АРА-290 16мг

▎ АРА-290 Структура

▎ ARA-290 Исследования

Какова основа исследования ARA-290?  

Разработка ARA-290 возникла в результате изучения терапевтического потенциала эритропоэтина (ЭПО). Ученые обнаружили, что ЭПО не только способствует эритропоэзу, но также выполняет тканезащитные функции, такие как противовоспалительное и антиапоптозное действие. Однако стимуляция кроветворения ЭПО может увеличить вязкость крови и другие риски, что ограничивает его использование при лечении неанемических заболеваний. Чтобы сохранить тканезащитное действие ЭПО, избегая при этом его гематопоэтических побочных эффектов, исследователи начали разработку производных пептидов, что привело к созданию ARA-290.  

По мере более глубоких исследований постепенно были признаны уникальные преимущества ARA-290 как негематопоэтического пептида. Он активирует противовоспалительные сигнальные пути и пути восстановления тканей путем связывания с врожденным рецептором восстановления (IRR), демонстрируя многообещающие эффекты при лечении диабетических осложнений, невропатий и повреждений почек. Эти результаты заложили основу для дальнейших исследований и клинического применения ARA-290 и способствовали разработке новых терапевтических стратегий, основанных на пептидах, полученных из ЭПО.  

Каков механизм действия ARA-290?  

Противовоспалительный эффект: ARA-290 ингибирует секрецию воспалительных цитокинов, тем самым уменьшая воспалительные реакции, как продемонстрировано на нескольких моделях заболеваний. Например, на мышиной модели системной красной волчанки (СКВ) он снижает концентрацию в сыворотке воспалительных цитокинов IL-6, MCP-1 и TNF-α, улучшая симптомы СКВ {#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). В модели нефротоксичности, индуцированной цисплатином, он снижает уровень провоспалительных цитокинов TNFα, IL6 и IL1β, облегчая воспаление почек ^[2] (Gassemi-Barghi N, 2023). Его противовоспалительный механизм может включать воздействие на врожденный рецептор репарации (IRR), гетеродимер рецептора эритропоэтина и β-общий (CD131) рецептор. Связывание с IRR активирует нижестоящие противовоспалительные сигнальные пути, тем самым подавляя воспаление ^[1].

Антиапоптотический эффект: ARA-290 ингибирует апоптоз клеток и способствует выживанию клеток тканей. На модели крыс с диабетом он подавляет апоптоз эпителиальных клеток почечных канальцев и снижает экспрессию ключевых протеаз в апоптотическом процессе, тем самым оказывая почечный защитный эффект. В моделях нефротоксичности, индуцированной цисплатином, он регулирует экспрессию белков, связанных с апоптозом, таких как Bax и Bcl-2, ингибирует активность каспазы-3, уменьшает апоптоз клеток и смягчает повреждение почечных клеток, вызванное цисплатином ^[2]..  

Антиокислительный эффект: ARA-290 подавляет повреждение, вызванное окислительным стрессом, и снижает выработку вредных веществ, таких как активные формы кислорода (АФК). На модели почек диабетических крыс он подавляет экспрессию почечных генов, снижает уровень почечных АФК и снижает экспрессию малонового диальдегида (МДА), облегчая повреждение почек, вызванное окислительным стрессом. В исследованиях атеросклероза эксперименты in vitro показывают, что ARA-290 ингибирует выработку АФК в макрофагах в условиях воспаления, уменьшая повреждение клеток окислительным стрессом.  

Регуляция функции иммунных клеток: ARA-290 регулирует функцию иммунных клеток, таких как макрофаги. In vitro он ингибирует воспалительную активацию макрофагов, одновременно способствуя их фагоцитарной функции в отношении апоптотических клеток, помогая поддерживать гомеостаз иммунной системы и очищать апоптотические клетки, чтобы избежать воспаления, вызванного их накоплением (Dahan A, 2016). В исследованиях атеросклероза ARA-290 ингибирует миграцию макрофагов и образование пенистых клеток, уменьшая отложение липидов в интиме сосудов и замедляя прогрессирование атеросклероза.

Нейропротекторный механизм. На мышиной модели церебральной ишемии ARA-290 оказывает нейропротекторное действие через β-общий рецептор (βCR). Он значительно снижает апоптоз нейронов и уровень воспалительных цитокинов в тканях головного мозга, улучшая неврологические функции. Инъекция миРНК, нацеленной на βCR, значительно ингибирует нейропротекторные эффекты ARA-290, указывая на то, что βCR играет ключевую роль в его механизме ^[3]..  

