|
1 комплект (10 флаконов)
| Количество: | |
|---|---|
▎ АРА-290 Структура
Источник: ПабХим |
Последовательность: XEQLERALNSS Молекулярная 51CHNO84: 16формула 21 Молекулярный вес: 1257,3 г/моль Номер CAS: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Синонимы: Цибинетид |
▎ ARA-290 Исследования
Какова основа исследования ARA-290?
Разработка ARA-290 возникла в результате изучения терапевтического потенциала эритропоэтина (ЭПО). Ученые обнаружили, что ЭПО не только способствует эритропоэзу, но также выполняет тканезащитные функции, такие как противовоспалительное и антиапоптозное действие. Однако стимуляция кроветворения ЭПО может увеличить вязкость крови и другие риски, что ограничивает его использование при лечении неанемических заболеваний. Чтобы сохранить тканезащитное действие ЭПО, избегая при этом его гематопоэтических побочных эффектов, исследователи начали разрабатывать производные пептиды, что привело к созданию ARA-290.
По мере более глубоких исследований постепенно были признаны уникальные преимущества ARA-290 как негематопоэтического пептида. Он активирует противовоспалительные сигнальные пути и пути восстановления тканей путем связывания с врожденным рецептором восстановления (IRR), демонстрируя многообещающие эффекты при лечении диабетических осложнений, невропатий и повреждений почек. Эти результаты заложили основу для дальнейших исследований и клинического применения ARA-290 и способствовали разработке новых терапевтических стратегий, основанных на пептидах, полученных из ЭПО.
Каков механизм действия ARA-290?
Противовоспалительный эффект: ARA-290 ингибирует секрецию воспалительных цитокинов, тем самым уменьшая воспалительные реакции, как продемонстрировано на нескольких моделях заболеваний. Например, на мышиной модели системной красной волчанки (СКВ) он снижает концентрацию в сыворотке воспалительных цитокинов IL-6, MCP-1 и TNF-α, улучшая симптомы СКВ {#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). В модели нефротоксичности, индуцированной цисплатином, он снижает уровень провоспалительных цитокинов TNFα, IL6 и IL1β, облегчая воспаление почек [2] (Gassemi-Barghi N, 2023). Его противовоспалительный механизм может включать воздействие на врожденный рецептор репарации (IRR), гетеродимер рецептора эритропоэтина и β-общий (CD131) рецептор. Связывание с IRR активирует нижестоящие противовоспалительные сигнальные пути, тем самым подавляя воспаление [1].
Антиапоптотический эффект: ARA-290 ингибирует апоптоз клеток и способствует выживанию клеток тканей. На модели крыс с диабетом он подавляет апоптоз эпителиальных клеток почечных канальцев и снижает экспрессию ключевых протеаз в апоптотическом процессе, тем самым оказывая почечный защитный эффект. В моделях нефротоксичности, индуцированной цисплатином, он регулирует экспрессию белков, связанных с апоптозом, таких как Bax и Bcl-2, ингибирует активность каспазы-3, уменьшает апоптоз клеток и смягчает повреждение почечных клеток, вызванное цисплатином [2]..
Антиокислительный эффект: ARA-290 подавляет повреждение, вызванное окислительным стрессом, и снижает выработку вредных веществ, таких как активные формы кислорода (АФК). В модели почек диабетических крыс он подавляет экспрессию почечных генов, снижает уровень почечных АФК и снижает экспрессию малонового диальдегида (МДА), облегчая повреждение почек, вызванное окислительным стрессом. В исследованиях атеросклероза эксперименты in vitro показывают, что ARA-290 ингибирует выработку АФК в макрофагах в условиях воспаления, уменьшая повреждение клеток окислительным стрессом.
Регуляция функции иммунных клеток: ARA-290 регулирует функцию иммунных клеток, таких как макрофаги. In vitro он ингибирует воспалительную активацию макрофагов, одновременно способствуя их фагоцитарной функции в отношении апоптотических клеток, помогая поддерживать гомеостаз иммунной системы и очищать апоптотические клетки, чтобы избежать воспаления, вызванного их накоплением (Dahan A, 2016). В исследованиях атеросклероза ARA-290 ингибирует миграцию макрофагов и образование пенистых клеток, уменьшая отложение липидов в интиме сосудов и замедляя прогрессирование атеросклероза.
Нейропротекторный механизм. На мышиной модели церебральной ишемии ARA-290 оказывает нейропротекторное действие через β-общий рецептор (βCR). Он значительно снижает апоптоз нейронов и уровень воспалительных цитокинов в тканях головного мозга, улучшая неврологические функции. Инъекция миРНК, нацеленной на βCR, значительно ингибирует нейропротекторные эффекты ARA-290, указывая на то, что βCR играет ключевую роль в его механизме [3]..
