ARA-290 16mg

▎ ARA-290 Struchtúr

Foinse: PubChem

Seicheamh: XEQLERALNSS Foirmle Mhóilíneach: C 51H 84N 16O21 Meáchan Móilíneach: 1257.3g/mol Uimhir CAS: 1208243-50-8 PubChem CID:91810664 Comhchiallaigh: Cibinetide

▎ ARA-290 Taighde

Cad é cúlra taighde ARA-290?  

D'eascair forbairt ARA-290 as iniúchadh a dhéanamh ar acmhainneacht theiripeach erythropoietin (EPO). Fuair ​​​​eolaithe amach nach hamháin go gcuireann EPO erythropoiesis chun cinn ach go bhfuil feidhmeanna cosanta fíocháin aige freisin mar fhrith-athlasadh agus frith-apoptosis. Mar sin féin, d'fhéadfadh spreagadh hematopoietic EPO slaodacht fola agus rioscaí eile a mhéadú, a theorannú a úsáid chun galair neamh-ainéimeacha a chóireáil. Chun éifeachtaí cosanta fíocháin EPO a choinneáil agus a fo-iarmhairtí hematopoietic á seachaint, thosaigh taighdeoirí ag dearadh peptídí díorthaigh, rud a chruthaigh ARA-290.  

Le taighde níos doimhne, aithníodh de réir a chéile buntáistí uathúla ARA-290 mar pheptíd neamh-hematopoietic. Gníomhaíonn sé cosáin chomharthaíochta deisiúcháin fhrith-athlastacha agus fíocháin trí cheangal a dhéanamh ar an ngabhdóir deisiúcháin dúchasach (IRR), rud a léiríonn éifeachtaí tuar dóchais inti maidir le deacrachtaí diaibéitis, néarapaití agus gortuithe duánach a chóireáil. Leag na torthaí seo an bonn le haghaidh tuilleadh taighde agus feidhmchláir chliniciúla ARA-290 agus chuir siad chun cinn forbairt straitéisí teiripeacha núíosacha bunaithe ar pheiptídí díorthaithe ó EPO.  

Cad é meicníocht gníomhaíochta ARA-290?  

Éifeacht Frith-Alasta: Coscann ARA-290 an secretion cytokines athlastacha, rud a laghdaíonn freagairtí athlastacha, mar a léirítear i múnlaí galar iolrach. Mar shampla, i múnla luch de lupus erythematosus sistéamach (SLE), laghdaíonn sé tiúchan serum de cítocíní athlastacha IL-6, MCP-1, agus TNF-α, ag feabhsú comharthaí SLE{#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). I múnla nephrotoxicity cisplatin-spreagtha, laghdaíonn sé cítocíní pro-inflammatory TNFα, IL6, agus IL1β, rud a mhaolú athlasadh duánach ^[2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). D’fhéadfadh go n-áireofaí lena mheicníocht frith-athlastach díriú ar an ngabhdóir deisiúcháin dúchasach (IRR), ar heterodimer an receptor erythropoietin agus ar receptor β-choitianta (CD131). Gníomhachtaíonn ceangal le IRR cosáin chomharthaíochta frith-athlastacha iartheachtacha, rud a laghdaítear athlasadh ^[1].

Éifeacht Frith-Apoptotic: Coscann ARA-290 apoptosis cille agus cuireann sé maireachtáil cille fíocháin chun cinn. I múnla francach diaibéitis, seachnaíonn sé apoptosis cille epithelial tubular duánach agus laghdaítear léiriú na bpríomhpróitéisí sa phróiseas apoptotic, rud a chuireann éifeachtaí cosanta duánach i bhfeidhm. I samhlacha nephrotoxicity cisplatin-spreagtha, rialaíonn sé léiriú próitéiní a bhaineann le apoptosis mar Bax agus Bcl-2, bac ar ghníomhaíocht Caspase-3, laghdaíonn apoptosis cille, agus maolaíonn damáiste cille duánach cisplatin-spreagtha ^[2].  

Éifeacht Frith-ocsaídiúcháin: Coscann ARA-290 damáiste strus ocsaídiúcháin agus laghdaíonn sé táirgeadh substaintí díobhálacha cosúil le speicis ocsaigin imoibríoch (ROS). I múnla duán francach diaibéitis, cuireann sé léiriú géine duánach faoi chois, laghdaítear leibhéil ROS duánach, agus laghdaítear léiriú malondialdehyde (MDA), rud a mhaolaíonn damáiste duánach ocsaídiúcháin de bharr strus. I staidéir ar Atherosclerosis, léiríonn turgnaimh in vitro go gcuireann ARA-290 bac ar tháirgeadh ROS i macrophages faoi choinníollacha athlastacha, ag laghdú damáiste strus ocsaídiúcháin do chealla.  

