|
1 комплект (10 флакона)
| Количество: | |
|---|---|
▎ ARA-290 Структура
Източник: PubChem |
Последователност: XEQLERALNSS Молекулна формула: C 51H 84N 16O21 Молекулно тегло: 1257.3g/mol CAS номер: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Синоними: Цибинетид |
▎ ARA-290 Изследвания
Какъв е изследователският фон на ARA-290?
Разработването на ARA-290 произхожда от изследване на терапевтичния потенциал на еритропоетина (ЕРО). Учените откриха, че EPO не само насърчава еритропоезата, но също така има функции за защита на тъканите, като противовъзпалителни и антиапоптозни. Въпреки това, хематопоетичната стимулация на EPO може да увеличи вискозитета на кръвта и други рискове, ограничавайки употребата му при лечение на неанемични заболявания. За да запазят тъканно-защитните ефекти на EPO, като същевременно избегнат неговите хемопоетични странични ефекти, изследователите започнаха да проектират производни пептиди, което доведе до създаването на ARA-290.
С по-задълбочени изследвания уникалните предимства на ARA-290 като нехемопоетичен пептид постепенно бяха разпознати. Той активира противовъзпалителни и сигнални пътища за възстановяване на тъканите, като се свързва с рецептора за вродено възстановяване (IRR), демонстрирайки обещаващи ефекти при лечение на диабетни усложнения, невропатии и бъбречни увреждания. Тези открития поставиха основата за по-нататъшни изследвания и клинични приложения на ARA-290 и насърчиха разработването на нови терапевтични стратегии, базирани на пептиди, получени от EPO.
Какъв е механизмът на действие на ARA-290?
Противовъзпалително действие: ARA-290 инхибира секрецията на възпалителни цитокини, като по този начин намалява възпалителните реакции, както е показано в множество модели на заболяване. Например, в миши модел на системен лупус еритематозус (SLE), той намалява серумните концентрации на възпалителни цитокини IL-6, MCP-1 и TNF-α, подобрявайки симптомите на SLE{#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). В модел на нефротоксичност, индуциран от цисплатин, той намалява провъзпалителните цитокини TNFα, IL6 и IL1β, облекчавайки бъбречното възпаление [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Неговият противовъзпалителен механизъм може да включва насочване към вродения ремонтен рецептор (IRR), хетеродимер на еритропоетин рецептора и β-общ (CD131) рецептор. Свързването с IRR активира низходящите противовъзпалителни сигнални пътища, като по този начин регулира надолу възпалението [1].
Антиапоптотичен ефект: ARA-290 инхибира клетъчната апоптоза и насърчава оцеляването на тъканните клетки. В модел на диабетен плъх, той потиска апоптозата на бъбречните тубулни епителни клетки и намалява експресията на ключови протеази в апоптотичния процес, като по този начин упражнява бъбречни защитни ефекти. В моделите на индуцирана от цисплатин нефротоксичност, той регулира експресията на протеини, свързани с апоптоза, като Bax и Bcl-2, инхибира активността на каспаза-3, намалява клетъчната апоптоза и смекчава индуцираното от цисплатин увреждане на бъбречните клетки [2].
Антиоксидативен ефект: ARA-290 инхибира увреждането от оксидативен стрес и намалява производството на вредни вещества като реактивни кислородни видове (ROS). В модел на бъбрек на диабетен плъх, той потиска бъбречната генна експресия, намалява бъбречните нива на ROS и намалява експресията на малондиалдехид (MDA), облекчавайки предизвиканото от оксидативен стрес увреждане на бъбреците. При проучвания за атеросклероза, in vitro експерименти показват, че ARA-290 инхибира производството на ROS в макрофагите при възпалителни състояния, намалявайки увреждането на клетките от оксидативния стрес.
Регулиране на функцията на имунните клетки: ARA-290 регулира функцията на имунните клетки като макрофаги. In vitro, той инхибира възпалителното активиране на макрофагите, като същевременно насърчава тяхната фагоцитна функция към апоптотичните клетки, като помага за поддържане на хомеостазата на имунната система и изчистване на апоптотичните клетки, за да се избегне възпаление, причинено от тяхното натрупване (Dahan A, 2016). При изследване на атеросклерозата ARA-290 инхибира миграцията на макрофагите и образуването на пенести клетки, намалявайки отлагането на липиди в съдовата интима и забавяйки прогресията на атеросклерозата.
Невропротективен механизъм: В миши модел на церебрална исхемия, ARA-290 упражнява невропротективни ефекти чрез β-общия рецептор (βCR). Той значително намалява невронната апоптоза и нивата на възпалителни цитокини в мозъчната тъкан, подобрявайки неврологичната функция. Инжектирането на βCR-насочена siRNA значително инхибира невропротективните ефекти на ARA-290, което показва, че βCR играе ключова роля в неговия механизъм [3].
