ARA-290 16mg

▎ ARA-290 Yapısı

Kaynak: PubChem

Sıra: XEQLERALNSS Moleküler Formül: C 51H 84N 16O21 Molekül Ağırlığı: 1257,3g/mol CAS Numarası: 1208243-50-8 PubChem Müşteri Kimliği: 91810664 Eşanlamlılar: Sibinetid

▎ ARA-290 Araştırması

ARA-290'ın araştırma geçmişi nedir?  

ARA-290'ın gelişimi, eritropoietinin (EPO) terapötik potansiyelinin araştırılmasından kaynaklanmıştır. Bilim adamları, EPO'nun yalnızca eritropoezi desteklemekle kalmayıp aynı zamanda anti-inflamatuar ve anti-apoptoz gibi doku koruyucu işlevlere de sahip olduğunu buldu. Bununla birlikte, EPO'nun hematopoietik uyarımı kan viskozitesini ve diğer riskleri artırarak, anemik olmayan hastalıkların tedavisinde kullanımını sınırlayabilir. EPO'nun doku koruyucu etkilerini korurken hematopoietik yan etkilerinden kaçınmak için araştırmacılar türev peptitler tasarlamaya başladı ve bu da ARA-290'ın yaratılmasına yol açtı.  

Daha derin araştırmalarla, ARA-290'ın hematopoietik olmayan bir peptit olarak benzersiz avantajları yavaş yavaş fark edildi. Doğuştan gelen onarım reseptörüne (IRR) bağlanarak antiinflamatuar ve doku onarımı sinyal yollarını aktive eder ve diyabetik komplikasyonların, nöropatilerin ve böbrek yaralanmalarının tedavisinde umut verici etkiler gösterir. Bu bulgular, ARA-290'ın daha fazla araştırılması ve klinik uygulamaları için temel oluşturdu ve EPO'dan türetilmiş peptitlere dayalı yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesini teşvik etti.  

ARA-290'ın etki mekanizması nedir?  

Anti-İnflamatuar Etki: ARA-290, inflamatuar sitokinlerin salgılanmasını inhibe eder, böylece çoklu hastalık modellerinde gösterildiği gibi inflamatuar yanıtları azaltır. Örneğin, sistemik lupus eritematozus (SLE) fare modelinde, inflamatuar sitokinler IL-6, MCP-1 ve TNF-α'nın serum konsantrasyonlarını azaltarak SLE semptomlarını iyileştirir{#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). Sisplatin kaynaklı bir nefrotoksisite modelinde, proinflamatuar sitokinler TNFa, IL6 ve IL1β'yı azaltarak renal inflamasyonu hafifletir ^[2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Antiinflamatuar mekanizması, eritropoietin reseptörü ve β-ortak (CD131) reseptörünün bir heterodimeri olan doğal onarım reseptörünün (IRR) hedeflenmesini içerebilir. IRR'ye bağlanma, aşağı yöndeki anti-inflamatuar sinyal yollarını aktive eder, böylece inflamasyonu azaltır ^[1].

Anti-Apoptotik Etki: ARA-290, hücre apoptozunu inhibe eder ve doku hücresinin hayatta kalmasını destekler. Diyabetik sıçan modelinde renal tübüler epitelyal hücre apoptozunu baskılar ve apoptotik süreçteki anahtar proteazların ekspresyonunu azaltır, böylece renal koruyucu etkiler gösterir. Sisplatin kaynaklı nefrotoksisite modellerinde Bax ve Bcl-2 gibi apoptozla ilişkili proteinlerin ekspresyonunu düzenler, Kaspaz-3 aktivitesini inhibe eder, hücre apoptozunu azaltır ve sisplatin kaynaklı böbrek hücre hasarını hafifletir ^(2)..  

Anti-Oksidatif Etki: ARA-290, oksidatif stres hasarını engeller ve reaktif oksijen türleri (ROS) gibi zararlı maddelerin üretimini azaltır. Diyabetik sıçan böbrek modelinde, renal gen ekspresyonunu bastırır, renal ROS seviyelerini azaltır ve malondialdehit (MDA) ekspresyonunu azaltarak oksidatif stresin neden olduğu böbrek hasarını hafifletir. Ateroskleroz çalışmalarında, in vitro deneyler, ARA-290'ın, inflamatuar koşullar altında makrofajlarda ROS üretimini inhibe ederek hücrelere yönelik oksidatif stres hasarını azalttığını göstermektedir.  