Анальгезирующий механизм: ARA-290 может оказывать обезболивающее действие, напрямую воздействуя на периферические ноцицепторы. Исследования показывают, что он специфически ингибирует активность каналов TRPV1 и облегчает механическую аллодинию, вызванную капсаицином, что позволяет предположить, что ARA-290 может служить новым антагонистом каналов TRPV1, открывая новые возможности для лечения боли [4]..
Каковы применения ARA-290?
Лечение невропатий
Облегчение боли и улучшение симптомов: ARA-290 эффективно снимает нейропатическую боль, особенно при заболеваниях с нейропатией, таких как диабет и саркоидоз. В клинических исследованиях на пациентах с саркоидозом ARA-290 значительно улучшал симптомы невропатии и вегетативных нервов, улучшал качество жизни и уменьшал интенсивность боли, с аналогичными эффектами у пациентов с диабетической невропатией. Его механизм включает связывание с врожденным рецептором репарации (IRR), активацию противовоспалительных путей и путей восстановления тканей, регуляцию нейрогенного воспаления и облегчение боли [1, 4]..
Содействие регенерации нервных волокон: ARA-290 способствует регенерации нервных волокон. У пациентов с саркоидозом 28 дней подряд лечения ARA-290 вызывали регенерацию мелких нервных волокон роговицы, демонстрируя способность к восстановлению специфических нервных волокон и потенциал улучшения неврологических функций, хотя это не влияло на эпидермальные нервные волокна [1].
Снижение нефротоксичности
Снижение цитотоксичности и генотоксичности. В моделях нефротоксичности, индуцированной цисплатином, ARA-290 значительно снижает индуцированную цисплатином цитотоксичность и генотоксичность, например, снижает параметры повреждения ДНК в кометных анализах и частоту микроядер, защищает клеточный генетический материал и смягчает повреждение клеток почек [1]..
Регуляция окислительного стресса и воспаления: ARA-290 улучшает окислительный стресс, вызванный цисплатином, за счет снижения уровня малонового диальдегида (MDA) и АФК и повышения активности антиоксидантных ферментов. Он также облегчает воспаление почек за счет снижения уровня провоспалительных цитокинов (например, TNF-α, IL-6, IL-1β), защищая от повреждения почек, вызванного цисплатином [1]. .
Ингибирование апоптоза: ARA-290 ингибирует апоптоз, индуцированный цисплатином, путем регулирования генов и белков, связанных с апоптозом (например, снижения экспрессии каспазы-3 и Bax, увеличения экспрессии Bcl-2), поддерживая выживаемость почечных клеток и сохраняя потенциал для лечения пациентов с острым повреждением почек [1].
Улучшение депрессивных симптомов
Облегчение депрессивно-подобного поведения. В мышиных моделях хронического непредсказуемого легкого стресса и хронического стресса социального поражения ежедневное введение ARA-290 улучшало депрессивно-подобное поведение, сравнимое с обычным антидепрессантом флуоксетином. ARA-290 оказывал антидепрессивное действие, не оказывая существенного влияния на периферический гемоглобин или эритроциты [5]..
Регуляция иммунных клеток и воспаления: ARA-290 обращает вспять вызванное хроническим стрессом увеличение частоты и количества нейтрофилов CD11b⁺Ly6Ghi и моноцитов CD11b⁺Ly6Chi в костном мозге и мозговых оболочках, а также активацию микроглии, облегчая симптомы депрессии за счет противовоспалительных эффектов и обеспечивая новые пути лечения депрессии [5].
Защита от диабетического повреждения почек
Ингибирование апоптоза эпителия почечных канальцев: ARA-290 ингибирует апоптоз эпителиальных клеток почечных канальцев, уменьшая запрограммированную гибель клеток и защищая почечные клетки.
Улучшение маркеров функции почек: ARA-290 снижает скорость экскреции альбумина с мочой у крыс с диабетом, облегчает патологическое повреждение почек, улучшает функцию почек и замедляет прогрессирование диабетической нефропатии.
Лечение системной красной волчанки (СКВ)
Подавление выработки аутоантител и отложения иммунных комплексов: ARA-290 значительно ингибирует уровни сывороточных антинуклеарных антител (АНА) и антител против двухцепочечной ДНК у мышей с индуцированной СКВ, уменьшает отложение IgG и C3 в почках, облегчает симптомы нефрита и улучшает прогрессирование заболевания [6].
Рисунок 1. Лечение ARA290 подавляло воспалительную реакцию у мышей СКВ, вызванной пристаном. (A) Уровни IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 и TGF-β в сыворотке после лечения, описанного на рисунке 1, были обнаружены (n = 6). (B) Инфильтрация воспалительных макрофагов F4/80 была значительно подавлена воздействием ARA 290 по сравнению с контролем PBS. (C) Вес селезенки и лимфатических узлов измеряли после лечения ARA290 у мышей СКВ (n = 6). Масштабные линейки представляют собой 30 мкм.
