|
1 komplet (10 vial)
| Količina: | |
|---|---|
▎ ARA-290 Struktura
Vir: PubChem |
Zaporedje: XEQLERALNSS Molekulska formula: C 51H 84N 16O21 Molekulska masa: 1257,3 g/mol Številka CAS: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Sinonimi: Cibinetid |
▎ Raziskava -290 ARA
Kakšno je raziskovalno ozadje ARA-290?
Razvoj ARA-290 je izhajal iz raziskovanja terapevtskega potenciala eritropoetina (EPO). Znanstveniki so ugotovili, da EPO ne samo spodbuja eritropoezo, ampak ima tudi zaščitne funkcije tkiva, kot sta proti vnetju in antiapoptozi. Vendar lahko hematopoetska stimulacija EPO poveča viskoznost krvi in druga tveganja, kar omejuje njegovo uporabo pri zdravljenju neanemičnih bolezni. Raziskovalci so začeli oblikovati derivate peptidov, kar je privedlo do nastanka ARA-290, da bi ohranili zaščitne učinke EPO na tkivo in se izognili hematopoetskim stranskim učinkom.
S poglobljenimi raziskavami so postopoma spoznali edinstvene prednosti ARA-290 kot nehematopoetskega peptida. Aktivira protivnetne signalne poti in signalne poti za popravilo tkiva z vezavo na prirojeni popravljalni receptor (IRR), kar kaže na obetajoče učinke pri zdravljenju diabetičnih zapletov, nevropatij in ledvičnih poškodb. Te ugotovitve so postavile temelje za nadaljnje raziskave in klinične aplikacije ARA-290 ter spodbudile razvoj novih terapevtskih strategij, ki temeljijo na peptidih, pridobljenih iz EPO.
Kakšen je mehanizem delovanja ARA-290?
Protivnetni učinek: ARA-290 zavira izločanje vnetnih citokinov in s tem zmanjša vnetne odzive, kot je prikazano na več modelih bolezni. Na primer, pri mišjem modelu sistemskega eritematoznega lupusa (SLE) zmanjša serumske koncentracije vnetnih citokinov IL-6, MCP-1 in TNF-α, kar izboljša simptome SLE{#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). V modelu nefrotoksičnosti, povzročene s cisplatinom, zmanjša protivnetne citokine TNFα, IL6 in IL1β, kar ublaži vnetje ledvic [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Njegov protivnetni mehanizem lahko vključuje ciljanje na prirojeni popravljalni receptor (IRR), heterodimer eritropoetinskega receptorja in β-skupnega (CD131) receptorja. Vezava na IRR aktivira spodnje protivnetne signalne poti in s tem zmanjša vnetje [1].
Anti-apoptotični učinek: ARA-290 zavira celično apoptozo in spodbuja preživetje tkivnih celic. V modelu diabetične podgane zavira apoptozo ledvičnih tubulnih epitelijskih celic in zmanjša izražanje ključnih proteaz v apoptotičnem procesu, s čimer ima zaščitne učinke na ledvice. V modelih nefrotoksičnosti, povzročene s cisplatinom, uravnava izražanje proteinov, povezanih z apoptozo, kot sta Bax in Bcl-2, zavira aktivnost kaspaze-3, zmanjša celično apoptozo in blaži s cisplatinom povzročeno poškodbo ledvičnih celic [2].
Antioksidativni učinek: ARA-290 zavira poškodbe zaradi oksidativnega stresa in zmanjšuje nastajanje škodljivih snovi, kot so reaktivne kisikove spojine (ROS). V modelu ledvic diabetične podgane zavira ekspresijo ledvičnih genov, zmanjša ledvične ravni ROS in zmanjša ekspresijo malondialdehida (MDA), kar ublaži poškodbe ledvic, ki jih povzroči oksidativni stres. V študijah ateroskleroze in vitro poskusi kažejo, da ARA-290 zavira proizvodnjo ROS v makrofagih v vnetnih pogojih, kar zmanjšuje poškodbe celic zaradi oksidativnega stresa.