İmmün Hücre Fonksiyonunun Düzenlenmesi: ARA-290, makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerinin fonksiyonunu düzenler. İn vitro olarak, makrofajların inflamatuar aktivasyonunu inhibe ederken, apoptotik hücrelere yönelik fagositik fonksiyonlarını teşvik eder, bağışıklık sistemi homeostazisinin korunmasına ve birikimlerinin neden olduğu inflamasyonu önlemek için apoptotik hücrelerin temizlenmesine yardımcı olur (Dahan A, 2016). Ateroskleroz araştırmalarında ARA-290, makrofaj göçünü ve köpük hücre oluşumunu inhibe ederek vasküler intimadaki lipit birikimini azaltır ve aterosklerozun ilerlemesini yavaşlatır.

Nöroprotektif Mekanizma: Serebral iskeminin bir fare modelinde ARA-290, β-ortak reseptör (βCR) yoluyla nöroprotektif etkiler gösterir. Beyin dokusundaki nöronal apoptozu ve inflamatuar sitokin düzeylerini önemli ölçüde azaltır, nörolojik fonksiyonu iyileştirir. βCR hedefli siRNA'nın enjeksiyonu, ARA-290'ın nöroprotektif etkilerini önemli ölçüde inhibe eder; bu, βCR'nin mekanizmasında anahtar bir rol oynadığını gösterir ^[3].  

Analjezik Mekanizması: ARA-290, periferik nosiseptörleri doğrudan hedef alarak analjezik etkiler gösterebilir. Çalışmalar, bunun özellikle TRPV1 kanal aktivitesini inhibe ettiğini ve kapsaisin kaynaklı mekanik allodiniyi hafiflettiğini gösteriyor; bu da ARA-290'ın, ağrı tedavisi için yeni bilgiler sağlayan yeni bir TRPV1 kanal antagonisti olarak hizmet edebileceğini öne sürüyor ^[4].  

ARA-290'ın uygulamaları nelerdir?

Nöropatilerin Tedavisi

Ağrının Giderilmesi ve Semptomların İyileştirilmesi: ARA-290, özellikle diyabet ve sarkoidoz gibi nöropatili hastalıklarda nöropatik ağrıyı etkili bir şekilde giderir. Sarkoidoz hastalarına yönelik klinik çalışmalarda ARA-290, diyabetik nöropati hastalarında da benzer etkilerle nöropatiyi ve otonom sinir semptomlarını önemli ölçüde iyileştirdi, yaşam kalitesini artırdı ve ağrı skorlarını düşürdü. Mekanizması, doğuştan gelen onarım reseptörüne (IRR) bağlanmayı, anti-inflamatuar ve doku onarım yollarını aktive etmeyi, nörojenik inflamasyonu düzenlemeyi ve ağrıyı hafifletmeyi içerir ^..

 

Sinir Lifi Yenilenmesini Destekler: ARA-290 sinir lifi yenilenmesini destekler. Sarkoidoz hastalarında, ardı ardına 28 gün süren ARA-290 tedavisi, korneal küçük sinir lifi rejenerasyonunu indükledi; bu, epidermal sinir lifleri üzerinde hiçbir etkisi olmamasına rağmen, belirli sinir lifleri için onarım kapasitesi ve nörolojik fonksiyonu iyileştirme potansiyeli olduğunu gösterdi ^[1].  

Nefrotoksisitenin Azaltılması  

Sitotoksisite ve Genotoksisitenin Azalması: Sisplatin kaynaklı nefrotoksisite modellerinde ARA-290, kuyruklu yıldız analizlerinde DNA hasar parametrelerini ve mikronükleus sıklığını azaltmak, hücresel genetik materyali korumak ve böbrek hücre hasarını hafifletmek gibi sisplatin kaynaklı sitotoksisiteyi ve genotoksisiteyi önemli ölçüde azaltır ^[1].

 

Oksidatif Stres ve Enflamasyonun Düzenlenmesi: ARA-290, malondialdehit (MDA) ve ROS seviyelerini azaltarak ve antioksidan enzim aktivitesini artırarak sisplatin kaynaklı oksidatif stresi iyileştirir. Aynı zamanda pro-inflamatuar sitokinleri (örneğin TNF-α, IL-6, IL-1β) azaltarak renal inflamasyonu hafifletir ve sisplatin kaynaklı böbrek hasarına karşı koruma sağlar ^[1] .  