Источник: PubMed [6]
Снижение уровней воспалительных цитокинов: ARA-290 снижает концентрацию в сыворотке воспалительных цитокинов IL-6, MCP-1 и TNF-α у мышей СКВ, уменьшая воспаление и облегчая симптомы заболевания [6]..
Снижение апоптоза: ARA-290 уменьшает количество апоптотических клеток в почках, защищает почечные клетки и ингибирует воспалительную активацию макрофагов, одновременно способствуя их фагоцитозу апоптотических клеток in vitro, регулируя иммунную систему и сохраняя потенциал для лечения СКВ [6]..
Снижение токсичности химиотерапевтических препаратов
Уменьшение повреждения ДНК: в моделях цитотоксичности, индуцированной доксорубицином (DOX), ARA-290 значительно уменьшает повреждение ДНК, индуцированное DOX, например, снижение процента хвостовой ДНК в анализах комет и частоты микроядер, защиту клеточного генетического материала и уменьшение химиотерапевтического повреждения нормальных клеток [7].
Облегчение окислительного стресса и воспаления: ARA-290 смягчает вызванное DOX нарушение активности антиоксидантных ферментов, уменьшает воспаление и апоптоз, а также защищает от вызванного DOX окислительного стресса и повреждения клеток, потенциально включая сердечные клетки, для смягчения побочных эффектов у пациентов, проходящих химиотерапию [7].
Профилактика и лечение болезни Альцгеймера
Замедление патологического прогрессирования и улучшение когнитивных функций: раннее введение ARA-290 молодым мышам APP/PS1 (ранняя модель болезни Альцгеймера) замедляет патологическое прогрессирование β-амилоида (Aβ) и улучшает когнитивные функции, подчеркивая его значимость для раннего вмешательства [8].
Регуляция функции моноцитов: ARA-290 специфически стимулирует выработку Ly6C⁻, патрулирующего субпопуляции моноцитов, увеличивает их уровень в крови, способствует выведению Aβ из кровеносных сосудов головного мозга, снижает нагрузку Aβ на мозг и задерживает прогрессирование заболевания. Однако он менее эффективен на моделях поздней стадии (старые мыши APP/PS1), что подчеркивает важность раннего вмешательства [8].
Содействие заживлению диабетических ран
Ускоренное закрытие раны: на моделях крыс с диабетическими послеоперационными ранами, вызванными стрептозотоцином, местное применение ARA-290 значительно ускоряет закрытие раны, сокращает время реэпителизации и повышает эффективность заживления ран [9] .
Регуляция маркеров восстановления тканей: ARA-290 увеличивает содержание коллагена и белка в восстанавливающихся тканях, регулирует уровень инсулина в сыворотке, уровень глюкозы в крови, уровень липидов, антиоксидантный статус и уровни провоспалительных цитокинов, создавая микросреду, способствующую заживлению ран, и обеспечивая новые стратегии лечения язв диабетической стопы [9].
Облегчение боли
Подавление активности канала TRPV1: ARA-290 снимает механическую аллодинию, вызванную капсаицином, путем ингибирования активности временного рецепторного потенциала ваниллоидного подтипа 1 (TRPV1), непосредственно воздействуя на периферические ноцицепторы и обеспечивая новые терапевтические цели и подходы к лечению боли [4].
Заключение
ARA-290 представляет собой полипептид, полученный из ЭПО, обладающий противовоспалительным, антиапоптотическим и антиоксидантным действием. Он может лечить боль при диабете и саркоидозе, способствовать регенерации нервных волокон, бороться с нефротоксичностью, СКВ, депрессией и облегчать боль, блокируя TRPV1. Обладая потенциалом в раннем вмешательстве при болезни Альцгеймера и в других областях, он имеет широкие перспективы клинического применения.
Об авторе
Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.
Автор научного журнала
Аль-Онаизи Мохаммед — учёный с глубокими знаниями в области биомедицины. Он имеет тесные связи с несколькими известными академическими и исследовательскими институтами, включая Диабетический институт Дасмана (DDI), Кувейтский университет, Университет Лаваля, Западный университет (Университет Западного Онтарио) и Еврейский университет в Иерусалиме. Его исследовательские интересы широки и охватывают неврологию и неврологию, биохимию и молекулярную биологию, иммунологию, психиатрию и другие темы наук о жизни и биомедицины. Эти дисциплины имеют решающее значение для более глубокого понимания физиологических механизмов человека, болезненных процессов и разработки новых методов лечения. Исследования Аль-Онаизи Мохаммеда достигли значительных результатов в фундаментальных науках и обеспечили жизненно важную теоретическую поддержку и практическое руководство для клинической медицины и биомедицинских исследований. Аль-Онаизи, Мохаммед указан в цитируемой ссылке [8].
