|
1 kit (10 vials)
| Quantitat: | |
|---|---|
▎ ARA-290 Estructura
Font: PubChem |
Seqüència: XEQLERALNSS Fórmula molecular: 51CH 84N 16O21 Pes molecular: 1257,3 g/mol Número CAS: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Sinònims: Cibinetide |
▎ ARA-290 Recerca
Quins són els antecedents de recerca de l'ARA-290?
El desenvolupament de l'ARA-290 es va originar a partir de l'exploració del potencial terapèutic de l'eritropoietina (EPO). Els científics van trobar que l'EPO no només promou l'eritropoesi sinó que també té funcions protectores dels teixits, com ara antiinflamació i antiapoptosi. Tanmateix, l'estimulació hematopoètica de l'EPO pot augmentar la viscositat de la sang i altres riscos, limitant el seu ús en el tractament de malalties no anèmiques. Per retenir els efectes protectors dels teixits de l'EPO mentre s'eviten els seus efectes secundaris hematopoètics, els investigadors van començar a dissenyar pèptids derivats, donant lloc a la creació d'ARA-290.
Amb una investigació més profunda, es van reconèixer gradualment els avantatges únics de l'ARA-290 com a pèptid no hematopoètic. Activa les vies de senyalització antiinflamatòries i de reparació de teixits en unir-se al receptor de reparació innat (IRR), demostrant efectes prometedors en el tractament de complicacions de la diabetis, neuropaties i lesions renals. Aquestes troballes van establir les bases per a més investigacions i aplicacions clíniques de l'ARA-290 i van promoure el desenvolupament de noves estratègies terapèutiques basades en pèptids derivats de l'EPO.
Quin és el mecanisme d'acció de l'ARA-290?
Efecte antiinflamatori: ARA-290 inhibeix la secreció de citocines inflamatòries, reduint així les respostes inflamatòries, com es demostra en múltiples models de malaltia. Per exemple, en un model de ratolí de lupus eritematós sistèmic (LES), redueix les concentracions sèriques de citocines inflamatòries IL-6, MCP-1 i TNF-α, millorant els símptomes del LES{#Dahan, A, 2016} (Dahan A, 2016). En un model de nefrotoxicitat induïda per cisplatí, disminueix les citocines proinflamatòries TNFα, IL6 i IL1β, alleujant la inflamació renal [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). El seu mecanisme antiinflamatori pot implicar dirigir-se al receptor de reparació innat (IRR), un heterodímer del receptor d'eritropoietina i del receptor β-comú (CD131). La unió a l'IRR activa les vies de senyalització antiinflamatòries aigües avall, de manera que disminueix la inflamació [1].
Efecte antiapoptòtic: ARA-290 inhibeix l'apoptosi cel·lular i promou la supervivència de les cèl·lules dels teixits. En un model de rata diabètica, suprimeix l'apoptosi de les cèl·lules epitelials tubulars renals i redueix l'expressió de proteases clau en el procés apoptòtic, exercint així efectes protectors renals. En els models de nefrotoxicitat induïda per cisplatí, regula l'expressió de proteïnes relacionades amb l'apoptosi com Bax i Bcl-2, inhibeix l'activitat de la caspasa-3, redueix l'apoptosi cel·lular i mitiga el dany de les cèl·lules renals induït pel cisplatí [2].
Efecte antioxidant: ARA-290 inhibeix el dany de l'estrès oxidatiu i redueix la producció de substàncies nocives com les espècies reactives d'oxigen (ROS). En un model de ronyó de rata diabètica, suprimeix l'expressió gènica renal, redueix els nivells de ROS renals i disminueix l'expressió de malondialdehid (MDA), alleujant el dany renal induït per l'estrès oxidatiu. En estudis d'aterosclerosi, experiments in vitro mostren que l'ARA-290 inhibeix la producció de ROS als macròfags en condicions inflamatòries, reduint el dany de l'estrès oxidatiu a les cèl·lules.