Feidhm Cille Imdhíonachta a Rialáil: Rialaíonn ARA-290 feidhm cealla imdhíonachta cosúil le macrophages. In vitro, cuireann sé bac ar ghníomhachtú athlastach macrophages agus a bhfeidhm phagocytic a chur chun cinn i dtreo cealla apoptotic, ag cabhrú le hoiméastáis an chórais imdhíonachta a chothabháil agus cealla apoptotic a ghlanadh chun athlasadh de bharr a charnadh a sheachaint (Dahan A, 2016). I dtaighde ar atherosclerosis, cuireann ARA-290 bac ar imirce macrophage agus foirmiú cille cúr, ag laghdú sil-leagan lipid san intima soithíoch agus ag moilliú dul chun cinn Atherosclerosis.

Meicníocht Neuroprotective: I múnla luch de ischemia cheirbreach, feidhmíonn ARA-290 éifeachtaí neuroprotective tríd an receptor β-choitianta (βCR). Laghdaíonn sé go suntasach apoptosis neuronal agus leibhéil cytokine athlastacha i bhfíochán inchinne, ag feabhsú feidhm néareolaíoch. Cuireann instealladh siRNA spriocdhírithe βCR bac suntasach ar éifeachtaí neuroprotective ARA-290, rud a léiríonn go bhfuil ról lárnach ag βCR ina mheicníocht ^[3].  

Meicníocht anailgéiseach: Is féidir le ARA-290 éifeachtaí analgacha a fheidhmiú trí dhíriú go díreach ar nociceptors forimeallacha. Léiríonn staidéir go gcuireann sé bac ar ghníomhaíocht cainéal TRPV1 go sonrach agus go maolaíonn sé allodynia meicniúil spreagtha capsaicin, ag moladh go bhféadfadh ARA-290 feidhmiú mar antagonist cainéal TRPV1 úrscéal, ag soláthar léargais nua le haghaidh cóireáil pian ^[4].  

Cad iad feidhmeanna ARA-290?

Cóireáil Neuropathies

Faoiseamh Péine agus Feabhsú Siomptóm: Déanann ARA-290 faoiseamh éifeachtach ar phian neuropathic, go háirithe i galair le neuropathy cosúil le diaibéiteas agus sarcoidosis. I dtrialacha cliniciúla d'othair sarcoidosis, d'fheabhsaigh ARA-290 go suntasach neuropathy agus comharthaí nerve uathrialach, cáilíocht na beatha feabhsaithe, agus scóir pian laghdaithe, le héifeachtaí comhchosúla in othair neuropathy diaibéitis. Is éard atá i gceist lena mheicníocht a cheangal leis an ngabhdóir deisiúcháin dúchasach (IRR), cosáin deisiúcháin frith-athlastacha agus fíocháin a ghníomhachtú, athlasadh neurogenic a rialáil, agus pian a mhaolú ^{[1, 4]}.

 

Athghiniúint Snáithíní Néaracha a Chur Chun Cinn: Cuireann ARA-290 athghiniúint snáithíní nerve chun cinn. In othair sarcoidosis, spreag 28 lá as a chéile de chóireáil ARA-290 athghiniúint snáithíní nerve beaga coirne, rud a léirigh cumas deisiúcháin snáithíní nerve sonracha agus an cumas chun feidhm néareolaíoch a fheabhsú, cé nach raibh aon éifeacht aige ar shnáithíní nerve eipideirm ^[1].  

Laghdú ar Nephrotoxicity  

Laghdú Cíteatocsaineacht agus Géineatocsaineacht: I múnlaí nephrotocsaineacht cisplatin-spreagtha, laghdaíonn ARA-290 go suntasach cíteatocsaineacht agus géineatocsaineacht cisplatin-spreagtha, mar shampla laghdú ar pharaiméadair damáiste DNA i dtástálacha cóiméid agus minicíocht micronucleus, ag cosaint ábhar géiniteach ceallacha agus ag maolú damáiste cille duánach ^[1].

 

Strus ocsaídiúcháin agus Athlasadh a Rialáil: Feabhsaíonn ARA-290 strus ocsaídiúcháin cisplatin-spreagtha trí leibhéil malondialdehyde (MDA) agus ROS a laghdú agus gníomhaíocht einsím frithocsaídeach a fheabhsú. Maolaíonn sé athlasadh duánach freisin trí cítocíní pro-athlastacha a laghdú (m.sh., TNF-α, IL-6, IL-1β), ag cosaint i gcoinne díobhála duánach cisplatin-spreagtha ^[1] .  

