistema inmunitario e mantén o potencial para o tratamento do LES [6].
Mitigación da toxicidade de fármacos quimioterapéuticos
Redución do dano no ADN: nos modelos de citotoxicidade inducida por doxorrubicina (DOX), ARA-290 reduce significativamente o dano no ADN inducido por DOX, como a diminución da porcentaxe de ADN da cola nos ensaios de cometas e a frecuencia do micronúcleo, protexendo o material xenético celular e reducindo o dano quimioterapéutico ás células normais [7].
Alivio do estrés oxidativo e da inflamación: ARA-290 mitiga o deterioro inducido por DOX da actividade enzimática antioxidante, reduce a inflamación e a apoptose e protexe contra o estrés oxidativo e o dano celular inducidos por DOX, que poden incluír as células cardíacas, para aliviar os efectos adversos en pacientes con quimioterapia [7].
Prevención e Tratamento da Enfermidade de Alzheimer
Progresión patolóxica lenta e mellora da cognición: a administración precoz de ARA-290 en ratos APP/PS1 novos (modelo de Alzheimer precoz) retarda a progresión patolóxica do β-amiloide (Aβ) e mellora a función cognitiva, destacando a súa importancia para a intervención temperá [8].
Regulación da función dos monocitos: ARA-290 estimula especificamente a xeración de Ly6C⁻ patrullando subconxuntos de monocitos, aumenta os seus niveis circulantes, promove a eliminación de Aβ dos vasos sanguíneos cerebrais, reduce a carga de Aβ cerebral e atrasa a progresión da enfermidade. Non obstante, é menos eficaz en modelos de fase avanzada (ratos APP/PS1 de idade), o que subliña a importancia da intervención temperá [8].
Promoción da cicatrización de feridas diabéticas
Peche acelerado da ferida: nos modelos de ratas de feridas diabéticas inducidas por estreptozotocina, a aplicación local de ARA-290 acelera significativamente o peche da ferida, acurta o tempo de reepitelización e mellora a eficiencia da cicatrización da ferida [9] .
Regulación dos marcadores de reparación do tecido: ARA-290 aumenta o contido de coláxeno e proteína nos tecidos reparadores, regula a insulina sérica, a glicosa no sangue, os niveis de lípidos, o estado antioxidante e os niveis de citocinas proinflamatorias, creando un microambiente propicio para a cicatrización de feridas e proporcionando novas estratexias para tratar as úlceras do pé diabético [9].
Alivio da dor
Inhibición da actividade da canle TRPV1: ARA-290 alivia a alodinia mecánica inducida pola capsaicina ao inhibir a actividade da canle do subtipo 1 do potencial do receptor transitorio vaniloide (TRPV1), dirixíndose directamente aos nociceptores periféricos e proporcionando novos obxectivos terapéuticos e enfoques para o tratamento da dor [4].
Conclusión
ARA-290 é un polipéptido derivado da EPO con efectos antiinflamatorios, antiapoptóticos e antioxidantes. Pode tratar a dor na diabetes e a sarcoidose, promover a rexeneración das fibras nerviosas, combater a nefrotoxicidade, o LES, a depresión e aliviar a dor antagonizando TRPV1. Con potencial na intervención temperá do Alzheimer e noutros campos, ten amplas perspectivas de aplicación clínica.
Sobre o autor
Os materiais mencionados anteriormente son todos investigados, editados e compilados por Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
Al-Onaizi, Mohammed é un estudoso con profunda experiencia no campo da biomedicina. Ten estreitos vínculos con varias institucións académicas e de investigación de renome, incluíndo o Dasman Diabetes Institute (DDI), a Universidade de Kuwait, a Universidade de Laval, a Universidade de Western (Universidade de Western Ontario) e a Universidade Hebrea de Xerusalén. Os seus intereses de investigación son amplos, abranguendo Neurociencias e Neuroloxía, Bioquímica e Bioloxía Molecular, Inmunoloxía, Psiquiatría e outros temas en Ciencias da Vida e Biomedicina. Estas disciplinas son cruciais para obter unha comprensión máis profunda dos mecanismos fisiolóxicos humanos, os procesos da enfermidade e o desenvolvemento de novos tratamentos. A investigación de Al-Onaizi, Mohammed conseguiu resultados significativos en ciencias básicas e proporcionou apoio teórico vital e orientación práctica para a medicina clínica e a investigación biomédica. Al-Onaizi, Mohammed figura na referencia da cita [8].
