ARA-290 16 mq

▎ ARA-290 Strukturu

Mənbə: PubChem

Ardıcıllıq: XEQLERALNSS Molekulyar Formula: C 51H 84N 16O21 Molekulyar çəki: 1257,3 q/mol CAS nömrəsi: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Sinonimlər: Cibinetide

▎ ARA-290 Tədqiqatı

ARA-290-ın ​​tədqiqat fonu nədir?  

ARA-290-ın ​​inkişafı eritropoetinin (EPO) terapevtik potensialının tədqiqindən qaynaqlanır. Alimlər müəyyən ediblər ki, EPO təkcə eritropoezi təşviq etmir, həm də iltihab əleyhinə və apoptoz kimi toxuma qoruyucu funksiyalara malikdir. Bununla belə, EPO-nun hematopoetik stimullaşdırılması qanın özlülüyünü və digər riskləri artıra bilər, qeyri-anemiya xəstəliklərinin müalicəsində istifadəsini məhdudlaşdıra bilər. EPO-nun toxuma qoruyucu təsirlərini saxlamaq və onun hematopoetik yan təsirlərindən qaçmaq üçün tədqiqatçılar ARA-290-ın ​​yaradılmasına səbəb olan törəmə peptidlərin layihələndirilməsinə başladılar.  

Daha dərin tədqiqatlarla ARA-290-ın ​​qeyri-hematopoetik peptid kimi unikal üstünlükləri tədricən tanındı. Diabetik ağırlaşmaların, neyropatiyaların və böyrək zədələrinin müalicəsində perspektivli effektlər nümayiş etdirərək, təbii bərpa reseptoruna (IRR) bağlanaraq, iltihab əleyhinə və toxuma təmiri siqnal yollarını aktivləşdirir. Bu tapıntılar ARA-290-ın ​​gələcək tədqiqatları və klinik tətbiqləri üçün zəmin yaratdı və EPO-dan əldə edilən peptidlərə əsaslanan yeni terapevtik strategiyaların inkişafına təkan verdi.  

ARA-290-ın ​​təsir mexanizmi nədir?  

İltihab əleyhinə təsir: ARA-290 iltihablı sitokinlərin sekresiyasını maneə törədir və bununla da bir çox xəstəlik modellərində göstərildiyi kimi iltihablı reaksiyaları azaldır. Məsələn, sistemik lupus eritematosusun (SLE) siçan modelində, IL-6, MCP-1 və TNF-α iltihablı sitokinlərin serum konsentrasiyalarını azaldır, SLE simptomlarını yaxşılaşdırır{#Dahan, A, 2016} (Dahan A, 2016). Sisplatinin səbəb olduğu nefrotoksiklik modelində o, iltihab əleyhinə sitokinlər TNFα, IL6 və IL1β-ni azaldır, böyrək iltihabını yüngülləşdirir ^[2] (Ghasemi-Barghi N, 2023). Onun antiinflamatuar mexanizmi eritropoetin reseptorunun heterodimeri və β-ümumi (CD131) reseptoru olan fitri təmir reseptorunun (IRR) hədəflənməsini əhatə edə bilər. IRR-yə bağlanma aşağı axın antiinflamatuar siqnal yollarını aktivləşdirir və bununla da iltihabı aşağı tənzimləyir ^[1].

Anti-apoptotik təsir: ARA-290 hüceyrə apoptozunu maneə törədir və toxuma hüceyrələrinin sağ qalmasına kömək edir. Diabetik siçovul modelində, o, böyrək borulu epitelial hüceyrə apoptozunu boğur və apoptotik prosesdə əsas proteazların ifadəsini azaldır və bununla da böyrək qoruyucu təsir göstərir. Sisplatinin səbəb olduğu nefrotoksiklik modellərində Bax və Bcl-2 kimi apoptozla əlaqəli zülalların ifadəsini tənzimləyir, Kaspaza-3 aktivliyini inhibə edir, hüceyrə apoptozunu azaldır və sisplatinin səbəb olduğu böyrək hüceyrələrinin zədələnməsini azaldır ^[2].  