Аналгетичен механизъм: ARA-290 може да упражнява аналгетичен ефект чрез директно насочване към периферните ноцицептори. Проучванията показват, че специфично инхибира активността на TRPV1 канала и облекчава индуцираната от капсаицин механична алодиния, което предполага, че ARA-290 може да служи като нов антагонист на TRPV1 канала, предоставяйки нови прозрения за лечение на болка [4].
Какви са приложенията на ARA-290?
Лечение на невропатии
Облекчаване на болката и подобряване на симптомите: ARA-290 ефективно облекчава невропатичната болка, особено при заболявания с невропатия като диабет и саркоидоза. В клинични проучвания при пациенти със саркоидоза, ARA-290 значително подобрява невропатията и симптомите на автономните нерви, подобрява качеството на живот и намалява резултатите за болка, с подобни ефекти при пациенти с диабетна невропатия. Неговият механизъм включва свързване с вродения ремонтен рецептор (IRR), активиране на противовъзпалителни и възстановителни пътища на тъкани, регулиране на неврогенно възпаление и облекчаване на болката [1, 4].
Насърчаване на регенерацията на нервните влакна: ARA-290 насърчава регенерацията на нервните влакна. При пациенти със саркоидоза, 28 последователни дни лечение с ARA-290 индуцира регенерация на малките нервни влакна на роговицата, демонстрирайки капацитет за възстановяване на специфични нервни влакна и потенциал за подобряване на неврологичната функция, въпреки че няма ефект върху епидермалните нервни влакна [1].
Намаляване на нефротоксичността
Намалена цитотоксичност и генотоксичност: При модели на индуцирана от цисплатин нефротоксичност, ARA-290 значително намалява индуцираната от цисплатин цитотоксичност и генотоксичност, като намаляване на параметрите на увреждане на ДНК в кометни анализи и честота на микроядра, защита на клетъчния генетичен материал и смекчаване на увреждането на бъбречните клетки [1].
Регулиране на оксидативния стрес и възпаление: ARA-290 подобрява предизвикания от цисплатин оксидативен стрес чрез намаляване на нивата на малондиалдехид (MDA) и ROS и повишаване на активността на антиоксидантния ензим. Той също така облекчава бъбречното възпаление чрез намаляване на провъзпалителните цитокини (напр. TNF-α, IL-6, IL-1β), предпазвайки от индуцирано от цисплатин бъбречно увреждане [1] .
Инхибиране на апоптозата: ARA-290 инхибира индуцираната от цисплатин апоптоза чрез регулиране на свързаните с апоптоза гени и протеини (напр. намаляване на експресията на Caspase-3 и Bax, увеличаване на експресията на Bcl-2), поддържане на преживяемостта на бъбречните клетки и запазване на потенциала за лечение на пациенти с остро бъбречно увреждане [1].
Подобряване на депресивните симптоми
Облекчаване на подобно на депресия поведение: При миши модели на хроничен непредсказуем лек стрес и хроничен стрес от социално поражение, ежедневното приложение на ARA-290 подобрява подобно на депресия поведение, сравнимо с обичайния антидепресант флуоксетин. ARA-290 проявява антидепресантни ефекти, без да повлиява значително периферния хемоглобин или червените кръвни клетки [5].
Регулиране на имунните клетки и възпалението: ARA-290 обръща предизвиканото от хроничен стрес повишение на честотата и броя на CD11b⁺Ly6Ghi неутрофилите и CD11b⁺Ly6Chi моноцитите в костния мозък и менингите, както и микроглиалното активиране, облекчавайки депресивните симптоми чрез противовъзпалителни ефекти и осигурявайки нови пътища за лечение на депресия [5].
Защита срещу диабетно увреждане на бъбреците
Инхибиране на бъбречната тубулна епителна апоптоза: ARA-290 инхибира бъбречната тубулна епителна клетъчна апоптоза, като намалява програмираната клетъчна смърт и защитава бъбречните клетки.
Подобряване на маркерите за бъбречна функция: ARA-290 намалява скоростта на отделяне на албумин в урината при плъхове с диабет, облекчава патологичното увреждане на бъбреците, подобрява бъбречната функция и забавя прогресията на диабетната нефропатия.
Лечение на системен лупус еритематозус (СЛЕ)
Инхибиране на производството на автоантитела и отлагането на имунен комплекс: ARA-290 значително инхибира серумните антинуклеарни антитела (ANA) и нивата на антитела срещу двойноверижна ДНК при индуцирани SLE мишки, намалява отлагането на IgG и C3 в бъбреците, облекчава симптомите на нефрит и подобрява прогресията на заболяването [6].
Фигура 1 Лечението с ARA290 потиска възпалителния отговор при SLE мишки, предизвикани от пристан. (A) Нивата на IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 и TGF-β в серума след лечението, описано на Фигура 1, бяха открити (n = 6). (B) Инфилтрацията на възпалителния макрофаг F4/80 беше значително потисната от интервенцията на ARA 290 в сравнение с PBS контрола. (C) Теглата на далака и лимфните възли бяха измерени след третиране с ARA290 при SLE мишки (n = 6). Скалите представляват 30 μm.
