|
1kits (10 flesjes)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ ARA-290 -structuur
Bron: PubChem |
Volgorde: XEQLERALNSS Molecuulformule: C 51H 84N 16O21 Moleculair gewicht: 1257,3 g/mol CAS-nummer: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Synoniemen: Cibinetide |
▎ ARA-290- onderzoek
Wat is de onderzoeksachtergrond van ARA-290?
De ontwikkeling van ARA-290 is ontstaan uit het onderzoeken van het therapeutische potentieel van erytropoëtine (EPO). Wetenschappers ontdekten dat EPO niet alleen de erytropoëse bevordert, maar ook weefselbeschermende functies heeft, zoals ontstekingsremmend en anti-apoptose. De hematopoëtische stimulatie van EPO kan echter de viscositeit van het bloed en andere risico's verhogen, waardoor het gebruik ervan bij de behandeling van niet-anemische ziekten wordt beperkt. Om de weefselbeschermende effecten van EPO te behouden en tegelijkertijd de hematopoietische bijwerkingen te vermijden, begonnen onderzoekers afgeleide peptiden te ontwerpen, wat leidde tot de creatie van ARA-290.
Met diepgaander onderzoek werden de unieke voordelen van ARA-290 als niet-hematopoëtisch peptide geleidelijk onderkend. Het activeert ontstekingsremmende en weefselherstelsignaleringsroutes door zich te binden aan de aangeboren herstelreceptor (IRR), wat veelbelovende effecten aantoont bij de behandeling van diabetische complicaties, neuropathieën en nierbeschadigingen. Deze bevindingen legden de basis voor verder onderzoek en klinische toepassingen van ARA-290 en bevorderden de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën op basis van van EPO afgeleide peptiden.
Wat is het werkingsmechanisme van ARA-290?
Ontstekingsremmend effect: ARA-290 remt de secretie van inflammatoire cytokines, waardoor ontstekingsreacties worden verminderd, zoals aangetoond in meerdere ziektemodellen. In een muismodel van systemische lupus erythematosus (SLE) verlaagt het bijvoorbeeld de serumconcentraties van inflammatoire cytokines IL-6, MCP-1 en TNF-α, waardoor de SLE-symptomen verbeteren{#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). In een door cisplatine geïnduceerd nefrotoxiciteitsmodel verlaagt het de pro-inflammatoire cytokines TNFα, IL6 en IL1β, waardoor nierontsteking wordt verlicht [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Het ontstekingsremmende mechanisme kan betrekking hebben op het richten op de aangeboren reparatiereceptor (IRR), een heterodimeer van de erytropoëtinereceptor en de β-common (CD131) receptor. Binding aan IRR activeert stroomafwaartse ontstekingsremmende signaalroutes, waardoor ontstekingen worden gereguleerd [1].
Anti-apoptotisch effect: ARA-290 remt celapoptose en bevordert de overleving van weefselcellen. In een model bij ratten met diabetes onderdrukt het de apoptose van niertubulaire epitheelcellen en vermindert het de expressie van belangrijke proteasen in het apoptotische proces, waardoor beschermende effecten op de nieren worden uitgeoefend. In door cisplatine geïnduceerde nefrotoxiciteitsmodellen reguleert het de expressie van apoptose-gerelateerde eiwitten zoals Bax en Bcl-2, remt het de activiteit van Caspase-3, vermindert het celapoptose en vermindert het de door cisplatine geïnduceerde schade aan niercellen [2]..
Anti-oxidatieve werking: ARA-290 remt schade door oxidatieve stress en vermindert de productie van schadelijke stoffen zoals reactieve zuurstofsoorten (ROS). In een niermodel bij ratten met diabetes onderdrukt het de genexpressie in de nieren, verlaagt het de ROS-niveaus in de nieren en verlaagt het de expressie van malondialdehyde (MDA), waardoor de door oxidatieve stress geïnduceerde nierschade wordt verlicht. In atherosclerosestudies laten in vitro-experimenten zien dat ARA-290 de ROS-productie in macrofagen onder ontstekingsomstandigheden remt, waardoor schade door oxidatieve stress aan cellen wordt verminderd.