Анальгезирующий механизм: ARA-290 может оказывать обезболивающее действие, воздействуя непосредственно на периферические ноцицепторы. Исследования показывают, что он специфически ингибирует активность каналов TRPV1 и облегчает механическую аллодинию, вызванную капсаицином, что позволяет предположить, что ARA-290 может служить новым антагонистом каналов TRPV1, открывая новые возможности для лечения боли ^[4]..  

Каковы применения ARA-290?

Лечение невропатий

Облегчение боли и улучшение симптомов: ARA-290 эффективно снимает нейропатическую боль, особенно при заболеваниях с нейропатией, таких как нарушение обмена веществ и саркоидоз. В клинических исследованиях на пациентах с саркоидозом ARA-290 значительно улучшал симптомы невропатии и вегетативных нервов, улучшал качество жизни и уменьшал интенсивность боли, с аналогичными эффектами у пациентов с диабетической невропатией. Его механизм включает связывание с врожденным рецептором репарации (IRR), активацию противовоспалительных путей и путей восстановления тканей, регуляцию нейрогенного воспаления и облегчение боли ^{[1, 4].}.

Содействие регенерации нервных волокон: ARA-290 способствует регенерации нервных волокон. У пациентов с саркоидозом 28 дней подряд лечения ARA-290 вызывали регенерацию мелких нервных волокон роговицы, демонстрируя способность к восстановлению специфических нервных волокон и потенциал улучшения неврологических функций, хотя это не влияло на эпидермальные нервные волокна ^[1].  

Снижение нефротоксичности  

Снижение цитотоксичности и генотоксичности. В моделях нефротоксичности, индуцированной цисплатином, ARA-290 значительно снижает индуцированную цисплатином цитотоксичность и генотоксичность, например, снижение параметров повреждения ДНК в кометных анализах и частоты микроядер, защиту клеточного генетического материала и смягчение повреждения клеток почек ^[1]..

Регуляция окислительного стресса и воспаления: ARA-290 улучшает окислительный стресс, вызванный цисплатином, за счет снижения уровня малонового диальдегида (MDA) и АФК и повышения активности антиоксидантных ферментов. Он также облегчает воспаление почек за счет уменьшения количества провоспалительных цитокинов (например, TNF-α, IL-6, IL-1β), защищая от повреждения почек, вызванного цисплатином ^[1]. .  

Ингибирование апоптоза: ARA-290 ингибирует апоптоз, индуцированный цисплатином, путем регулирования связанных с апоптозом генов и белков (например, снижения экспрессии каспазы-3 и Bax, увеличения экспрессии Bcl-2), поддерживая выживаемость почечных клеток и сохраняя потенциал для лечения пациентов с острым повреждением почек ^[1].  

Улучшение депрессивных симптомов  

Облегчение депрессивно-подобного поведения. В мышиных моделях хронического непредсказуемого легкого стресса и хронического стресса социального поражения ежедневное введение ARA-290 улучшало депрессивно-подобное поведение, сравнимое с обычным антидепрессантом флуоксетином. ARA-290 оказывал антидепрессивное действие, не оказывая существенного влияния на периферический гемоглобин или эритроциты ^[5]..  

Регуляция иммунных клеток и воспаления: ARA-290 обращает вспять вызванное хроническим стрессом увеличение частоты и количества нейтрофилов CD11b⁺Ly6Ghi и моноцитов CD11b⁺Ly6Chi в костном мозге и мозговых оболочках, а также активацию микроглии, облегчая симптомы депрессии за счет противовоспалительных эффектов и обеспечивая новые пути лечения депрессии ^[5].  

Защита от диабетического повреждения почек  

Ингибирование апоптоза эпителия почечных канальцев: ARA-290 ингибирует апоптоз эпителиальных клеток почечных канальцев, уменьшая запрограммированную гибель клеток и защищая почечные клетки.  

Улучшение маркеров функции почек: ARA-290 снижает скорость экскреции альбумина с мочой у крыс с диабетом, облегчает патологическое повреждение почек, улучшает функцию почек и замедляет прогрессирование диабетической нефропатии.  

Лечение системной красной волчанки (СКВ)  

Подавление выработки аутоантител и отложения иммунных комплексов: ARA-290 значительно ингибирует уровни антинуклеарных антител (АНА) и антител против двухцепочечной ДНК в сыворотке крови у мышей с индуцированной СКВ, снижает отложение IgG и C3 в почках, облегчает симптомы нефрита и улучшает прогрессирование заболевания ^[6].  