Apoptozun İnhibisyonu: ARA-290, apoptozla ilişkili genleri ve proteinleri düzenleyerek (örn. Kaspaz-3 ve Bax ekspresyonunu azaltarak, Bcl-2 ekspresyonunu artırarak), böbrek hücresinin hayatta kalmasını sağlayarak ve akut böbrek hasarı hastalarının tedavisi için potansiyel tutarak sisplatin kaynaklı apoptozu inhibe eder ^[1].  

Depresif Belirtilerin İyileşmesi  

Depresyon Benzeri Davranışların Azaltılması: Kronik öngörülemeyen hafif stres ve kronik sosyal yenilgi stresinin fare modellerinde, günlük ARA-290 uygulaması, yaygın antidepresan fluoksetin ile karşılaştırılabilecek şekilde depresyon benzeri davranışı iyileştirmiştir. ARA-290, periferik hemoglobini veya kırmızı kan hücrelerini önemli ölçüde etkilemeden antidepresan etkiler göstermiştir ^..  

Bağışıklık Hücrelerinin ve Enflamasyonun Düzenlenmesi: ARA-290, kemik iliği ve meninkslerdeki CD11b⁺Ly6Ghi nötrofillerinin ve CD11b⁺Ly6Chi monositlerinin sıklığı ve sayısındaki kronik stres kaynaklı artışları ve ayrıca mikroglial aktivasyonu tersine çevirir, anti-inflamatuar etkiler yoluyla depresif semptomları hafifletir ve depresyon için yeni tedavi yolları sağlar ^[5].  

Diyabetik Böbrek Hasarına Karşı Koruma  

Renal Tübüler Epitelyal Apoptozun İnhibisyonu: ARA-290, renal tübüler epitelyal hücre apoptozunu inhibe ederek programlanmış hücre ölümünü azaltır ve böbrek hücrelerini korur.  

Böbrek Fonksiyon Belirteçlerinin İyileştirilmesi: ARA-290, diyabetik sıçanlarda idrar albümin atılım oranını azaltır, böbrekteki patolojik hasarı hafifletir, böbrek fonksiyonunu iyileştirir ve diyabetik nefropatinin ilerlemesini geciktirir.  

Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) Tedavisi  

Otoantikor Üretiminin ve İmmün Kompleks Birikiminin İnhibisyonu: ARA-290, indüklenmiş SLE farelerinde serum antinükleer antikoru (ANA) ve anti-çift sarmallı DNA antikor seviyelerini önemli ölçüde inhibe eder, böbreklerde IgG ve C3 birikimini azaltır, nefrit semptomlarını hafifletir ve hastalığın ilerlemesini iyileştirir ^[6].  

Şekil 1 ARA290 tedavisi, pristanın indüklediği SLE farelerinde inflamatuar yanıtı baskıladı. (A) Şekil 1'de açıklanan tedaviyi takiben serumda IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 ve TGF-β seviyeleri tespit edildi (n = 6). (B) Enflamatuar makrofaj F4/80 infiltrasyonu, PBS kontrolüne kıyasla ARA 290 müdahalesiyle önemli ölçüde bastırıldı. (C) Dalak ve lenf nodu ağırlıkları, SLE farelerinde (n = 6) ARA290 tedavisinin ardından ölçüldü. Ölçek çubukları 30 μm'yi temsil eder.

Kaynak: PubMed ^[6]

İnflamatuar Sitokin Düzeylerinin Azaltılması: ARA-290, SLE farelerinde inflamatuar sitokinler IL-6, MCP-1 ve TNF-α'nın serum konsantrasyonlarını azaltır, inflamasyonu azaltır ve hastalık semptomlarını hafifletir ^[6].  

Azalan Apoptoz: ARA-290, böbreklerdeki apoptotik hücrelerin sayısını azaltır, böbrek hücrelerini korur ve makrofajların inflamatuar aktivasyonunu inhibe ederken, apoptotik hücrelerin in vitro fagositozunu teşvik eder, bağışıklık sistemini düzenler ve SLE tedavisi için potansiyeli tutar ^[6].  

Kemoterapötik İlaç Toksisitesinin Azaltılması  

DNA Hasarının Azaltılması: Doksorubisin (DOX) kaynaklı sitotoksisite modellerinde ARA-290, kuyruklu yıldız analizlerinde kuyruk DNA yüzdesinin ve mikronükleus frekansının azaltılması, hücresel genetik materyalin korunması ve normal hücrelere verilen kemoterapötik hasarın azaltılması gibi DOX kaynaklı DNA hasarını önemli ölçüde azaltır ^[7].  