Antioksidativ təsir: ARA-290 oksidləşdirici stresin zədələnməsini maneə törədir və reaktiv oksigen növləri (ROS) kimi zərərli maddələrin istehsalını azaldır. Diabetik siçovulların böyrək modelində, o, böyrək gen ifadəsini boğur, böyrək ROS səviyyələrini azaldır və malondialdehidin (MDA) ifadəsini azaldır, oksidləşdirici stressin səbəb olduğu böyrək zədələnməsini azaldır. Ateroskleroz tədqiqatlarında in vitro təcrübələr göstərir ki, ARA-290 iltihablı şəraitdə makrofaglarda ROS istehsalını maneə törədir, hüceyrələrə oksidləşdirici stressin zərərini azaldır.  

İmmun Hüceyrə Funksiyasının Tənzimlənməsi: ARA-290 makrofaqlar kimi immun hüceyrələrin funksiyasını tənzimləyir. In vitro o, makrofaqların iltihab aktivləşməsini maneə törədir, eyni zamanda onların faqositik funksiyasını apoptotik hüceyrələrə doğru təşviq edir, immun sisteminin homeostazını qorumağa kömək edir və onların yığılması nəticəsində yaranan iltihabın qarşısını almaq üçün apoptotik hüceyrələri təmizləyir (Dahan A, 2016). Ateroskleroz tədqiqatlarında ARA-290 makrofaqların miqrasiyasını və köpük hüceyrələrinin əmələ gəlməsini maneə törədir, damar intimasında lipid çökmələrini azaldır və aterosklerozun inkişafını yavaşlatır.

Neyroprotektiv mexanizm: Serebral işemiyanın siçan modelində ARA-290 β-ümumi reseptor (βCR) vasitəsilə neyroprotektiv təsir göstərir. O, beyin toxumasında neyron apoptozu və iltihablı sitokin səviyyələrini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır, nevroloji funksiyanı yaxşılaşdırır. βCR hədəflənmiş siRNA-nın yeridilməsi ARA-290-ın ​​neyroprotektiv təsirlərini əhəmiyyətli dərəcədə inhibə edir, bu da βCR-nin onun mexanizmində əsas rol oynadığını göstərir ^[3].  

Analjezik mexanizm: ARA-290 birbaşa periferik nosiseptorları hədəf alaraq analjezik təsir göstərə bilər. Tədqiqatlar göstərir ki, o, TRPV1 kanalının fəaliyyətini xüsusi olaraq inhibə edir və kapsaisinin səbəb olduğu mexaniki allodiniyanı yüngülləşdirir, bu da ARA-290-ın ​​ağrı müalicəsi üçün yeni anlayışlar təmin edərək yeni TRPV1 kanal antaqonisti kimi xidmət edə biləcəyini göstərir ^[4].  

ARA-290 hansı tətbiqlərə malikdir?

Neyropatiyaların müalicəsi

Ağrının azaldılması və simptomların yaxşılaşdırılması: ARA-290, xüsusilə diabet və sarkoidoz kimi neyropatiyalı xəstəliklərdə neyropatik ağrıları effektiv şəkildə aradan qaldırır. Sarkoidoz xəstələri üçün klinik sınaqlarda ARA-290 diabetik neyropatiya xəstələrində oxşar təsirlərlə neyropatiya və vegetativ sinir simptomlarını əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdı, həyat keyfiyyətini yaxşılaşdırdı və ağrı skorlarını azaltdı. Onun mexanizmi fitri təmir reseptoruna (IRR) bağlanmağı, iltihab əleyhinə və toxuma təmiri yollarını aktivləşdirməyi, neyrojenik iltihabı tənzimləməyi və ağrıları yüngülləşdirməyi əhatə edir ^{[1, 4]}.

 

Sinir liflərinin bərpasının təşviqi: ARA-290 sinir lifinin bərpasını təşviq edir. Sarkoidozlu xəstələrdə 28 gün ardıcıl olaraq ARA-290 müalicəsi epidermal sinir liflərinə heç bir təsiri olmasa da, spesifik sinir lifləri üçün təmir qabiliyyətini və nevroloji funksiyanı yaxşılaşdırmaq potensialını nümayiş etdirərək buynuz qişanın kiçik sinir lifinin regenerasiyasına səbəb oldu ^[1].  

Nefrotoksikliyin azaldılması  

Azaldılmış Sitotoksiklik və Genotoksisite: Sisplatinin yaratdığı nefrotoksiklik modellərində ARA-290 sisplatinin səbəb olduğu sitotoksikliyi və genotoksikliyi əhəmiyyətli dərəcədə azaldır, məsələn, kometa analizlərində və mikronükleus tezliyində DNT zədələnmə parametrlərini azaltmaq, hüceyrənin genetik zədələnməsini və hüceyrənin genetik renalını qorumaq ^[1].

