ARA-290 16 میلی گرم

▎ ARA-290 ساختار

منبع: PubChem

دنباله: XEQLERALNSS فرمول مولکولی: C 51H 84N 16O21 وزن مولکولی: 1257.3 گرم در مول شماره CAS: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 مترادف: Cibinetide

▎ ARA-290 تحقیقات

پیشینه تحقیق ARA-290 چیست؟  

توسعه ARA-290 از بررسی پتانسیل درمانی اریتروپویتین (EPO) نشات گرفته است. دانشمندان دریافتند که EPO نه تنها باعث افزایش اریتروپویزیس می شود، بلکه عملکردهای محافظ بافت مانند ضد التهاب و ضد آپوپتوز را نیز دارد. با این حال، تحریک خون ساز EPO ممکن است ویسکوزیته خون و سایر خطرات را افزایش دهد و استفاده از آن را در درمان بیماری های غیر کم خون محدود کند. برای حفظ اثرات حفاظتی بافت EPO و در عین حال اجتناب از عوارض جانبی خونساز، محققان شروع به طراحی پپتیدهای مشتق کردند که منجر به ایجاد ARA-290 شد.  

با تحقیقات عمیق تر، مزایای منحصر به فرد ARA-290 به عنوان یک پپتید غیر خونساز به تدریج شناخته شد. این دارو مسیرهای سیگنالینگ ضد التهابی و ترمیم بافت را با اتصال به گیرنده ترمیم ذاتی (IRR) فعال می کند و اثرات امیدوارکننده ای را در درمان عوارض دیابت، نوروپاتی ها و آسیب های کلیوی نشان می دهد. این یافته‌ها پایه و اساس تحقیقات بیشتر و کاربردهای بالینی ARA-290 را ایجاد کرد و توسعه استراتژی‌های درمانی جدید مبتنی بر پپتیدهای مشتق شده از EPO را ارتقا داد.  

مکانیسم اثر ARA-290 چیست؟  

اثر ضد التهابی: ARA-290 ترشح سیتوکین های التهابی را مهار می کند و در نتیجه پاسخ های التهابی را کاهش می دهد، همانطور که در مدل های چند بیماری نشان داده شده است. به عنوان مثال، در مدل موش لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE)، غلظت سرمی سیتوکین های التهابی IL-6، MCP-1 و TNF-α را کاهش می دهد و علائم SLE را بهبود می بخشد{#Dahan، A،2016} (Dahan A، 2016). در مدل سمیت کلیوی ناشی از سیس پلاتین، سیتوکین های پیش التهابی TNFα، IL6 و IL1β را کاهش می دهد و التهاب کلیه را کاهش می دهد ^[2] (قاسمی برقی ن، 2023). مکانیسم ضد التهابی آن ممکن است شامل هدف قرار دادن گیرنده ترمیم ذاتی (IRR)، یک هترودایمر گیرنده اریتروپویتین و گیرنده β-معمول (CD131) باشد. اتصال به IRR مسیرهای سیگنالینگ ضد التهابی پایین دست را فعال می کند و در نتیجه التهاب را کاهش می دهد ^[1].

اثر ضد آپوپتوز: ARA-290 آپوپتوز سلولی را مهار کرده و بقای سلول های بافتی را تقویت می کند. در یک مدل موش دیابتی، آپوپتوز سلول های اپیتلیال لوله های کلیوی را سرکوب می کند و بیان پروتئازهای کلیدی را در فرآیند آپوپتوز کاهش می دهد و در نتیجه اثرات محافظتی کلیوی را اعمال می کند. در مدل های سمیت کلیوی ناشی از سیس پلاتین، بیان پروتئین های مرتبط با آپوپتوز مانند Bax و Bcl-2 را تنظیم می کند، فعالیت کاسپاز-3 را مهار می کند، آپوپتوز سلولی را کاهش می دهد و آسیب سلول های کلیوی ناشی از سیس پلاتین را کاهش می دهد ^[2].  

اثر ضد اکسیداتیو: ARA-290 آسیب استرس اکسیداتیو را مهار می کند و تولید مواد مضر مانند گونه های فعال اکسیژن (ROS) را کاهش می دهد. در مدل کلیه موش صحرایی دیابتی، بیان ژن کلیوی را سرکوب می کند، سطح ROS کلیه را کاهش می دهد و بیان مالون دی آلدئید (MDA) را کاهش می دهد و آسیب کلیوی ناشی از استرس اکسیداتیو را کاهش می دهد. در مطالعات آترواسکلروز، آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که ARA-290 تولید ROS را در ماکروفاژها تحت شرایط التهابی مهار می‌کند و آسیب استرس اکسیداتیو به سلول‌ها را کاهش می‌دهد.  