Oksidatif Stres ve Enflamasyonun Azaltılması: ARA-290, kemoterapi hastalarında olumsuz etkileri hafifletmek için DOX'un neden olduğu antioksidan enzim aktivitesindeki bozulmayı hafifletir, inflamasyonu ve apoptozu azaltır ve potansiyel olarak kalp hücreleri de dahil olmak üzere DOX'un neden olduğu oksidatif strese ve hücre hasarına karşı koruma sağlar ^[7].  

Alzheimer Hastalığının Önlenmesi ve Tedavisi  

Yavaşlayan Patolojik İlerleme ve Geliştirilmiş Biliş: ARA-290'ın genç APP/PS1 farelere (erken Alzheimer modeli) erken uygulanması, β-amiloid (Aβ) patolojik ilerlemesini yavaşlatır ve bilişsel işlevi iyileştirerek erken müdahale için önemini vurgular ^[8].

Monosit Fonksiyonunun Düzenlenmesi: ARA-290 özellikle Ly6C⁻ devriye gezen monosit alt gruplarının oluşumunu uyarır, dolaşımdaki seviyelerini arttırır, serebral kan damarlarından Aβ temizlenmesini destekler, beyin Aβ yükünü azaltır ve hastalığın ilerlemesini geciktirir. Ancak geç dönem modellerinde (yaşlı APP/PS1 fareler) daha az etkilidir, bu da erken müdahalenin önemini vurgulamaktadır ^[8].  

Diyabetik Yara İyileşmesinin Desteklenmesi

Hızlandırılmış Yara Kapanması: Streptozotosin kaynaklı diyabetik insizyonel yara sıçan modellerinde, lokal ARA-290 uygulaması yara kapanmasını önemli ölçüde hızlandırır, yeniden epitelizasyon süresini kısaltır ve yara iyileşme verimliliğini artırır ^[9] .  

Doku Onarım Belirteçlerinin Düzenlenmesi: ARA-290, onarım dokularındaki kolajen ve protein içeriğini arttırır, serum insülini, kan şekeri, lipit seviyelerini, antioksidan durumu ve proinflamatuar sitokin seviyelerini düzenler, yara iyileşmesine yardımcı olan bir mikro ortam oluşturur ve diyabetik ayak ülserlerinin tedavisi için yeni stratejiler sağlar ^[9].  

Ağrı kesici  

TRPV1 Kanal Aktivitesinin İnhibisyonu: ARA-290, geçici reseptör potansiyeli vanilloid alt tip 1 (TRPV1) kanal aktivitesini inhibe ederek, doğrudan periferik nosiseptörleri hedefleyerek ve ağrı tedavisi için yeni terapötik hedefler ve yaklaşımlar sağlayarak kapsaisin kaynaklı mekanik allodiniyi hafifletir ^[4].  

Çözüm  

ARA-290, anti-inflamatuar, anti-apoptotik ve anti-oksidatif etkilere sahip, EPO'dan türetilmiş bir polipeptittir. Diyabet ve sarkoidozda ağrıyı tedavi edebilir, sinir lifi rejenerasyonunu destekleyebilir, nefrotoksisite, SLE, depresyonla mücadele edebilir ve TRPV1'i antagonize ederek ağrıyı hafifletebilir. Erken Alzheimer müdahalesi ve diğer alanlardaki potansiyeli ile geniş klinik uygulama olanaklarına sahiptir.

Yazar Hakkında

Yukarıda belirtilen materyallerin tümü Cocer Peptides tarafından araştırılmış, düzenlenmiş ve derlenmiştir.

Bilimsel Dergi Yazarı

Al-Onaizi, Muhammed biyotıp alanında derin uzmanlığa sahip bir bilim adamıdır. Dasman Diyabet Enstitüsü (DDI), Kuveyt Üniversitesi, Laval Üniversitesi, Western Üniversitesi (Batı Ontario Üniversitesi) ve Kudüs İbrani Üniversitesi dahil olmak üzere birçok tanınmış akademik ve araştırma kurumuyla yakın bağları vardır. Araştırma ilgi alanları geniş olup Sinir Bilimleri ve Nöroloji, Biyokimya ve Moleküler Biyoloji, İmmünoloji, Psikiyatri ve Yaşam Bilimleri ve Biyotıp alanındaki diğer konuları kapsamaktadır. Bu disiplinler insanın fizyolojik mekanizmaları, hastalık süreçleri ve yeni tedavilerin geliştirilmesi hakkında daha derin bir anlayış kazanmak için çok önemlidir. Al-Onaizi, Mohammed'in araştırması temel bilimlerde önemli sonuçlar elde etmiş ve klinik tıp ve biyomedikal araştırmalar için hayati teorik destek ve pratik rehberlik sağlamıştır. Al-Onaizi, Mohammed alıntı referansında listelenmiştir [8].