Regulatie van de immuuncelfunctie: ARA-290 reguleert de functie van immuuncellen zoals macrofagen. In vitro remt het de inflammatoire activering van macrofagen terwijl het hun fagocytische functie richting apoptotische cellen bevordert, waardoor de homeostase van het immuunsysteem wordt gehandhaafd en apoptotische cellen worden opgeruimd om ontstekingen veroorzaakt door hun accumulatie te voorkomen (Dahan A, 2016). Bij onderzoek naar atherosclerose remt ARA-290 de migratie van macrofagen en de vorming van schuimcellen, waardoor de afzetting van lipiden in de vasculaire intima wordt verminderd en de progressie van atherosclerose wordt vertraagd.
Neuroprotectief mechanisme: In een muismodel van cerebrale ischemie oefent ARA-290 neuroprotectieve effecten uit via de β-gemeenschappelijke receptor (βCR). Het vermindert neuronale apoptose en inflammatoire cytokineniveaus in hersenweefsel aanzienlijk, waardoor de neurologische functie verbetert. Injectie van op βCR gericht siRNA remt de neuroprotectieve effecten van ARA-290 aanzienlijk, wat aangeeft dat βCR een sleutelrol speelt in het mechanisme ervan [3]..
Analgetisch mechanisme: ARA-290 kan analgetische effecten uitoefenen door zich rechtstreeks op perifere nociceptoren te richten. Studies tonen aan dat het specifiek de TRPV1-kanaalactiviteit remt en de door capsaïcine geïnduceerde mechanische allodynie verlicht, wat suggereert dat ARA-290 zou kunnen dienen als een nieuwe TRPV1-kanaalantagonist, wat nieuwe inzichten oplevert voor pijnbehandeling [4]..
Wat zijn de toepassingen van ARA-290?
Behandeling van neuropathieën
Pijnverlichting en symptoomverbetering: ARA-290 verlicht effectief neuropathische pijn, vooral bij ziekten met neuropathie zoals diabetes en sarcoïdose. In klinische onderzoeken bij patiënten met sarcoïdose verbeterde ARA-290 de symptomen van neuropathie en autonome zenuwen aanzienlijk, verbeterde de kwaliteit van leven en verminderde pijnscores, met vergelijkbare effecten bij patiënten met diabetische neuropathie. Het mechanisme ervan omvat binding aan de aangeboren reparatiereceptor (IRR), het activeren van ontstekingsremmende en weefselherstelroutes, het reguleren van neurogene ontstekingen en het verlichten van pijn [1, 4].
Bevordering van de regeneratie van zenuwvezels: ARA-290 bevordert de regeneratie van zenuwvezels. Bij sarcoïdosepatiënten induceerde 28 opeenvolgende dagen behandeling met ARA-290 de regeneratie van de kleine zenuwvezels van het hoornvlies, wat het herstelvermogen van specifieke zenuwvezels en het potentieel om de neurologische functie te verbeteren aantoont, hoewel het geen effect had op epidermale zenuwvezels [1].
Vermindering van nefrotoxiciteit
Verminderde cytotoxiciteit en genotoxiciteit: In door cisplatine geïnduceerde nefrotoxiciteitsmodellen vermindert ARA-290 de door cisplatine geïnduceerde cytotoxiciteit en genotoxiciteit aanzienlijk, zoals het verlagen van parameters voor DNA-schade in komeettests en de micronucleusfrequentie, het beschermen van cellulair genetisch materiaal en het verminderen van schade aan niercellen [1].
Regulatie van oxidatieve stress en ontstekingen: ARA-290 verbetert de door cisplatine geïnduceerde oxidatieve stress door de malondialdehyde (MDA) en ROS-niveaus te verminderen en de antioxiderende enzymactiviteit te verbeteren. Het verlicht ook nierontsteking door het verminderen van pro-inflammatoire cytokines (bijv. TNF-α, IL-6, IL-1β), waardoor het beschermt tegen door cisplatine geïnduceerd nierletsel [1] .