Regulacija delovanja imunskih celic: ARA-290 uravnava delovanje imunskih celic, kot so makrofagi. In vitro zavira vnetno aktivacijo makrofagov, hkrati pa spodbuja njihovo fagocitno funkcijo proti apoptotičnim celicam, pomaga ohranjati homeostazo imunskega sistema in čisti apoptotične celice, da se izogne vnetju, ki ga povzroča njihovo kopičenje (Dahan A, 2016). Pri raziskavah ateroskleroze ARA-290 zavira migracijo makrofagov in tvorbo penastih celic, s čimer zmanjša odlaganje lipidov v vaskularni intimi in upočasni napredovanje ateroskleroze.
Nevroprotektivni mehanizem: V mišjem modelu cerebralne ishemije ima ARA-290 nevroprotektivne učinke preko β-skupnega receptorja (βCR). Znatno zmanjša nevronsko apoptozo in vnetne ravni citokinov v možganskem tkivu, kar izboljša nevrološko funkcijo. Injekcija βCR-ciljane siRNA znatno zavira nevroprotektivne učinke ARA-290, kar kaže, da ima βCR ključno vlogo v njegovem mehanizmu [3].
Analgetični mehanizem: ARA-290 ima lahko analgetične učinke z neposrednim usmerjanjem na periferne nociceptorje. Študije kažejo, da specifično zavira aktivnost kanala TRPV1 in ublaži mehansko alodinijo, ki jo povzroča kapsaicin, kar nakazuje, da lahko ARA-290 služi kot nov antagonist kanala TRPV1, ki zagotavlja nove vpoglede v zdravljenje bolečine [4]..
Kakšne so aplikacije ARA-290?
Zdravljenje nevropatij
Lajšanje bolečin in izboljšanje simptomov: ARA-290 učinkovito lajša nevropatske bolečine, zlasti pri boleznih z nevropatijo, kot sta diabetes in sarkoidoza. V kliničnih preskušanjih pri bolnikih s sarkoidozo je ARA-290 znatno izboljšal simptome nevropatije in avtonomnega živčevja, izboljšal kakovost življenja in zmanjšal rezultate bolečine s podobnimi učinki pri bolnikih z diabetično nevropatijo. Njegov mehanizem vključuje vezavo na prirojeni popravljalni receptor (IRR), aktiviranje protivnetnih poti in poti popravljanja tkiva, uravnavanje nevrogenega vnetja in lajšanje bolečine [1, 4].
Spodbujanje regeneracije živčnih vlaken: ARA-290 spodbuja regeneracijo živčnih vlaken. Pri bolnikih s sarkoidozo je 28 zaporednih dni zdravljenja z ARA-290 povzročilo regeneracijo majhnih živčnih vlaken roženice, kar je pokazalo sposobnost popravljanja specifičnih živčnih vlaken in potencial za izboljšanje nevrološke funkcije, čeprav ni vplivalo na epidermalna živčna vlakna [1].
Zmanjšanje nefrotoksičnosti
Zmanjšana citotoksičnost in genotoksičnost: V modelih nefrotoksičnosti, povzročene s cisplatinom, ARA-290 občutno zmanjša citotoksičnost in genotoksičnost, povzročeno s cisplatinom, kot je zmanjšanje parametrov poškodbe DNK v kometnih testih in frekvence mikronukleusov, ščiti celični genetski material in ublaži poškodbe ledvičnih celic [1].
Regulacija oksidativnega stresa in vnetja: ARA-290 izboljša oksidativni stres, ki ga povzroči cisplatin, z zmanjšanjem ravni malondialdehida (MDA) in ROS ter izboljšanjem aktivnosti antioksidativnih encimov. Lajša tudi ledvično vnetje z zmanjšanjem protivnetnih citokinov (npr. TNF-α, IL-6, IL-1β), kar ščiti pred poškodbo ledvic, ki jo povzroči cisplatin [1] .