Regulació de la funció de les cèl·lules immunitàries: ARA-290 regula la funció de les cèl·lules immunitàries com els macròfags. In vitro, inhibeix l'activació inflamatòria dels macròfags alhora que promou la seva funció fagocítica cap a les cèl·lules apoptòtiques, ajudant a mantenir l'homeòstasi del sistema immunitari i netejar les cèl·lules apoptòtiques per evitar la inflamació causada per la seva acumulació (Dahan A, 2016). En la investigació sobre l'aterosclerosi, l'ARA-290 inhibeix la migració dels macròfags i la formació de cèl·lules d'escuma, reduint la deposició de lípids a l'íntima vascular i alentint la progressió de l'aterosclerosi.
Mecanisme neuroprotector: en un model de ratolí d'isquèmia cerebral, ARA-290 exerceix efectes neuroprotectors a través del receptor β-comú (βCR). Redueix significativament l'apoptosi neuronal i els nivells de citocines inflamatòries al teixit cerebral, millorant la funció neurològica. La injecció de siRNA dirigit a βCR inhibeix significativament els efectes neuroprotectors d'ARA-290, cosa que indica que βCR té un paper clau en el seu mecanisme [3].
Mecanisme analgèsic: ARA-290 pot exercir efectes analgèsics dirigint-se directament als nociceptors perifèrics. Els estudis mostren que inhibeix específicament l'activitat del canal TRPV1 i alleuja l'al·lodínia mecànica induïda per la capsaicina, cosa que suggereix que l'ARA-290 pot servir com a nou antagonista del canal TRPV1, proporcionant nous coneixements per al tractament del dolor [4].
Quines són les aplicacions de l'ARA-290?
Tractament de les neuropaties
Alleujament del dolor i millora dels símptomes: ARA-290 alleuja eficaçment el dolor neuropàtic, especialment en malalties amb neuropatia com la diabetis i la sarcoidosi. En assaigs clínics per a pacients amb sarcoïdosi, ARA-290 va millorar significativament la neuropatia i els símptomes dels nervis autònoms, va millorar la qualitat de vida i va reduir les puntuacions del dolor, amb efectes similars en pacients amb neuropatia diabètica. El seu mecanisme consisteix a unir-se al receptor de reparació innat (IRR), activar vies antiinflamatòries i de reparació de teixits, regular la inflamació neurogènica i alleujar el dolor [1, 4].
Promoció de la regeneració de la fibra nerviosa: ARA-290 afavoreix la regeneració de la fibra nerviosa. En pacients amb sarcoïdosi, 28 dies consecutius de tractament amb ARA-290 van induir la regeneració de les fibres nervioses petites de la còrnia, demostrant la capacitat de reparació de fibres nervioses específiques i el potencial per millorar la funció neurològica, tot i que no va tenir cap efecte sobre les fibres nervioses epidèrmiques [1].
Reducció de la nefrotoxicitat
Disminució de la citotoxicitat i genotoxicitat: en els models de nefrotoxicitat induïda per cisplatí, ARA-290 redueix significativament la citotoxicitat i la genotoxicitat induïda pel cisplatí, com ara la disminució dels paràmetres de dany a l'ADN en assajos de cometes i la freqüència del micronucli, protegint el material genètic cel·lular i mitigant el dany de les cèl·lules renals [1].
Regulació de l'estrès oxidatiu i la inflamació: ARA-290 millora l'estrès oxidatiu induït pel cisplatí reduint els nivells de malondialdehid (MDA) i ROS i millorant l'activitat enzimàtica antioxidant. També alleuja la inflamació renal disminuint les citocines proinflamatòries (per exemple, TNF-α, IL-6, IL-1β), protegint contra la lesió renal induïda pel cisplatí [1] .