Remming van apoptose: ARA-290 remt door cisplatine geïnduceerde apoptose door apoptose-gerelateerde genen en eiwitten te reguleren (bijvoorbeeld door de Caspase-3- en Bax-expressie te verlagen, de Bcl-2-expressie te verhogen), waardoor de overleving van de niercellen behouden blijft en de potentie behouden blijft voor de behandeling van patiënten met acuut nierletsel [1].
Verbetering van depressieve symptomen
Verlichting van depressie-achtig gedrag: In muismodellen van chronische onvoorspelbare milde stress en chronische sociale nederlaagstress verbeterde de dagelijkse toediening van ARA-290 het depressie-achtige gedrag, vergelijkbaar met het gebruikelijke antidepressivum fluoxetine. ARA-290 oefende antidepressieve effecten uit zonder de perifere hemoglobine of rode bloedcellen significant te beïnvloeden [5].
Regulatie van immuuncellen en ontstekingen: ARA-290 keert chronische stress-geïnduceerde toenames in de frequentie en het aantal CD11b⁺Ly6Ghi-neutrofielen en CD11b⁺Ly6Chi-monocyten in beenmerg en hersenvliezen om, evenals microgliale activering, waardoor depressieve symptomen worden verlicht door ontstekingsremmende effecten en nieuwe behandelingsroutes voor depressie worden geboden [5].
Bescherming tegen diabetische nierschade
Remming van niertubulaire epitheliale apoptose: ARA-290 remt apoptose van niertubulaire epitheelcellen, waardoor de geprogrammeerde celdood wordt verminderd en de niercellen worden beschermd.
Verbetering van nierfunctiemarkers: ARA-290 verlaagt de uitscheidingssnelheid van albumine via de urine bij ratten met diabetes, verlicht pathologische schade aan de nieren, verbetert de nierfunctie en vertraagt de progressie van diabetische nefropathie.
Behandeling van systemische lupus erythematosus (SLE)
Remming van de productie van auto-antilichamen en de afzetting van immuuncomplexen: ARA-290 remt significant de niveaus van antinucleaire antilichamen (ANA) en anti-dubbelstrengs DNA-antilichamen in geïnduceerde SLE-muizen, vermindert de afzetting van IgG en C3 in de nieren, verlicht de symptomen van nefritis en verbetert de ziekteprogressie [6].
Figuur 1 Behandeling met ARA290 onderdrukte de ontstekingsreactie bij door pristaan geïnduceerde SLE-muizen. (A) De niveaus van IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 en TGF-β in het serum na de behandeling beschreven in Figuur 1 werden gedetecteerd (n = 6). (B) De inflammatoire macrofaag F4/80-infiltratie werd aanzienlijk onderdrukt door ARA 290-interventie vergeleken met PBS-controle. (C) Het gewicht van de milt en de lymfeklieren werd gemeten na behandeling met ARA290 bij SLE-muizen (n = 6). Schaalbalken vertegenwoordigen 30 μm.
Bron: PubMed [6]
Vermindering van inflammatoire cytokineniveaus: ARA-290 verlaagt de serumconcentraties van inflammatoire cytokines IL-6, MCP-1 en TNF-α bij SLE-muizen, waardoor ontstekingen worden verminderd en ziektesymptomen worden verlicht [6].
Verminderde apoptose: ARA-290 vermindert het aantal apoptotische cellen in de nieren, beschermt de niercellen en remt de inflammatoire activering van macrofagen, terwijl het de fagocytose van apoptotische cellen in vitro bevordert, waardoor het immuunsysteem wordt gereguleerd en de mogelijkheid voor SLE-behandeling behouden blijft [6]..
Beperking van de toxiciteit van chemotherapeutische geneesmiddelen
Vermindering van DNA-schade: In door doxorubicine (DOX) geïnduceerde cytotoxiciteitsmodellen vermindert ARA-290 de door DOX geïnduceerde DNA-schade aanzienlijk, zoals een afnemend staart-DNA-percentage in komeettests en micronucleusfrequentie, waardoor cellulair genetisch materiaal wordt beschermd en chemotherapeutische schade aan normale cellen wordt verminderd [7]..
Verlichting van oxidatieve stress en ontstekingen: ARA-290 vermindert door DOX geïnduceerde verslechtering van de antioxiderende enzymactiviteit, vermindert ontstekingen en apoptose en beschermt tegen door DOX geïnduceerde oxidatieve stress en celbeschadiging, mogelijk inclusief hartcellen, om de nadelige effecten bij chemotherapiepatiënten te verlichten [7].