تنظیم عملکرد سلول های ایمنی: ARA-290 عملکرد سلول های ایمنی مانند ماکروفاژها را تنظیم می کند. در شرایط آزمایشگاهی، فعال‌سازی التهابی ماکروفاژها را مهار می‌کند و در عین حال عملکرد فاگوسیتی آنها را به سمت سلول‌های آپوپتوز ارتقا می‌دهد، به حفظ هموستاز سیستم ایمنی و پاکسازی سلول‌های آپوپتوز برای جلوگیری از التهاب ناشی از تجمع آنها کمک می‌کند (Dahan A, 2016). در تحقیقات آترواسکلروز، ARA-290 مهاجرت ماکروفاژها و تشکیل سلول های کف را مهار می کند، رسوب چربی در انتیما عروقی را کاهش می دهد و پیشرفت آترواسکلروز را کند می کند.

مکانیسم محافظت عصبی: در مدل موش ایسکمی مغزی، ARA-290 اثرات محافظتی عصبی را از طریق گیرنده بتا مشترک (βCR) اعمال می کند. این به طور قابل توجهی سطح آپوپتوز عصبی و سیتوکین های التهابی را در بافت مغز کاهش می دهد و عملکرد عصبی را بهبود می بخشد. تزریق siRNA هدفمند βCR به طور قابل توجهی اثرات محافظت عصبی ARA-290 را مهار می کند، که نشان می دهد βCR نقش کلیدی در مکانیسم آن ایفا می کند ^[3].  

مکانیسم ضد درد: ARA-290 ممکن است با هدف قرار دادن مستقیم گیرنده‌های درد محیطی، اثرات ضددردی داشته باشد. مطالعات نشان می دهد که به طور خاص فعالیت کانال TRPV1 را مهار می کند و آلوداینیای مکانیکی ناشی از کپسایسین را کاهش می دهد، نشان می دهد که ARA-290 ممکن است به عنوان یک آنتاگونیست جدید کانال TRPV1 عمل کند و بینش جدیدی برای درمان درد ارائه دهد ^[4].  

کاربردهای ARA-290 چیست؟

درمان نوروپاتی ها

تسکین درد و بهبود علائم: ARA-290 به طور موثر درد نوروپاتی را تسکین می دهد، به ویژه در بیماری های نوروپاتی مانند دیابت و سارکوئیدوز. در کارآزمایی‌های بالینی برای بیماران سارکوئیدوز، ARA-290 به طور قابل‌توجهی نوروپاتی و علائم عصب اتونوم را بهبود بخشید، کیفیت زندگی را افزایش داد و امتیازات درد را کاهش داد، با اثرات مشابه در بیماران نوروپاتی دیابتی. مکانیسم آن شامل اتصال به گیرنده ترمیم ذاتی (IRR)، فعال کردن مسیرهای ضد التهابی و ترمیم بافت، تنظیم التهاب عصبی و کاهش درد است ^{[1، 4]}.

 

ترویج بازسازی فیبر عصبی: ARA-290 بازسازی فیبر عصبی را ترویج می کند. در بیماران سارکوئیدوز، 28 روز متوالی درمان با ARA-290 باعث بازسازی فیبر عصبی کوچک قرنیه شد، که نشان دهنده ظرفیت ترمیم فیبرهای عصبی خاص و پتانسیل بهبود عملکرد عصبی بود، اگرچه هیچ تاثیری بر رشته‌های عصبی اپیدرمی نداشت ^[1]..  

کاهش سمیت کلیوی  

کاهش سمیت سلولی و سمیت ژنی: در مدل های سمیت کلیوی ناشی از سیس پلاتین، ARA-290 به طور قابل توجهی سمیت سلولی و سمیت ژنی ناشی از سیس پلاتین را کاهش می دهد، مانند کاهش پارامترهای آسیب DNA در سنجش دنباله دار و فرکانس میکرونوکلئوس، محافظت از مواد ژنتیکی سلولی و کاهش آسیب سلولی ^[1].