Inhibició de l'apoptosi: ARA-290 inhibeix l'apoptosi induïda pel cisplatí regulant gens i proteïnes relacionades amb l'apoptosi (per exemple, disminuint l'expressió de Caspase-3 i Bax, augmentant l'expressió de Bcl-2), mantenint la supervivència de les cèl·lules renals i mantenint el potencial per tractar pacients amb dany renal agut [1].
Millora dels símptomes depressius
Alleujament del comportament semblant a la depressió: en models de ratolí d'estrès lleu crònic impredictible i estrès de derrota social crònica, l'administració diària d'ARA-290 va millorar el comportament semblant a la depressió, comparable a l'antidepressiu comú fluoxetina. L'ARA-290 va exercir efectes antidepressius sense afectar significativament l'hemoglobina perifèrica o els glòbuls vermells [5].
Regulació de les cèl·lules immunitàries i la inflamació: ARA-290 reverteix els augments crònics induïts per l'estrès en la freqüència i el nombre de neutròfils CD11b⁺Ly6Ghi i monòcits CD11b⁺Ly6Chi a la medul·la òssia i les meninges, així com l'activació de la microglia, alleujant els símptomes depressius a través de nous efectes de tractament antiinflamatori5 [5].
Protecció contra el dany renal diabètic
Inhibició de l'apoptosi epitelial tubular renal: ARA-290 inhibeix l'apoptosi de les cèl·lules epitelials tubulars renals, reduint la mort cel·lular programada i protegint les cèl·lules renals.
Millora dels marcadors de funció renal: ARA-290 disminueix la taxa d'excreció d'albúmina urinària en rates diabétiques, alleuja el dany patològic renal, millora la funció renal i retarda la progressió de la nefropatia diabètica.
Tractament del lupus eritematós sistèmic (LES)
Inhibició de la producció d'autoanticossos i la deposició del complex immunitari: l'ARA-290 inhibeix significativament els anticossos sèrics antinuclears (ANA) i els nivells d'anticossos anti-ADN de doble cadena en ratolins LES induït, redueix la deposició d'IgG i C3 als ronyons, alleuja els símptomes de la nefritis i millora la progressió de la malaltia [6].
Figura 1 El tractament amb ARA290 va suprimir la resposta inflamatòria en ratolins SLE induïts per pristane. (A) Es van detectar els nivells d'IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 i TGF-β al sèrum després del tractament descrit a la figura 1 (n = 6). (B) La infiltració del macròfag inflamatori F4/80 es va suprimir significativament per la intervenció ARA 290 en comparació amb el control PBS. (C) Els pesos de la melsa i dels ganglis limfàtics es van mesurar després del tractament amb ARA290 en ratolins SLE (n = 6). Les barres d'escala representen 30 μm.
Font: PubMed [6]
Reducció dels nivells de citocines inflamatòries: ARA-290 disminueix les concentracions sèriques de citocines inflamatòries IL-6, MCP-1 i TNF-α en ratolins amb LES, reduint la inflamació i alleujant els símptomes de la malaltia [6].
Disminució de l'apoptosi: ARA-290 redueix el nombre de cèl·lules apoptòtiques als ronyons, protegeix les cèl·lules renals i inhibeix l'activació inflamatòria dels macròfags alhora que promou la seva fagocitosi de les cèl·lules apoptòtiques in vitro, regula el sistema immunitari i manté el potencial per al tractament del LES [6].
Mitigació de la toxicitat dels fàrmacs quimioterapèutics
Reducció del dany a l'ADN: en els models de citotoxicitat induïda per doxorubicina (DOX), ARA-290 redueix significativament el dany a l'ADN induït per DOX, com ara la disminució del percentatge d'ADN de la cua en els assajos de cometes i la freqüència del micronucli, la protecció del material genètic cel·lular i la reducció del dany quimioterapèutic a les cèl·lules normals [7].