Cosc ar Apoptosis: Cuireann ARA-290 bac ar apoptosis cisplatin-spreagtha trí ghéinte agus próitéiní a bhaineann le apoptosis a rialáil (m.sh., léiriú Caspase-3 agus Bax a laghdú, léiriú Bcl-2 a mhéadú), maireachtáil cille duánach a chothabháil agus acmhainneacht a shealbhú chun cóireáil a dhéanamh ar othair ghéarmhíochaine duánach ^[1].  

Feabhsú Comharthaí Dúlagair  

Maolú ar Iompar cosúil le Dúlagar: I múnlaí luiche de strus éadrom dothuartha ainsealach agus strus buaite sóisialta ainsealach, d'fheabhsaigh riarachán laethúil ARA-290 iompar cosúil le dúlagar, atá inchomparáide leis an bhfluoxetine frithdhúlagráin coitianta. D'fheidhmigh ARA-290 éifeachtaí antidepressant gan cur isteach go mór ar haemaglóibin imeallach nó cealla fola dearga ^[5].  

Rialú Cealla Imdhíonachta agus Athlasadh: Déanann ARA-290 méaduithe ainsealacha strus-spreagtha ar mhinicíocht agus ar líon neutrophils CD11b⁺Ly6Ghi agus monocytes CD11b⁺Ly6Chi i smeara agus meninges a aisiompú, chomh maith le gníomhachtú microglial, ag maolú comharthaí dúlagair trí chóireáil frith-athlastacha agus ag soláthar éifeachtaí frith-athlastacha nua ^..  

Cosaint ar Dhamáiste Duán Diaibéiteach  

Cosc ar Apoptosis Epithelial Tubular Duánach: Coscann ARA-290 apoptosis cille epithelial tubular duánach, ag laghdú bás cille cláraithe agus ag cosaint cealla duánach.  

Feabhsú Marcóirí Feidhm Duánach: Laghdaíonn ARA-290 ráta eisfhearadh albaimin fuail i bhfrancaigh diaibéitis, maolaíonn sé damáiste paiteolaíoch duánach, feabhsaíonn feidhm duánach, agus cuireann sé moill ar dhul chun cinn nephropathy diaibéitis.  

Cóireáil Lupus Erythematosus Sistéamach (SLE)  

Cosc ar Tháirgeadh Autoantibody agus Taiscí Coimpléasc Imdhíonachta: Cuireann ARA-290 bac suntasach ar antashubstaint serum antinuclear (ANA) agus leibhéil antasubstainte DNA frith-dhúbailte i lucha SLE spreagtha, laghdaíonn sé sil-leagan IgG agus C3 sna duáin, maolaíonn sé comharthaí neifritis, agus feabhsaíonn sé dul chun cinn galair ^[6].  

Chuir cóireáil Figiúr 1 ARA290 freagra athlastach faoi chois i lucha SLE spreagtha pristane. (A) Braitheadh ​​na leibhéil IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 agus TGF-β sa serum tar éis cóireála a thuairiscítear i bhFíor 1 (n = 6). (B) Cuireadh an insíothlú athlastach macrophage F4 / 80 faoi chois go mór ag idirghabháil ARA 290 i gcomparáid le rialú PBS. (C) Rinneadh na meáchain spleen agus nód limfe a thomhas tar éis cóireáil ARA290 i lucha SLE (n = 6). Is ionann barraí scála agus 30 μm.

Foinse: PubMed ^[6]

Laghdú ar Leibhéil Cytokine Athlasacha: Laghdaíonn ARA-290 tiúchan serum de cytokines athlastacha IL-6, MCP-1, agus TNF-α i lucha SLE, ag laghdú athlasadh agus ag maolú comharthaí galair ^[6].  

Laghdú ar Apoptosis: Laghdaíonn ARA-290 líon na gcealla apoptotic sna duáin, cosnaíonn sé cealla duánach, agus cuireann sé bac ar ghníomhachtú athlastach macrophages agus iad ag cur chun cinn a phagocytosis de chealla apoptotic in vitro, ag rialú an chórais imdhíonachta agus ag coinneáil acmhainneacht le haghaidh cóireála SLE ^[6].  

Maolú ar Thocsaineacht Cheimiteiripeach Drugaí  

Laghdú Damáiste DNA: I múnlaí cíteatocsaineachta spreagtha doxorubicin (DOX), laghdaíonn ARA-290 go suntasach damáiste DNA spreagtha ag DOX, mar shampla laghdú céatadán DNA eireaball i dtástálacha cóiméid agus minicíocht micronucleus, ag cosaint ábhar géiniteach ceallacha agus ag laghdú damáiste ceimiteiripeach do ghnáthchealla ^[7].  