Zaviranje apoptoze: ARA-290 zavira apoptozo, ki jo povzroča cisplatin, z uravnavanjem genov in proteinov, povezanih z apoptozo (npr. zmanjšanje izražanja kaspaze-3 in Bax, povečanje izražanja Bcl-2), ohranja preživetje ledvičnih celic in ohranja potencial za zdravljenje bolnikov z akutno okvaro ledvic [1].
Izboljšanje depresivnih simptomov
Lajšanje depresiji podobnega vedenja: V mišjih modelih kroničnega nepredvidljivega blagega stresa in kroničnega socialnega poraza je dnevno dajanje ARA-290 izboljšalo depresiji podobno vedenje, primerljivo z običajnim antidepresivom fluoksetinom. ARA-290 je imel antidepresivne učinke, ne da bi bistveno vplival na periferni hemoglobin ali rdeče krvne celice [5].
Regulacija imunskih celic in vnetja: ARA-290 obrne s kroničnim stresom povzročeno povečanje pogostosti in števila CD11b⁺Ly6Ghi nevtrofilcev in CD11b⁺Ly6Chi monocitov v kostnem mozgu in možganskih ovojnicah, kot tudi aktivacijo mikroglije, ublaži simptome depresije s protivnetnimi učinki in zagotovi nove poti zdravljenja depresije [5].
Zaščita pred diabetično okvaro ledvic
Zaviranje apoptoze ledvičnega tubulnega epitelija: ARA-290 zavira apoptozo ledvičnih tubularnih epitelijskih celic, zmanjšuje programirano celično smrt in ščiti ledvične celice.
Izboljšanje označevalcev delovanja ledvic: ARA-290 zmanjša stopnjo izločanja albumina v urinu pri diabetičnih podganah, ublaži patološko poškodbo ledvic, izboljša delovanje ledvic in upočasni napredovanje diabetične nefropatije.
Zdravljenje sistemskega eritematoznega lupusa (SLE)
Zaviranje proizvodnje avtoprotiteles in odlaganja imunskega kompleksa: ARA-290 pomembno zavira ravni serumskih protinuklearnih protiteles (ANA) in protiteles proti dvojnoverižni DNA pri miših z induciranim SLE, zmanjša odlaganje IgG in C3 v ledvicah, ublaži simptome nefritisa in izboljša napredovanje bolezni [6].
Slika 1 Zdravljenje z ARA290 je zavrlo vnetni odziv pri miših SLE, ki jih povzroča pristan. (A) Po zdravljenju, opisanem na sliki 1, so bile odkrite ravni IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 in TGF-β v serumu (n = 6). (B) Infiltracija vnetnega makrofaga F4/80 je bila znatno potlačena z intervencijo ARA 290 v primerjavi s kontrolo PBS. (C) Teže vranice in bezgavk so bile izmerjene po zdravljenju z ARA290 pri miših SLE (n = 6). Lestvice predstavljajo 30 μm.
Vir: PubMed [6]
Zmanjšanje ravni vnetnih citokinov: ARA-290 zmanjša serumske koncentracije vnetnih citokinov IL-6, MCP-1 in TNF-α pri miših SLE, zmanjša vnetje in ublaži simptome bolezni [6].
Zmanjšana apoptoza: ARA-290 zmanjša število apoptotičnih celic v ledvicah, ščiti ledvične celice in zavira vnetno aktivacijo makrofagov, hkrati pa spodbuja njihovo fagocitozo apoptotičnih celic in vitro, uravnava imunski sistem in ohranja potencial za zdravljenje SLE [6].
Zmanjšanje toksičnosti kemoterapevtskih zdravil
Zmanjšanje poškodb DNK: V modelih citotoksičnosti, ki jih povzroča doksorubicin (DOX), ARA-290 bistveno zmanjša poškodbe DNK, ki jih povzroči DOX, kot je zmanjšanje odstotka DNK v repu v testih kometov in frekvence mikronukleusov, ščiti celični genetski material in zmanjšuje kemoterapevtsko škodo na normalnih celicah [7].
