|
1 комплект (10 флаконів)
| кількість: | |
|---|---|
▎ ARA-290 Структура
Джерело: PubChem |
Послідовність: XEQLERALNSS Молекулярна формула: C 51H 84N 16O21 Молекулярна маса: 1257,3 г/моль Номер CAS: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Синоніми: цибінетид |
▎ ARA-290 Дослідження
Яка передумова дослідження ARA-290?
Розробка ARA-290 почалася в результаті вивчення терапевтичного потенціалу еритропоетину (ЕРО). Вчені виявили, що EPO не тільки сприяє еритропоезу, але також має функції захисту тканин, такі як протизапальні та антиапоптозні функції. Однак кровотворна стимуляція EPO може збільшити в’язкість крові та інші ризики, обмежуючи його використання для лікування неанемічних захворювань. Щоб зберегти тканинозахисну дію EPO, уникаючи його гемопоетичних побічних ефектів, дослідники почали розробляти похідні пептиди, що призвело до створення ARA-290.
Завдяки більш глибоким дослідженням унікальні переваги ARA-290 як негематопоетичного пептиду поступово були визнані. Він активує протизапальні сигнали та сигнальні шляхи відновлення тканин шляхом зв’язування з рецептором вродженого відновлення (IRR), демонструючи багатообіцяючі ефекти при лікуванні діабетичних ускладнень, нейропатій і пошкоджень нирок. Ці висновки заклали основу для подальших досліджень і клінічного застосування ARA-290 і сприяли розробці нових терапевтичних стратегій на основі пептидів, отриманих з EPO.
Який механізм дії ARA-290?
Протизапальний ефект: ARA-290 пригнічує секрецію запальних цитокінів, тим самим зменшуючи запальні реакції, як показано на багатьох моделях захворювань. Наприклад, на мишачій моделі системного червоного вовчака (СЧВ) він знижує сироваткові концентрації запальних цитокінів IL-6, MCP-1 і TNF-α, покращуючи симптоми СЧВ{#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). У моделі нефротоксичності, спричиненої цисплатином, він знижує прозапальні цитокіни TNFα, IL6 та IL1β, полегшуючи запалення нирок [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Його протизапальний механізм може включати націлювання на рецептор вродженого відновлення (IRR), гетеродимер рецептора еритропоетину та β-загальний (CD131) рецептор. Зв’язування з IRR активує наступні протизапальні сигнальні шляхи, тим самим знижуючи регуляцію запалення [1].
Антиапоптозна дія: ARA-290 пригнічує апоптоз клітин і сприяє виживанню клітин тканин. У моделі щурів з діабетом він пригнічує апоптоз епітеліальних клітин ниркових канальців і знижує експресію ключових протеаз у процесі апоптозу, таким чином надаючи захисну дію на нирки. У моделях індукованої цисплатином нефротоксичності він регулює експресію білків, пов’язаних з апоптозом, таких як Bax і Bcl-2, пригнічує активність каспази-3, зменшує апоптоз клітин і пом’якшує індуковане цисплатином пошкодження ниркових клітин [2].
Антиоксидантна дія: ARA-290 пригнічує пошкодження, викликані окислювальним стресом, і зменшує виробництво шкідливих речовин, таких як активні форми кисню (АФК). У моделі нирок щурів з діабетом він пригнічує експресію ниркових генів, знижує рівень АФК у нирках і знижує експресію малонового діальдегіду (MDA), пом’якшуючи пошкодження нирок, спричинене окислювальним стресом. У дослідженнях атеросклерозу експерименти in vitro показують, що ARA-290 пригнічує вироблення АФК у макрофагах під час запальних процесів, зменшуючи пошкодження клітин від окисного стресу.
Регулювання функції імунних клітин: ARA-290 регулює функцію імунних клітин, таких як макрофаги. In vitro він пригнічує запальну активацію макрофагів, одночасно сприяючи їх фагоцитарній функції по відношенню до апоптичних клітин, допомагаючи підтримувати гомеостаз імунної системи та очистити апоптотичні клітини, щоб уникнути запалення, викликаного їх накопиченням (Dahan A, 2016). У дослідженнях атеросклерозу ARA-290 пригнічує міграцію макрофагів і утворення пінистих клітин, зменшуючи відкладення ліпідів в судинній інтимі та сповільнюючи прогресування атеросклерозу.
Нейропротекторний механізм: у мишачій моделі церебральної ішемії ARA-290 здійснює нейропротекторний ефект через β-загальний рецептор (βCR). Це значно знижує нейрональний апоптоз і рівень запальних цитокінів у тканині мозку, покращуючи неврологічну функцію. Ін’єкція siRNA, націленої на βCR, значно пригнічує нейропротекторні ефекти ARA-290, що вказує на те, що βCR відіграє ключову роль у його механізмі [3].