 

Oksidləşdirici stressin və iltihabın tənzimlənməsi: ARA-290, malondialdehid (MDA) və ROS səviyyələrini azaldaraq və antioksidant ferment aktivliyini artırmaqla sisplatinin yaratdığı oksidləşdirici stressi yaxşılaşdırır. O, həmçinin iltihab əleyhinə sitokinləri (məsələn, TNF-α, IL-6, IL-1β) azaldaraq, sisplatinin səbəb olduğu böyrək zədələnməsindən qoruyaraq böyrək iltihabını yüngülləşdirir ^[1] .  

Apoptozun qarşısının alınması: ARA-290 apoptozla əlaqəli genləri və zülalları tənzimləməklə (məsələn, Caspase-3 və Bax ifadəsini azaltmaqla, Bcl-2 ifadəsini artırmaqla), böyrək hüceyrələrinin sağ qalmasını təmin etməklə və kəskin böyrək zədəsi olan xəstələrin müalicəsi üçün potensial saxlamaqla sisplatinin səbəb olduğu apoptozu inhibə edir ^[1].  

Depressiv simptomların yaxşılaşdırılması  

Depressiyaya bənzər davranışın yüngülləşdirilməsi: Xroniki gözlənilməz yüngül stress və xroniki sosial məğlubiyyət stresinin siçan modellərində gündəlik ARA-290 tətbiqi ümumi antidepresan fluoksetinlə müqayisə oluna bilən depressiyaya bənzər davranışı yaxşılaşdırdı. ARA-290 periferik hemoglobinə və ya qırmızı qan hüceyrələrinə əhəmiyyətli dərəcədə təsir etmədən antidepresan təsir göstərmişdir ^[5].  

İmmun hüceyrələrin və iltihabın tənzimlənməsi: ARA-290, sümük iliyində və beyin qişalarında CD11b⁺Ly6Ghi neytrofillərin və CD11b⁺Ly6Chi monositlərinin tezliyində və sayında xroniki stress səbəb olan artımları, həmçinin mikroglial aktivləşdirməni, depressiv simptomları yüngülləşdirərək yeni yoluxucu təsirləri aradan qaldırır. depressiya ^[5].  

Diabetik Böyrək Zərərindən Qorunma  

Böyrək borulu epiteliya apoptozunun qarşısının alınması: ARA-290 böyrək borulu epitelial hüceyrə apoptozunu inhibə edir, proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünü azaldır və böyrək hüceyrələrini qoruyur.  

Böyrək funksiyasının markerlərinin yaxşılaşdırılması: ARA-290 diabetli siçovullarda sidiklə albumin ifrazını azaldır, böyrəyin patoloji zədələnməsini yüngülləşdirir, böyrək funksiyasını yaxşılaşdırır və diabetik nefropatiyanın inkişafını ləngidir.  

Sistemik Lupus Eritematozun (SLE) müalicəsi  

Avtoantikor istehsalının və immun kompleksinin çökməsinin qarşısının alınması: ARA-290 induksiya edilmiş SLE siçanlarında serum antinüvə antikoru (ANA) və anti-cüt zəncirli DNT antikor səviyyələrini əhəmiyyətli dərəcədə inhibə edir, böyrəklərdə IgG və C3 çöküntüsünü azaldır, nefrit simptomlarını yüngülləşdirir və xəstəliyin gedişatını yaxşılaşdırır ^[6].  

Şəkil 1 ARA290 müalicəsi pristana səbəb olan SLE siçanlarında iltihablı cavabı basdırdı. (A) Şəkil 1-də təsvir edilən müalicədən sonra serumda IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 və TGF-β səviyyələri aşkar edildi (n = 6). (B) İltihabi makrofaq F4/80 infiltrasiya PBS nəzarəti ilə müqayisədə ARA 290 müdaxiləsi ilə əhəmiyyətli dərəcədə yatırıldı. (C) Dalaq və limfa düyünlərinin çəkiləri SLE siçanlarında (n = 6) ARA290 ilə müalicə edildikdən sonra ölçüldü. Ölçək çubuqları 30 μm-i təmsil edir.