Maolú ar Strus ocsaídiúcháin agus Athlasadh: Maolaíonn ARA-290 lagú DOX-spreagtha ar ghníomhaíocht einsím frithocsaídeach, laghdaítear athlasadh agus apoptosis, agus cosnaíonn sé i gcoinne strus ocsaídiúcháin spreagtha DOX agus damáiste cille, lena n-áirítear cealla cairdiacha, chun éifeachtaí díobhálacha in othair cheimiteiripe a mhaolú ^[7].  

Galar Alzheimer a Chosc agus a Chóireáil  

Dul Chun Cinn Paiteolaíoch Moillithe agus Cognaíocha Feabhsaithe: Má dhéantar riarachán luath ar ARA-290 i lucha óga APP/PS1 (múnla luath Alzheimer) a mhoillíonn dul chun cinn paiteolaíoch β-amyloid (Aβ) agus feabhsaíonn sé feidhm chognaíoch, ag cur béime ar a thábhacht d'idirghabháil luath ^[8].

Feidhm Monocyte a Rialáil: Spreagann ARA-290 go sonrach giniúint fo-thacair monocyte patróil Ly6C⁻, méadaíonn sé a leibhéil imshruthaithe, cuireann sé imréiteach Aβ ó shoithigh fola cheirbreacha chun cinn, laghdaíonn sé ualach Aβ inchinn, agus cuireann sé moill ar dhul chun cinn galair. Mar sin féin, níl sé chomh héifeachtach i múnlaí céim déanach (lucha APP/PS1 d’aois), rud a chuireann béim ar thábhacht na hidirghabhála luath ^[8].  

Cur Chun Cinn Cneasaithe Créachta Diaibéitis

Dúnadh Créachta Luathaithe: I múnlaí francaigh créachta incisional diaibéitis spreagtha streptozotocin, cuireann feidhmchlár áitiúil ARA-290 dlús suntasach le dúnadh créachta, giorraíonn sé am reepithelialization, agus feabhsaíonn sé éifeachtacht cneasaithe créachta ^[9] .  

Rialáil Marcóirí Deisiúcháin Fíocháin: Méadaíonn ARA-290 ábhar collagen agus próitéin i bhfíocháin deisiúcháin, rialaíonn sé inslin serum, glúcóis fola, leibhéil lipid, stádas frithocsaídeach, agus leibhéil cítocín pro-athlastach, ag cruthú microcomhshaol a chuidíonn le cneasaithe créachta agus ag soláthar straitéisí nua chun ulcers coise diaibéitis a chóireáil ^[9].  

Faoiseamh Péine  

Cosc ar Ghníomhaíocht Cainéal TRPV1: Déanann ARA-290 allodynia meicniúil spreagtha capsaicin a mhaolú trí ghníomhaíocht cainéil fochineál 1 (TRPV1) vanilloid féideartha receptor neamhbhuan a chosc, ag díriú go díreach ar nociceptors forimeallacha agus ag soláthar spriocanna teiripeacha agus cur chuige nua maidir le cóireáil pian ^[4].  

Conclúid  

Is polypeptide díorthaithe EPO é ARA-290 le héifeachtaí frith-athlastacha, frith-apoptotic agus frith-ocsaídiúcháin. Féadann sé pian i diaibéiteas agus sarcoidosis a chóireáil, athghiniúint snáithíní nerve a chur chun cinn, nephrotoxicity, SLE, dúlagar a chomhrac, agus pian a mhaolú trí TRPV1 a fhreasú. Le poitéinseal i luath-idirghabháil Alzheimer agus réimsí eile, tá ionchais leathana maidir le feidhmiú cliniciúil aige.

Faoin Údar

Déanann Cocer Peptides taighde, eagarthóireacht agus tiomsú ar na hábhair thuasluaite.