Източник: PubMed [6]
Намаляване на нивата на възпалителни цитокини: ARA-290 намалява серумните концентрации на възпалителни цитокини IL-6, MCP-1 и TNF-α при SLE мишки, като намалява възпалението и облекчава симптомите на заболяването [6].
Намалена апоптоза: ARA-290 намалява броя на апоптотичните клетки в бъбреците, защитава бъбречните клетки и инхибира възпалителната активация на макрофагите, като същевременно насърчава тяхната фагоцитоза на апоптотичните клетки in vitro, регулирайки имунната система и поддържайки потенциал за лечение на SLE [6].
Намаляване на токсичността на химиотерапевтичните лекарства
Намаляване на увреждането на ДНК: В моделите на индуцирана от доксорубицин (DOX) цитотоксичност, ARA-290 значително намалява индуцираното от DOX увреждане на ДНК, като например намаляване на процента на ДНК на опашката в кометни анализи и честота на микроядра, защита на клетъчния генетичен материал и намаляване на химиотерапевтичното увреждане на нормалните клетки [7].
Облекчаване на оксидативен стрес и възпаление: ARA-290 смекчава индуцираното от DOX увреждане на антиоксидантната ензимна активност, намалява възпалението и апоптозата и предпазва от индуциран от DOX оксидативен стрес и клетъчно увреждане, потенциално включително сърдечни клетки, за облекчаване на нежеланите ефекти при пациенти на химиотерапия [7].
Профилактика и лечение на болестта на Алцхаймер
Забавена патологична прогресия и подобрена когнитивност: Ранното приложение на ARA-290 при млади APP/PS1 мишки (ранен модел на Алцхаймер) забавя патологичната прогресия на β-амилоид (Aβ) и подобрява когнитивната функция, подчертавайки значението му за ранна интервенция [8].
Регулиране на функцията на моноцитите: ARA-290 специфично стимулира генерирането на Ly6C⁻ патрулиращи моноцитни подгрупи, повишава техните циркулиращи нива, насърчава клирънса на Ар от мозъчните кръвоносни съдове, намалява тежестта на Ар в мозъка и забавя прогресията на заболяването. Въпреки това, той е по-малко ефективен при модели в късен стадий (възрастни APP/PS1 мишки), което подчертава значението на ранната интервенция [8].
Насърчаване на заздравяването на рани при диабет
Ускорено затваряне на рани: При индуцирани от стрептозотоцин диабетни модели на инцизионни рани на плъхове, локалното приложение на ARA-290 значително ускорява затварянето на рани, съкращава времето за реепителизация и подобрява ефективността на зарастване на рани [9] .
Регулиране на маркерите за възстановяване на тъканите: ARA-290 увеличава съдържанието на колаген и протеини в тъканите за възстановяване, регулира серумния инсулин, кръвната глюкоза, нивата на липидите, антиоксидантния статус и нивата на провъзпалителни цитокини, създавайки микросреда, благоприятна за зарастване на рани и осигуряваща нови стратегии за лечение на диабетни язви на краката [9].
Облекчаване на болката
Инхибиране на активността на TRPV1 канала: ARA-290 облекчава индуцираната от капсаицин механична алодиния чрез инхибиране на активността на преходния рецепторен потенциал на ванилоиден подтип 1 (TRPV1) канална активност, директно насочен към периферните ноцицептори и осигуряване на нови терапевтични цели и подходи за лечение на болка [4].
Заключение
ARA-290 е полипептид, получен от EPO, с противовъзпалителни, антиапоптотични и антиоксидантни ефекти. Може да лекува болка при диабет и саркоидоза, да насърчава регенерацията на нервните влакна, да се бори с нефротоксичността, SLE, депресия и да облекчава болката чрез антагонизиране на TRPV1. С потенциал за ранна интервенция на Алцхаймер и други области, той има широки перспективи за клинично приложение.
За автора
Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.
Автор на научното списание
Ал-Онайзи, Мохамед е учен с дълбок опит в областта на биомедицината. Той има тесни връзки с няколко известни академични и изследователски институции, включително Института по диабет Дасман (DDI), Кувейтския университет, Университета Лавал, Западния университет (Университета на Западно Онтарио) и Еврейския университет в Йерусалим. Неговите научни интереси са широки, обхващащи невронауки и неврология, биохимия и молекулярна биология, имунология, психиатрия и други теми в науките за живота и биомедицината. Тези дисциплини са от решаващо значение за по-задълбочено разбиране на човешките физиологични механизми, болестни процеси и разработването на нови лечения. Изследванията на Al-Onaizi, Mohammed са постигнали значителни резултати във фундаменталните науки и са предоставили жизненоважна теоретична подкрепа и практически насоки за клиничната медицина и биомедицинските изследвания. Al-Onaizi, Mohammed е посочен в препратката за цитиране [8].