Lajšanje oksidativnega stresa in vnetja: ARA-290 blaži z DOX povzročeno okvaro aktivnosti antioksidantnih encimov, zmanjšuje vnetje in apoptozo ter ščiti pred oksidativnim stresom in poškodbami celic, ki jih povzroča DOX, potencialno vključno s srčnimi celicami, za ublažitev neželenih učinkov pri bolnikih s kemoterapijo [7].
Preprečevanje in zdravljenje Alzheimerjeve bolezni
Upočasnjeno patološko napredovanje in izboljšana kognicija: Zgodnje dajanje ARA-290 mladim mišim APP/PS1 (zgodnji Alzheimerjev model) upočasni patološko napredovanje β-amiloida (Aβ) in izboljša kognitivno funkcijo, kar poudarja njegov pomen za zgodnje posredovanje [8].
Regulacija delovanja monocitov: ARA-290 posebej stimulira nastajanje podskupin monocitov, ki patruljirajo Ly6C⁻, poveča njihove ravni v obtoku, pospeši očistek Aβ iz možganskih krvnih žil, zmanjša obremenitev možganov z Aβ in upočasni napredovanje bolezni. Vendar pa je manj učinkovit pri modelih v poznih fazah (stare miši APP/PS1), kar poudarja pomen zgodnjega posredovanja [8].
Spodbujanje celjenja ran pri sladkorni bolezni
Pospešeno zapiranje ran: pri podganjih modelih diabetičnih incizijskih ran, povzročenih s streptozotocinom, lokalna aplikacija ARA-290 znatno pospeši zapiranje ran, skrajša čas reepitelizacije in izboljša učinkovitost celjenja ran [9] .
Regulacija označevalcev popravljanja tkiv: ARA-290 poveča vsebnost kolagena in beljakovin v tkivih, ki se popravljajo, uravnava serumski inzulin, glukozo v krvi, ravni lipidov, status antioksidantov in ravni protivnetnih citokinov, ustvarja mikrookolje, ki je ugodno za celjenje ran in zagotavlja nove strategije za zdravljenje razjed na diabetičnem stopalu [9].
Lajšanje bolečin
Zaviranje aktivnosti kanala TRPV1: ARA-290 lajša s kapsaicinom povzročeno mehansko alodinijo z zaviranjem aktivnosti kanala prehodnega receptorskega potenciala vaniloidnega podtipa 1 (TRPV1), neposredno cilja na periferne nociceptorje in zagotavlja nove terapevtske cilje in pristope za zdravljenje bolečine [4].
Zaključek
ARA-290 je polipeptid, pridobljen iz EPO, s protivnetnimi, anti-apoptotičnimi in antioksidativnimi učinki. Lahko zdravi bolečine pri sladkorni bolezni in sarkoidozi, spodbuja regeneracijo živčnih vlaken, se bori proti nefrotoksičnosti, SLE, depresiji in lajša bolečine z antagoniziranjem TRPV1. S potencialom pri zgodnji intervenciji Alzheimerjeve bolezni in na drugih področjih ima široke možnosti za klinično uporabo.
O avtorju
Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.
Avtor znanstvene revije
Al-Onaizi, Mohammed je učenjak z globokim strokovnim znanjem na področju biomedicine. Ima tesne vezi z več priznanimi akademskimi in raziskovalnimi ustanovami, vključno z Dasman Diabetes Institute (DDI), Kuvajtsko univerzo, Univerzo Laval, Zahodno univerzo (Univerza zahodnega Ontarija) in Hebrejsko univerzo v Jeruzalemu. Njegovi raziskovalni interesi so široki in zajemajo nevroznanosti in nevrologijo, biokemijo in molekularno biologijo, imunologijo, psihiatrijo ter druge teme v znanostih o življenju in biomedicini. Te discipline so ključne za globlje razumevanje človeških fizioloških mehanizmov, procesov bolezni in razvoj novih zdravljenj. Raziskave Al-Onaizija, Mohammeda, so dosegle pomembne rezultate v temeljnih znanostih in so zagotovile ključno teoretično podporo in praktične smernice za klinično medicino in biomedicinske raziskave. Al-Onaizi, Mohammed je naveden v sklicu navedbe [8].