Údar Irise Eolaíoch

Al-Onaizi, is scoláire é Mohammed a bhfuil saineolas domhain aige i réimse na bithleighis. Tá dlúthcheangail aige le roinnt institiúidí acadúla agus taighde a bhfuil cáil orthu, lena n-áirítear Institiúid Diaibéiteas Dasman (DDI), Ollscoil Cuáit, Ollscoil Laval, Ollscoil an Iarthair (Ollscoil Iarthar Ontario), agus Ollscoil Eabhrais Iarúsailéim. Tá a spéiseanna taighde leathan, ag clúdach Néareolaíochtaí & Néareolaíocht, Bithcheimic & Bitheolaíocht Mhóilíneach, Imdhíoneolaíocht, Síciatracht, agus ábhair eile sna hEolaíochtaí Beatha & Bithleighis. Tá na disciplíní seo ríthábhachtach chun tuiscint níos doimhne a fháil ar mheicníochtaí fiseolaíocha daonna, ar phróisis ghalair, agus ar fhorbairt cóireálacha nua. Tá torthaí suntasacha bainte amach ag Al-Onaizi, taighde Mohammed sna heolaíochtaí bunúsacha agus thug sé tacaíocht teoiriciúil ríthábhachtach agus treoir phraiticiúil do leigheas cliniciúil agus taighde bithleighis. Tá Al-Onaizi, Mohammed liostaithe sa tagairt don lua [8].

▎ Lua ábhartha

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. Díriú ar an ngabhdóir deisiúcháin dúchasach chun néaropathy a chóireáil[J]. Tuarascálacha Péine, 2016,1(1):e566.DOI: 10.1097/PR9.000000000000566.

[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et al. Cur Chuige Meicniúil maidir le hÉifeacht Chosanta ARA290, Ligand Sonrach don Heitreareceptor Erythropoietin/CD131, i gcoinne Nephratocsaineacht a Spreagtar le Cisplatin, Rannpháirtíocht Apoptóis agus Conairí Athlasta[J]. Athlasadh, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.

[3] Wang R, Yang Z, Huang Y, et al. Déanann peptide díorthaithe erythropoietin ARA290 idirghabháil ar chosaint fíocháin inchinn tríd an receptor $eta$-coitianta i lucha le stróc ischemic cheirbreach[J]. Néareolaíocht CNS & Teiripeolaíocht, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491.

[4] Maolaíonn Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 pian pathfiseolaíoch trí dhíriú ar chainéal TRPV1: Comhtháthú idir an córas imdhíonachta agus nociception[J]. Peptides, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.

[5]             Xu G, Zou T, Deng L, et al. Peiptíd Mhiméiteach Erythropoietin Neamhraitropoietin ARA290 Laghdaíonn sé Iompar agus Athlasadh Cosúil le Strus Ainsealach de bharr Strus[J]. Teorainneacha sa Chógaseolaíocht, 2022, 13:896601.

DOI: 10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Huang B, Jiang J, Luo B, et al. Cosnaíonn peiptíd díorthaithe erythropoietin neamh-erythropoietic lucha ó lupus erythematosus sistéamach[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.

[7] Shokrzadeh M, Etebari M, Ghassemi-Barghi N. Maolaíonn peiptíd erythropoietin neamh-erythropoietic innealta, ARA290, géineatocsaineacht spreagtha doxorubicin agus strus ocsaídiúcháin[J]. Tocsaineolaíocht in Vitro, 2020, 66: 104864.

DOI: 10.1016/j.tiv.2020.104864.

[8]             Al-Onaizi MA, Thériault P, Lecordier S, et al. Má dhéantar modhnú luath-monocyte ag an peiptíd neamh-erythropoietic ARA 290, luasmhoilleann sé dul chun cinn paiteolaíochta cosúil le AD[J]. Iompar agus Díolúine Inchinne, 2022, 99: 363-382.

DOI: 10.1016/j.bbi.2021.07.016.

[9]             Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et al. Imscrúdú in vivo ar ghníomhaíocht leighis créachta ligand Sonrach don ghabhdóir deisiúcháin dúchasach, ARA290, ag baint úsáide as samhail ainmhí diaibéitis[M]. 2023.DOI: 10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.

TÁ GACH AIRTEAGAL AGUS FAISNÉIS TÁIRGÍ A SHOLÁTHAR AR AN LÁITHREÁN GRÉASÁIN SEO ACH CHUN FAISNÉIS A CHUR AR AGHAIDH AGUS A CHUSPÓIRÍ OIDEACHAIS AONTAITHE.  

Tá na táirgí a chuirtear ar fáil ar an suíomh Gréasáin seo beartaithe go heisiach le haghaidh taighde in vitro. Déantar taighde in vitro (Laidin: *i ngloine*, rud a chiallaíonn in earraí gloine) lasmuigh de chorp an duine. Ní táirgí cógaisíochta iad seo, níl siad ceadaithe ag Riarachán Bia agus Drugaí na SA (FDA), agus ní féidir iad a úsáid chun aon riocht míochaine, galair nó galair a chosc, a chóireáil nó a leigheas. Tá sé toirmiscthe go dian de réir an dlí na táirgí seo a thabhairt isteach i gcorp an duine nó ainmhithe i bhfoirm ar bith.