Mənbə:PubMed ^[6]

İltihabi Sitokin Səviyyələrinin Azaldılması: ARA-290, SLE siçanlarında iltihablı sitokinlərin IL-6, MCP-1 və TNF-α-nın serum konsentrasiyasını azaldır, iltihabı azaldır və xəstəlik simptomlarını yüngülləşdirir ^[6].  

Apoptozun azalması: ARA-290 böyrəklərdə apoptotik hüceyrələrin sayını azaldır, böyrək hüceyrələrini qoruyur və in vitro apoptotik hüceyrələrin faqositozunu təşviq edərkən, immun sistemini tənzimləyir və SLE müalicəsi üçün potensial saxlayır ^[6].  

Kimyaterapevtik dərmanların toksikliyinin azaldılması  

DNT zərərinin azaldılması: Doksorubisinin (DOX) səbəb olduğu sitotoksiklik modellərində ARA-290, kometa analizlərində quyruq DNT faizini və mikronükleus tezliyini azaltmaq, hüceyrə genetik materialını qorumaq və normal hüceyrələrə kimyəvi terapiya zərərini azaltmaq kimi DOX-in səbəb olduğu DNT zədəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır ^[7].  

Oksidləşdirici Stressin və İltihabın Azaldılması: ARA-290 antioksidant ferment aktivliyinin DOX-in səbəb olduğu pozulmalarını yumşaldır, iltihabı və apoptozu azaldır və DOX-in səbəb olduğu oksidləşdirici stressdən və potensial olaraq ürək hüceyrələri də daxil olmaqla hüceyrə zədələnməsindən qoruyur ^[7].  

Alzheimer xəstəliyinin qarşısının alınması və müalicəsi  

Yavaşlamış patoloji irəliləyiş və təkmilləşdirilmiş idrak: ARA-290-ın ​​gənc APP/PS1 siçanlarında erkən tətbiqi (erkən Alzheimer modeli) β-amiloid (Aβ) patoloji irəliləyişini yavaşlatır və erkən müdaxilə üçün əhəmiyyətini vurğulayaraq idrak funksiyasını yaxşılaşdırır ^[8].

Monosit funksiyasının tənzimlənməsi: ARA-290 xüsusi olaraq Ly6C⁻ patrul edən monosit alt dəstlərinin əmələ gəlməsini stimullaşdırır, onların dövran səviyyələrini artırır, beyin qan damarlarından Aβ təmizlənməsini təşviq edir, beynin Aβ yükünü azaldır və xəstəliyin gedişatını ləngidir. Bununla belə, gec mərhələ modellərində (yaşlı APP/PS1 siçanlarında) daha az effektivdir və bu, erkən müdaxilənin vacibliyini vurğulayır ^[8].  

Diabetik yaraların sağalmasının təşviqi

Sürətlənmiş yara bağlanması: Streptozotosinlə induksiya edilən diabetik kəsik yara siçovulları modellərində yerli ARA-290 tətbiqi yaranın bağlanmasını əhəmiyyətli dərəcədə sürətləndirir, reepitelizasiya müddətini qısaldır və yaranın sağalma effektivliyini artırır ^[9] .  

Toxuma Bərpa Markerlərinin Tənzimlənməsi: ARA-290 təmir toxumalarında kollagen və zülal tərkibini artırır, serum insulinini, qan qlükozasını, lipid səviyyələrini, antioksidant statusunu və iltihab əleyhinə sitokin səviyyələrini tənzimləyir, yaraların sağalması üçün əlverişli mikromühit yaradır və diabetik ayaqların müalicəsi üçün yeni strategiyalar təqdim edir ^[9]..  

Ağrı kəsici  

TRPV1 Kanal Fəaliyyətinin İnhibisyonu: ARA-290, periferik nosiseptorları birbaşa hədəf alan və ağrı müalicəsi üçün yeni terapevtik hədəflər və yanaşmalar təmin edərək, keçici reseptor potensialı vanilloid alt tip 1 (TRPV1) kanal fəaliyyətini maneə törətməklə kapsaisinin səbəb olduğu mexaniki allodiniyadan azad edir ^[4].  

Nəticə  

ARA-290 antiinflamatuar, antiapoptotik və anti-oksidləşdirici təsirlərə malik EPO-dan əldə edilən polipeptiddir. O, diabet və sarkoidoz zamanı ağrıları müalicə edə, sinir liflərinin bərpasını təşviq edə, nefrotoksiklik, SLE, depressiya ilə mübarizə apara bilər və TRPV1-ni antaqonlaşdıraraq ağrıları yüngülləşdirə bilər. Erkən Alzheimer müdaxiləsi və digər sahələrdə potensialı ilə geniş klinik tətbiq perspektivlərinə malikdir.