Знеболювальний механізм: ARA-290 може справляти знеболюючу дію шляхом безпосереднього впливу на периферичні ноцицептори. Дослідження показують, що він специфічно пригнічує активність каналу TRPV1 і пом’якшує спричинену капсаїцином механічну аллодінію, що свідчить про те, що ARA-290 може служити новим антагоністом каналу TRPV1, надаючи нове розуміння для лікування болю [4].
Яке застосування ARA-290?
Лікування нейропатій
Полегшення болю та покращення симптомів: ARA-290 ефективно знімає невропатичний біль, особливо при захворюваннях з невропатією, таких як діабет і саркоїдоз. У клінічних випробуваннях пацієнтів із саркоїдозом ARA-290 суттєво покращував невропатію та симптоми вегетативної нервової системи, покращував якість життя та зменшував показники болю з аналогічним ефектом у пацієнтів з діабетичною нейропатією. Його механізм включає зв’язування з рецептором вродженого відновлення (IRR), активацію протизапальних шляхів і шляхів відновлення тканин, регуляцію нейрогенного запалення та полегшення болю [1, 4].
Стимулювання регенерації нервових волокон: ARA-290 сприяє регенерації нервових волокон. У пацієнтів із саркоїдозом 28 послідовних днів лікування ARA-290 викликало регенерацію тонких нервових волокон рогівки, демонструючи здатність до відновлення специфічних нервових волокон і потенціал для покращення неврологічної функції, хоча це не мало впливу на епідермальні нервові волокна [1].
Зниження нефротоксичності
Зниження цитотоксичності та генотоксичності: у моделях індукованої цисплатином нефротоксичності ARA-290 значно знижує цитотоксичність і генотоксичність, індуковану цисплатином, наприклад, зменшує параметри пошкодження ДНК у кометних аналізах і частоту мікроядер, захищаючи клітинний генетичний матеріал і пом’якшуючи пошкодження ниркових клітин [1].
Регуляція окислювального стресу та запалення: ARA-290 покращує окислювальний стрес, викликаний цисплатином, шляхом зниження рівня малонового діальдегіду (MDA) і АФК і підвищення активності антиоксидантного ферменту. Він також полегшує запалення нирок шляхом зниження прозапальних цитокінів (наприклад, TNF-α, IL-6, IL-1β), захищаючи від пошкодження нирок, викликаного цисплатином [1] .
Інгібування апоптозу: ARA-290 пригнічує індукований цисплатином апоптоз, регулюючи гени та білки, пов’язані з апоптозом (наприклад, знижуючи експресію каспази-3 та Bax, збільшуючи експресію Bcl-2), підтримуючи виживаність ниркових клітин і зберігаючи потенціал для лікування пацієнтів із гострим ушкодженням нирок [1].
Поліпшення симптомів депресії
Полегшення поведінки, схожої на депресію: на мишачих моделях хронічного непередбачуваного легкого стресу та хронічного стресу соціальної поразки щоденне введення ARA-290 покращувало поведінку, схожу на депресію, порівняно зі звичайним антидепресантом флуоксетином. ARA-290 виявляв антидепресивну дію без значного впливу на периферичний гемоглобін або еритроцити [5].
Регуляція імунних клітин і запалення: ARA-290 усуває індуковане хронічним стресом збільшення частоти та кількості нейтрофілів CD11b⁺Ly6Ghi та моноцитів CD11b⁺Ly6Chi в кістковому мозку та мозкових оболонках, а також активацію мікроглії, полегшуючи симптоми депресії через протизапальну дію та забезпечуючи нові шляхи лікування депресії [5].
Захист від діабетичного ураження нирок
Інгібування апоптозу епітелію ниркових канальців: ARA-290 пригнічує апоптоз епітеліальних клітин ниркових канальців, зменшуючи програмовану загибель клітин і захищаючи ниркові клітини.
Поліпшення маркерів ниркової функції: ARA-290 знижує швидкість екскреції альбуміну з сечею у щурів з діабетом, полегшує патологічне пошкодження нирок, покращує функцію нирок і затримує прогресування діабетичної нефропатії.
Лікування системного червоного вовчака (СЧВ)
Пригнічення вироблення аутоантитіл і відкладення імунних комплексів: ARA-290 значно пригнічує рівень антинуклеарних антитіл (ANA) і антитіл проти дволанцюгової ДНК у мишей із індукованим ВКВ, зменшує відкладення IgG і C3 у нирках, полегшує симптоми нефриту та покращує прогресування захворювання [6].
Рисунок 1 Лікування ARA290 пригнічувало запальну реакцію у мишей СЧВ, індукованих пристаном. (A) Були виявлені рівні IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 і TGF-β у сироватці після лікування, описаного на малюнку 1 (n = 6). (B) Запальна інфільтрація макрофагів F4/80 була значно придушена втручанням ARA 290 порівняно з контролем PBS. (C) Масу селезінки та лімфатичних вузлів вимірювали після лікування ARA290 у SLE мишей (n = 6). Масштабні смуги представляють 30 мкм.