 

تنظیم استرس اکسیداتیو و التهاب: ARA-290 با کاهش سطح مالون دی آلدئید (MDA) و ROS و افزایش فعالیت آنزیم آنتی اکسیدانی، استرس اکسیداتیو ناشی از سیس پلاتین را بهبود می بخشد. همچنین با کاهش سیتوکین های پیش التهابی (به عنوان مثال، TNF-α، IL-6، IL-1β)، التهاب کلیه را کاهش می دهد، و از آسیب کلیوی ناشی از سیس پلاتین محافظت می کند ^[1] .  

مهار آپوپتوز: ARA-290 با تنظیم ژن ها و پروتئین های مرتبط با آپوپتوز (به عنوان مثال، کاهش بیان کاسپاز-3 و Bax، افزایش بیان Bcl-2)، حفظ بقای سلول های کلیوی و حفظ پتانسیل برای درمان بیماران آسیب حاد کلیه، آپوپتوز ناشی از سیس پلاتین را مهار می کند ^[1].  

بهبود علائم افسردگی  

کاهش رفتار شبه افسردگی: در مدل‌های موش با استرس خفیف و مزمن غیرقابل پیش‌بینی و استرس شکست اجتماعی مزمن، تجویز روزانه ARA-290 باعث بهبود رفتار شبه افسردگی می‌شود که با فلوکستین رایج ضد افسردگی قابل مقایسه است. ARA-290 بدون تأثیر قابل توجهی بر هموگلوبین محیطی یا گلبول های قرمز خون، اثرات ضد افسردگی اعمال کرد ^[5].  

تنظیم سلول‌های ایمنی و التهاب: ARA-290 افزایش‌های مزمن ناشی از استرس در فرکانس و تعداد نوتروفیل‌های CD11b⁺Ly6Ghi و مونوسیت‌های CD11b⁺Ly6Chi در مغز استخوان و مننژها را معکوس می‌کند، و همچنین فعال‌سازی میکروگلیال را از طریق درمان‌های جدید و اثرات ضد افسردگی ^{[۵] درمان می‌کند.}.  

محافظت در برابر آسیب کلیه دیابتی  

مهار آپوپتوز اپیتلیال توبولار کلیه: ARA-290 آپوپتوز سلول های اپیتلیال توبولار کلیوی را مهار می کند، مرگ برنامه ریزی شده سلولی را کاهش می دهد و از سلول های کلیوی محافظت می کند.  

بهبود نشانگرهای عملکرد کلیه: ARA-290 میزان دفع آلبومین ادراری را در موش‌های دیابتی کاهش می‌دهد، آسیب پاتولوژیک کلیوی را کاهش می‌دهد، عملکرد کلیه را بهبود می‌بخشد و پیشرفت نفروپاتی دیابتی را به تاخیر می‌اندازد.  

درمان لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE)  

مهار تولید اتوآنتی بادی و رسوب کمپلکس ایمنی: ARA-290 به طور قابل توجهی سطح آنتی بادی ضد هسته ای سرم (ANA) و آنتی بادی ضد DNA دو رشته ای را در موش های SLE القا شده مهار می کند، رسوب IgG و C3 را در کلیه ها کاهش می دهد، علائم نفریت را کاهش می دهد و پیشرفت بیماری را بهبود می بخشد ^[6].  

شکل 1 درمان ARA290 پاسخ التهابی را در موش‌های SLE ناشی از پریستان سرکوب کرد. (الف) سطوح IL-6، IL-10، MCP-1، IFN-γ، TNF-α، IL-12p70 و TGF-β در سرم پس از درمان شرح داده شده در شکل 1 شناسایی شد (n = 6). (B) نفوذ ماکروفاژ التهابی F4/80 به طور قابل توجهی با مداخله ARA 290 در مقایسه با کنترل PBS سرکوب شد. (C) وزن طحال و غدد لنفاوی پس از درمان ARA290 در موش SLE اندازه‌گیری شد (6 نفر). میله های مقیاس نشان دهنده 30 میکرومتر هستند.

منبع: PubMed ^[6]

کاهش سطح سیتوکین های التهابی: ARA-290 غلظت سرمی سیتوکین های التهابی IL-6، MCP-1 و TNF-α را در موش های SLE کاهش می دهد و التهاب را کاهش می دهد و علائم بیماری را کاهش می دهد ^[6].  