Alleujament de l'estrès oxidatiu i la inflamació: ARA-290 mitiga el deteriorament de l'activitat de l'enzim antioxidant induït per DOX, redueix la inflamació i l'apoptosi i protegeix contra l'estrès oxidatiu i el dany cel·lular induït per DOX, que poden incloure cèl·lules cardíaques, per alleujar els efectes adversos en pacients amb quimioteràpia [7].
Prevenció i tractament de la malaltia d'Alzheimer
Progressió patològica alentida i cognició millorada: l'administració primerenca d'ARA-290 en ratolins joves APP/PS1 (model d'Alzheimer primerenc) retarda la progressió patològica β-amiloide (Aβ) i millora la funció cognitiva, destacant la seva importància per a la intervenció primerenca [8].
Regulació de la funció dels monòcits: ARA-290 estimula específicament la generació de subconjunts de monòcits que patrulla Ly6C⁻, augmenta els seus nivells circulants, promou l'eliminació d'Aβ dels vasos sanguinis cerebrals, redueix la càrrega d'Aβ cerebral i retarda la progressió de la malaltia. No obstant això, és menys efectiu en models d'etapa tardana (ratolins APP/PS1 envellits), subratllant la importància de la intervenció primerenca [8].
Promoció de la cicatrització de ferides diabètics
Tancament accelerat de la ferida: en models de rata incisional diabètica induïda per estreptozotocina, l'aplicació local d'ARA-290 accelera significativament el tancament de la ferida, escurça el temps de reepitelització i millora l'eficiència de la cicatrització de ferides [9] .
Regulació dels marcadors de reparació de teixits: ARA-290 augmenta el contingut de col·lagen i proteïnes als teixits de reparació, regula la insulina sèrica, la glucosa en sang, els nivells de lípids, l'estat antioxidant i els nivells de citocines proinflamatòries, creant un microentorn propici per a la cicatrització de ferides i proporcionant noves estratègies per tractar les úlceres del peu diabètic [9].
Alleujament del dolor
Inhibició de l'activitat del canal TRPV1: ARA-290 alleuja l'al·lodínia mecànica induïda per la capsaicina mitjançant la inhibició de l'activitat del canal del subtipus vanilloide potencial del receptor transitori 1 (TRPV1), dirigint-se directament als nociceptors perifèrics i proporcionant nous objectius terapèutics i enfocaments per al tractament del dolor [4].
Conclusió
ARA-290 és un polipèptid derivat de l'EPO amb efectes antiinflamatoris, antiapoptòtics i antioxidants. Pot tractar el dolor de la diabetis i la sarcoïdosi, promoure la regeneració de les fibres nervioses, combatre la nefrotoxicitat, el LES, la depressió i alleujar el dolor antagonitzant TRPV1. Amb potencial en la intervenció primerenca de l'Alzheimer i altres camps, té àmplies perspectives d'aplicació clínica.
Sobre l'autor
Tots els materials esmentats són investigats, editats i compilats per Cocer Peptides.
Autor de la revista científica
Al-Onaizi, Mohammed és un estudiós amb una profunda experiència en el camp de la biomedicina. Té estrets vincles amb diverses institucions acadèmiques i de recerca de renom, com ara l'Institut de Diabetis Dasman (DDI), la Universitat de Kuwait, la Universitat de Laval, la Universitat de Western (Universitat de l'Oest d'Ontario) i la Universitat Hebrea de Jerusalem. Els seus interessos de recerca són amplis, i cobreixen Neurociències i Neurologia, Bioquímica i Biologia Molecular, Immunologia, Psiquiatria i altres temes de Ciències de la Vida i Biomedicina. Aquestes disciplines són crucials per obtenir una comprensió més profunda dels mecanismes fisiològics humans, els processos de la malaltia i el desenvolupament de nous tractaments. La investigació d'Al-Onaizi, Mohammed ha aconseguit resultats significatius en ciències bàsiques i ha proporcionat suport teòric vital i orientació pràctica per a la medicina clínica i la investigació biomèdica. Al-Onaizi, Mohammed apareix a la referència de la citació [8].