Preventie en behandeling van de ziekte van Alzheimer
Vertraagde pathologische progressie en verbeterde cognitie: Vroege toediening van ARA-290 bij jonge APP/PS1-muizen (vroege Alzheimer-model) vertraagt de pathologische progressie van β-amyloïde (Aβ) en verbetert de cognitieve functie, wat het belang ervan voor vroege interventie benadrukt [8]..
Regulatie van de monocytfunctie: ARA-290 stimuleert specifiek de aanmaak van Ly6C⁻ patrouillerende subsets van monocyten, verhoogt hun circulerende niveaus, bevordert de Aβ-klaring uit de hersenbloedvaten, vermindert de Aβ-belasting in de hersenen en vertraagt de ziekteprogressie. Het is echter minder effectief in modellen in een laat stadium (verouderde APP/PS1-muizen), wat het belang van vroege interventie onderstreept [8]..
Bevordering van diabetische wondgenezing
Versnelde wondsluiting: In door streptozotocine geïnduceerde diabetische incisiewondratmodellen versnelt lokale toepassing van ARA-290 de wondsluiting aanzienlijk, verkort de re-epithelisatietijd en verbetert de wondgenezingsefficiëntie [9]. .
Regulering van weefselherstelmarkers: ARA-290 verhoogt het collageen- en eiwitgehalte in herstelweefsels, reguleert seruminsuline, bloedglucose, lipidenniveaus, antioxidantstatus en pro-inflammatoire cytokineniveaus, waardoor een micro-omgeving ontstaat die bevorderlijk is voor wondgenezing en nieuwe strategieën biedt voor de behandeling van diabetische voetulcera [9].
Pijnverlichting
Remming van TRPV1-kanaalactiviteit: ARA-290 verlicht door capsaïcine geïnduceerde mechanische allodynie door de transiënte receptorpotentiële vanilloid subtype 1 (TRPV1)-kanaalactiviteit te remmen, zich rechtstreeks te richten op perifere nociceptoren en nieuwe therapeutische doelen en benaderingen voor pijnbehandeling te bieden [4].
Conclusie
ARA-290 is een van EPO afgeleid polypeptide met ontstekingsremmende, anti-apoptotische en antioxidatieve effecten. Het kan pijn bij diabetes en sarcoïdose behandelen, de regeneratie van zenuwvezels bevorderen, nefrotoxiciteit, SLE en depressie bestrijden en pijn verlichten door TRPV1 te antagoneren. Met potentieel op het gebied van vroege interventies bij de ziekte van Alzheimer en op andere gebieden, biedt het brede klinische toepassingsperspectieven.
Over de auteur
De bovengenoemde materialen zijn allemaal onderzocht, geredigeerd en samengesteld door Cocer Peptides.
Auteur van wetenschappelijk tijdschrift
Al-Onaizi, Mohammed is een wetenschapper met diepgaande expertise op het gebied van de biogeneeskunde. Hij heeft nauwe banden met verschillende gerenommeerde academische en onderzoeksinstellingen, waaronder het Dasman Diabetes Institute (DDI), de Universiteit van Koeweit, de Laval Universiteit, de Western University (University of Western Ontario) en de Hebrew University of Jerusalem. Zijn onderzoeksinteresses zijn breed en omvatten neurowetenschappen en neurologie, biochemie en moleculaire biologie, immunologie, psychiatrie en andere onderwerpen in de levenswetenschappen en biogeneeskunde. Deze disciplines zijn cruciaal voor het verkrijgen van een dieper inzicht in menselijke fysiologische mechanismen, ziekteprocessen en de ontwikkeling van nieuwe behandelingen. Het onderzoek van Al-Onaizi, Mohammed heeft aanzienlijke resultaten opgeleverd in de fundamentele wetenschappen en heeft essentiële theoretische ondersteuning en praktische begeleiding geboden voor de klinische geneeskunde en biomedisch onderzoek. Al-Onaizi, Mohammed wordt vermeld in de referentie van het citaat [8].