Müəllif haqqında

Yuxarıda qeyd olunan materialların hamısı Cocer Peptides tərəfindən araşdırılmış, redaktə edilmiş və tərtib edilmişdir.

Elmi Jurnalın Müəllifi

Əl-Onaizi, Məhəmməd biotibb sahəsində dərin təcrübəyə malik bir alimdir. O, Dasman Diabet İnstitutu (DDI), Küveyt Universiteti, Laval Universiteti, Qərb Universiteti (Qərbi Ontario Universiteti) və Yerusəlim İvrit Universiteti də daxil olmaqla bir sıra tanınmış akademik və tədqiqat institutları ilə sıx əlaqələrə malikdir. Onun tədqiqat maraqları genişdir, Neyrologiya və Nevrologiya, Biokimya və Molekulyar Biologiya, İmmunologiya, Psixiatriya və Həyat Elmləri və Biotibbdə digər mövzuları əhatə edir. Bu fənlər insanın fizioloji mexanizmlərini, xəstəlik proseslərini və yeni müalicə üsullarını daha dərindən başa düşmək üçün çox vacibdir. Əl-Onaizi, Məhəmmədin tədqiqatları fundamental elmlərdə əhəmiyyətli nəticələr əldə etdi və klinik tibb və biotibbi tədqiqatlar üçün həyati nəzəri dəstək və praktiki rəhbər təmin etdi.. Al-Onaizi, Mohammed sitat istinadında verilmişdir [8].

▎ Müvafiq Sitatlar

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. Nöropatiyanın müalicəsi üçün fitri təmir reseptorunun hədəflənməsi [J]. Ağrı Hesabatları, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.000000000000566.

[2] Ghasemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et al. Sisplatinin yaratdığı nefrotoksikliyə, apoptoz və iltihab yollarının cəlb edilməsinə qarşı eritropoietin/CD131 heteroreseptoru üçün xüsusi liqand olan ARA290-ın ​​qoruyucu təsiri üçün mexaniki yanaşma [J]. İltihab, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.

[3] Wang R, Yang Z, Huang Y, et al. Eritropoetindən əldə edilən peptid ARA290, beyin işemik insultlu [J] siçanlarda $eta$-ümumi reseptor vasitəsilə beyin toxumasının qorunmasına vasitəçilik edir. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491.

[4] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 TRPV1 kanalını hədəf alaraq patofizyoloji ağrıları aradan qaldırır: İmmunitet sistemi və nosisepsiya [J] arasında inteqrasiya. Peptidlər, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.

[5] Xu G, Zou T, Deng L və b. Noneritropoietik Eritropoietin Mimetik Peptid ARA290 Siçanlarda Xroniki Stressə Bağlı Depressiyaya Bənzər Davranışı və İltihabı Yaxşılaşdırır[J]. Farmakologiyada sərhədlər, 2022,13:896601.

DOI: 10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Huang B, Jiang J, Luo B, et al. Qeyri-eritropoietik eritropoetindən əldə edilən peptid siçanları sistemik lupus eritematosusdan[J] qoruyur. Hüceyrə və Molekulyar Tibb Jurnalı, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcm.13608.

[7] Shokrzadeh M, Etebari M, Ghasemi-Barghi N. Mühəndisləşdirilmiş eritropoetik olmayan eritropoietin törəmə peptid, ARA290, doksorubisinin səbəb olduğu genotoksikliyi və oksidləşdirici stressi zəiflədir [J]. Toxicology in Vitro, 2020,66:104864.

DOI:10.1016/j.tiv.2020.104864.

[8] Al-Onaizi MA, Thériault P, Lecordier S və s. Qeyri-eritropoetik peptid ARA 290 tərəfindən erkən monosit modulyasiyası AD-yə bənzər patologiyanın gedişatını ləngidir[J]. Beyin Davranışı və İmmuniteti, 2022,99:363-382.

DOI:10.1016/j.bbi.2021.07.016.

[9] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et al. Diabetik heyvan modelindən [M] istifadə edərək, fitri təmir reseptoru, ARA290 üçün xüsusi liqandın yara sağaldıcı fəaliyyətinə dair in vivo tədqiqat. 2023.DOI:10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.

BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.  

Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq məhsulları deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.