Джерело: PubMed [6]
Зниження рівня запальних цитокінів: ARA-290 знижує сироваткові концентрації запальних цитокінів IL-6, MCP-1 і TNF-α у мишей із ВКВ, зменшуючи запалення та полегшуючи симптоми захворювання [6].
Зниження апоптозу: ARA-290 зменшує кількість апоптотичних клітин у нирках, захищає ниркові клітини та пригнічує запальну активацію макрофагів, одночасно сприяючи їх фагоцитозу апоптотичних клітин in vitro, регулюючи імунну систему та зберігаючи потенціал для лікування СЧВ [6].
Зменшення токсичності хіміотерапевтичних препаратів
Зменшення пошкодження ДНК: у моделях цитотоксичності, викликаної доксорубіцином (DOX), ARA-290 значно зменшує пошкодження ДНК, викликане DOX, наприклад, зменшує відсоток ДНК хвоста в аналізах комет і частоту мікроядер, захищаючи клітинний генетичний матеріал і зменшуючи хіміотерапевтичне пошкодження нормальних клітин [7].
Полегшення окисного стресу та запалення: ARA-290 пом’якшує спричинене DOX порушення активності антиоксидантного ферменту, зменшує запалення та апоптоз, а також захищає від спричиненого DOX окисного стресу та пошкодження клітин, потенційно включаючи клітини серця, для пом’якшення несприятливих ефектів у пацієнтів на хіміотерапії [7].
Профілактика та лікування хвороби Альцгеймера
Уповільнене патологічне прогресування та покращення когнітивних функцій: Раннє введення ARA-290 молодим мишам APP/PS1 (рання модель Альцгеймера) уповільнює патологічне прогресування β-амілоїду (Aβ) та покращує когнітивні функції, підкреслюючи його значення для раннього втручання [8].
Регуляція функції моноцитів: ARA-290 спеціально стимулює генерацію Ly6C⁻ патрулюючих підмножин моноцитів, підвищує рівень їх циркуляції, сприяє виведенню Aβ із кровоносних судин головного мозку, зменшує навантаження на мозок Aβ і затримує прогресування захворювання. Однак він менш ефективний на моделях на пізній стадії (у віці мишей APP/PS1), що підкреслює важливість раннього втручання [8].
Сприяння загоєнню ран при діабеті
Прискорене закриття ран: на моделях щурів із діабетичними ранами, спричиненими стрептозотоцином, місцеве застосування ARA-290 значно прискорює закриття ран, скорочує час реепітелізації та покращує ефективність загоєння ран [9] .
Регуляція маркерів відновлення тканин: ARA-290 збільшує вміст колагену та білка в тканинах, що відновлюються, регулює сироватковий інсулін, глюкозу в крові, рівні ліпідів, антиоксидантний статус і рівні прозапальних цитокінів, створюючи мікросередовище, яке сприяє загоєнню ран і забезпечує нові стратегії лікування діабетичних виразок стопи [9].
Знеболення
Інгібування активності каналу TRPV1: ARA-290 полегшує спричинену капсаїцином механічну аллодінію шляхом інгібування активності каналу транзиторного рецепторного потенціалу ванілоїдного підтипу 1 (TRPV1), безпосередньо націлюючись на периферичні ноцицептори та забезпечуючи нові терапевтичні цілі та підходи до лікування болю [4].
Висновок
ARA-290 є поліпептидом, отриманим з EPO, який має протизапальну, антиапоптозну та антиоксидантну дію. Він може лікувати біль при діабеті та саркоїдозі, сприяти регенерації нервових волокон, боротися з нефротоксичністю, СЧВ, депресією та полегшувати біль, антагонізуючи TRPV1. Маючи потенціал для раннього лікування хвороби Альцгеймера та в інших сферах, він має широкі перспективи клінічного застосування.
Про автора
Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.
Науковий журнал Автор
Аль-Онаізі, Мохаммед є вченим із глибоким досвідом у галузі біомедицини. Він має тісні зв’язки з кількома відомими академічними та дослідницькими установами, включаючи Інститут діабету Дасмана (DDI), Кувейтський університет, Університет Лаваля, Західний університет (Університет Західного Онтаріо) та Єврейський університет Єрусалиму. Його дослідницькі інтереси широкі й охоплюють нейронауки та неврологію, біохімію та молекулярну біологію, імунологію, психіатрію та інші теми в науках про життя та біомедицині. Ці дисципліни мають вирішальне значення для глибшого розуміння фізіологічних механізмів людини, хворобливих процесів і розробки нових методів лікування. Дослідження Аль-Онаізі, Мохаммеда, досягли значних результатів у фундаментальних науках і забезпечили життєво важливу теоретичну підтримку та практичне керівництво для клінічної медицини та біомедичних досліджень. Аль-Онаізі, Мохаммед вказано в посиланні для цитування [8].