▎ İlgili Alıntılar

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, ve diğerleri. Nöropatiyi tedavi etmek için doğuştan gelen onarım reseptörünün hedeflenmesi[J]. Ağrı Raporları, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.00000000000000566.

[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, ve diğerleri. Eritropoietin/CD131 Heteroreseptörünün Spesifik Bir Ligandı olan ARA290'ın Sisplatin Kaynaklı Nefrotoksisiteye, Apoptoz ve Enflamasyon Yollarının Katılımına Karşı Koruyucu Etkisine Yönelik Mekanistik Yaklaşım[J]. Enflamasyon, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.

[3] Wang R, Yang Z, Huang Y, ve diğerleri. Eritropoietin türevi ARA290, serebral iskemik felçli farelerde $eta$-ortak reseptörü yoluyla beyin dokusunun korunmasına aracılık eder[J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491.

[4] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290, TRPV1 kanalını hedef alarak patofizyolojik ağrıyı hafifletir: Bağışıklık sistemi ve nosisepsiyon arasındaki entegrasyon[J]. Peptides, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.

[5] Xu G, Zou T, Deng L, ve diğerleri. Eritropoietik Olmayan Eritropoietin Mimetik Peptid ARA290, Farelerde Kronik Strese Bağlı Depresyon Benzeri Davranış ve Enflamasyonu İyileştirir[J]. Farmakolojide Sınırlar, 2022,13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Huang B, Jiang J, Luo B, ve diğerleri. Eritropoietik olmayan eritropoietin türevi peptit, fareleri sistemik lupus eritematozustan korur[J]. Hücresel ve Moleküler Tıp Dergisi, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.

[7] Shokrzadeh M, Etebari M, Ghassemi-Barghi N. Tasarlanmış, eritropoietik olmayan eritropoietin türevi bir peptit olan ARA290, doksorubisin kaynaklı genotoksisiteyi ve oksidatif stresi hafifletir[J]. Vitro'da Toksikoloji, 2020,66:104864.

DOI:10.1016/j.tiv.2020.104864.

[8] Al-Onaizi MA, Thériault P, Lecordier S, ve diğerleri. Eritropoietik olmayan peptid ARA 290 tarafından erken monosit modülasyonu AD benzeri patolojinin ilerlemesini yavaşlatır[J]. Beyin Davranışı ve Bağışıklık, 2022,99:363-382.

DOI:10.1016/j.bbi.2021.07.016.

[9] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, ve diğerleri. Diyabetik bir hayvan modeli [M] kullanılarak, doğuştan gelen onarım reseptörü ARA290'a yönelik spesifik ligandın yara iyileştirici aktivitesi üzerine in vivo bir araştırma. 2023.DOI:10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.

BU WEB SİTESİNDE VERİLEN TÜM MAKALELER VE ÜRÜN BİLGİLERİ YALNIZCA BİLGİ YAYINLAMA VE EĞİTİM AMAÇLIDIR.  

Bu web sitesinde sunulan ürünler yalnızca in vitro araştırmalara yöneliktir. İn vitro araştırmalar (Latince: *camda*, cam eşyalarda anlamına gelir) insan vücudu dışında gerçekleştirilir. Bu ürünler farmasötik değildeb sitesinde sunulan ürünler yalnızca in vitro araştırmalara yöneliktir. İn vitro araştırmalar (Latince: *camda*, cam eşyalarda anlamına gelir) insan vücudu dışında gerçekleştirilir. Bu ürünler farmasötik değildir. Bu ürünler farmasötik değildir, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmamıştır ve herhangi bir tıbbi durumu, hastalığı veya rahatsızlığı önlemek, tedavi etmek veya iyileştirmek için kullanılmamalıdır. Bu ürünlerin herhangi bir biçimde insan veya hayvan vücuduna sokulması kanunen kesinlikle yasaktır.