کاهش آپوپتوز: ARA-290 تعداد سلول های آپوپتوز را در کلیه ها کاهش می دهد، از سلول های کلیوی محافظت می کند و از فعال شدن التهابی ماکروفاژها جلوگیری می کند و در عین حال فاگوسیتوز سلول های آپوپتوز آنها را در شرایط آزمایشگاهی ترویج می دهد، سیستم ایمنی را تنظیم می کند و پتانسیل درمان SLE را حفظ می کند ^[6].  

کاهش مسمومیت دارویی شیمی درمانی  

کاهش آسیب DNA: در مدل های سمیت سلولی ناشی از دوکسوروبیسین (DOX)، ARA-290 به طور قابل توجهی آسیب DNA ناشی از DOX را کاهش می دهد، مانند کاهش درصد DNA دنباله در سنجش دنباله دار و فرکانس میکرونوکلئوس، محافظت از مواد ژنتیکی سلولی و کاهش آسیب شیمی درمانی به سلول های طبیعی ^[7].  

کاهش استرس اکسیداتیو و التهاب: ARA-290 اختلالات ناشی از DOX در فعالیت آنزیم آنتی اکسیدانی را کاهش می دهد، التهاب و آپوپتوز را کاهش می دهد، و از استرس اکسیداتیو ناشی از DOX و آسیب سلولی، به طور بالقوه از جمله سلول های قلبی، برای کاهش اثرات نامطلوب در بیماران شیمی درمانی محافظت می کند ^[7].  

پیشگیری و درمان بیماری آلزایمر  

کند شدن پیشرفت پاتولوژیک و بهبود شناخت: تجویز زودهنگام ARA-290 در موش های جوان APP/PS1 (مدل آلزایمر اولیه) پیشرفت پاتولوژیک β-آمیلوئید (Aβ) را کند می کند و عملکرد شناختی را بهبود می بخشد و اهمیت آن را برای مداخله زودهنگام برجسته می کند ^[8].

تنظیم عملکرد مونوسیت: ARA-290 به طور خاص تولید زیرمجموعه های مونوسیتی در حال گشت زنی Ly6C- را تحریک می کند، سطح گردش خون آنها را افزایش می دهد، پاکسازی Aβ را از رگ های خونی مغزی افزایش می دهد، بار Aβ مغز را کاهش می دهد و پیشرفت بیماری را به تاخیر می اندازد. با این حال، در مدل‌های مرحله آخر (موش‌های APP/PS1 مسن، کمتر موثر است)، که بر اهمیت مداخله زودهنگام تاکید می‌کند ^[8].  

ترویج ترمیم زخم دیابت

بستن سریع زخم: در مدل‌های موش برشی زخم دیابتی ناشی از استرپتوزوتوسین، کاربرد موضعی ARA-290 به طور قابل‌توجهی بسته شدن زخم را تسریع می‌کند، زمان اپیتلیال‌سازی مجدد را کوتاه می‌کند و کارایی بهبود زخم را بهبود می‌بخشد ^[9] .  

تنظیم نشانگرهای ترمیم بافت: ARA-290 محتوای کلاژن و پروتئین را در بافت‌های ترمیم‌کننده افزایش می‌دهد، انسولین سرم، گلوکز خون، سطوح لیپید، وضعیت آنتی‌اکسیدانی و سطوح سیتوکین‌های پیش‌التهابی را تنظیم می‌کند، ریزمحیطی را برای بهبود زخم ایجاد می‌کند و استراتژی‌های جدیدی برای درمان زخم پای دیابتی ارائه می‌کند ^[9].  

تسکین درد  

مهار فعالیت کانال TRPV1: ARA-290 آلوداینیای مکانیکی ناشی از کپسایسین را با مهار فعالیت کانال وانیلوئیدی بالقوه گیرنده گذرا زیرنوع 1 (TRPV1) تسکین می‌دهد، مستقیماً گیرنده‌های درد محیطی را هدف قرار می‌دهد و اهداف و رویکردهای درمانی جدیدی برای درمان درد ارائه می‌کند ^[4].  

نتیجه گیری  

ARA-290 یک پلی پپتید مشتق شده از EPO با اثرات ضد التهابی، ضد آپوپتوز و ضد اکسیداتیو است. می تواند درد دیابت و سارکوئیدوز را درمان کند، بازسازی فیبر عصبی را تقویت کند، با سمیت کلیوی، SLE، افسردگی مبارزه کند و با مخالفت با TRPV1 درد را کاهش دهد. با پتانسیل در مداخله اولیه آلزایمر و سایر زمینه ها، چشم انداز کاربرد بالینی گسترده ای دارد.

درباره نویسنده

مطالب ذکر شده در بالا همگی توسط Cocer Peptides تحقیق، ویرایش و گردآوری شده اند.

نویسنده مجله علمی

الونیزی، محمد محققی با تخصص عمیق در زمینه زیست پزشکی است. او روابط نزدیکی با چندین مؤسسه دانشگاهی و تحقیقاتی مشهور از جمله مؤسسه دیابت Dasman (DDI)، دانشگاه کویت، دانشگاه لاوال، دانشگاه غربی (دانشگاه انتاریوی غربی) و دانشگاه عبری اورشلیم دارد. علایق تحقیقاتی او گسترده است و شامل علوم اعصاب و عصب شناسی، بیوشیمی و زیست شناسی مولکولی، ایمونولوژی، روانپزشکی و سایر موضوعات در علوم زیستی و زیست پزشکی است. این رشته ها برای به دست آوردن درک عمیق تر از مکانیسم های فیزیولوژیکی انسان، فرآیندهای بیماری و توسعه درمان های جدید بسیار مهم هستند. تحقیقات الونیزی، محمد به نتایج قابل توجهی در علوم پایه دست یافته است و پشتیبانی نظری و راهنمایی های عملی حیاتی را برای پزشکی بالینی و تحقیقات زیست پزشکی ارائه کرده است.

▎ نقل قول های مرتبط

[1] Dahan A، Brines M، Niesters M، و همکاران. هدف قرار دادن گیرنده ترمیم ذاتی برای درمان نوروپاتی [J]. گزارش درد، 2016، 1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.

[2] قاسمی برقی ن، احسانفر ز، محمدرضاخانی او، و همکاران. رویکرد مکانیکی برای اثر حفاظتی ARA290، یک لیگاند خاص برای گیرنده هتروپویتین/CD131، در برابر سمیت کلیوی ناشی از سیس پلاتین، دخالت آپوپتوز و مسیرهای التهاب [J]. Inflammation, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.

[3] Wang R، Yang Z، Huang Y، و همکاران. پپتید مشتق شده از اریتروپویتین ARA290 حفاظت از بافت مغز را از طریق گیرنده مشترک $eta$ در موش های مبتلا به سکته مغزی ایسکمیک [J] واسطه می کند. CNS Neuroscience & Therapeutics، 2024،30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491.

[4] Zhang W، Yu G، Zhang M. ARA 290 درد پاتوفیزیولوژیک را با هدف قرار دادن کانال TRPV1 تسکین می دهد: ادغام بین سیستم ایمنی و درد [J]. پپتیدها، 2016، 76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.

[5] Xu G، Zou T، Deng L، و همکاران. پپتید مقلد اریتروپوئیتین غیر اریتروپوئیتیک ARA290 رفتارهای افسردگی و التهاب مزمن ناشی از استرس را در موشها بهبود می بخشد [J]. مرزها در فارماکولوژی، 2022، 13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] هوانگ بی، جیانگ جی، لو بی، و همکاران. پپتید مشتق شده از اریتروپویتین غیر اریتروپوئیتیک از موش ها در برابر لوپوس اریتماتوز سیستمیک [J] محافظت می کند. مجله پزشکی سلولی و مولکولی، 2018، 22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.

[7] شکرزاده محمد، اعتباری محمد، قاسمی برقی ن. پپتید مهندسی شده غیر اریتروپوئیتیک مشتق از اریتروپویتین، ARA290، سمیت ژنتیکی و استرس اکسیداتیو ناشی از دوکسوروبیسین را کاهش می‌دهد [J]. سم شناسی در آزمایشگاه، 2020،66:104864.

DOI:10.1016/j.tiv.2020.104864.

[8] Al-Onaizi MA، Thériault P، Lecordier S، و همکاران. مدولاسیون اولیه مونوسیت توسط پپتید غیر اریتروپوئیتیک ARA 290 پیشرفت آسیب شناسی مشابه AD را کاهش می دهد [J]. رفتار و ایمنی مغز، 2022،99:363-382.

DOI:10.1016/j.bbi.2021.07.016.

[9] مشرقی م، بایرامی ز، سیچانی ن، و همکاران. یک بررسی in vivo در مورد فعالیت ترمیم زخم لیگاند خاص برای گیرنده ترمیم ذاتی، ARA290، با استفاده از یک مدل حیوانی دیابتی [M]. 2023.DOI:10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.

تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.  

محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) در خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.