Рисунок 1. Лечение ARA290 подавляло воспалительную реакцию у мышей СКВ, вызванной пристаном. (A) Уровни IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 и TGF-β в сыворотке после лечения, описанного на рисунке 1, были обнаружены (n = 6). (B) Инфильтрация воспалительных макрофагов F4/80 была значительно подавлена ​​воздействием ARA 290 по сравнению с контролем PBS. (C) Вес селезенки и лимфатических узлов измеряли после лечения ARA290 у мышей СКВ (n = 6). Масштабные линейки представляют собой 30 мкм.

Источник: PubMed ^[6]

Снижение уровней воспалительных цитокинов: ARA-290 снижает концентрацию в сыворотке воспалительных цитокинов IL-6, MCP-1 и TNF-α у мышей СКВ, уменьшая воспаление и облегчая симптомы заболевания ^[6]..  

Снижение апоптоза: ARA-290 уменьшает количество апоптотических клеток в почках, защищает почечные клетки и ингибирует воспалительную активацию макрофагов, одновременно способствуя их фагоцитозу апоптотических клеток in vitro, регулируя иммунную систему и сохраняя потенциал для лечения СКВ ^[6]..  

Снижение токсичности химиотерапевтических препаратов  

Уменьшение повреждения ДНК: в моделях цитотоксичности, индуцированной доксорубицином (DOX), ARA-290 значительно снижает повреждение ДНК, индуцированное DOX, например, снижение процента хвостовой ДНК в анализах комет и частоты микроядер, защиту клеточного генетического материала и уменьшение химиотерапевтического повреждения нормальных клеток ^[7].  

Облегчение окислительного стресса и воспаления: ARA-290 смягчает вызванное DOX нарушение активности антиоксидантных ферментов, уменьшает воспаление и апоптоз, а также защищает от вызванного DOX окислительного стресса и повреждения клеток, потенциально включая сердечные клетки, для смягчения побочных эффектов у пациентов, проходящих химиотерапию ^[7].  

Профилактика и лечение болезни Альцгеймера  

Замедление патологического прогрессирования и улучшение когнитивных функций: раннее введение ARA-290 молодым мышам APP/PS1 (ранняя модель болезни Альцгеймера) замедляет патологическое прогрессирование β-амилоида (Aβ) и улучшает когнитивные функции, подчеркивая его значимость для раннего вмешательства ^[8].

Регуляция функции моноцитов: ARA-290 специфически стимулирует выработку Ly6C⁻, патрулирующего субпопуляции моноцитов, увеличивает их уровень в крови, способствует выведению Aβ из кровеносных сосудов головного мозга, снижает нагрузку Aβ на мозг и задерживает прогрессирование заболевания. Однако он менее эффективен на моделях поздней стадии (старые мыши APP/PS1), что подчеркивает важность раннего вмешательства ^[8]..  

Содействие заживлению диабетических ран

Ускоренное закрытие раны: на крысиных моделях диабетической послеоперационной раны, вызванной стрептозотоцином, местное применение ARA-290 значительно ускоряет закрытие раны, сокращает время реэпителизации и повышает эффективность заживления ран ^[9] .  

Регуляция маркеров восстановления тканей: ARA-290 увеличивает содержание коллагена и белка в восстанавливающихся тканях, регулирует уровень инсулина в сыворотке, уровень глюкозы в крови, уровень липидов, антиоксидантный статус и уровни провоспалительных цитокинов, создавая микросреду, способствующую заживлению ран, и обеспечивая новые стратегии лечения язв диабетической стопы ^[9].  

Облегчение боли  

Подавление активности каналов TRPV1: ARA-290 облегчает механическую аллодинию, вызванную капсаицином, путем ингибирования активности временного рецепторного потенциала ваниллоидного подтипа 1 (TRPV1), непосредственно воздействуя на периферические ноцицепторы и обеспечивая новые терапевтические цели и подходы к лечению боли ^[4].  

Заключение  

ARA-290 представляет собой полипептид, полученный из ЭПО, обладающий противовоспалительным, антиапоптотическим и антиоксидантным действием. Он может лечить боли при обмене веществ и саркоидозе, способствовать регенерации нервных волокон, бороться с нефротоксичностью, СКВ, депрессией и облегчать боль путем антагонизма TRPV1. Обладая потенциалом раннего вмешательства при болезни Альцгеймера и других областях, он имеет широкие перспективы клинического применения.

Об авторе

Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны Cocer Peptides.

Автор научного журнала

Аль-Онаизи Мохаммед — учёный с глубокими знаниями в области биомедицины. Он имеет тесные связи с несколькими известными академическими и исследовательскими институтами, включая Диабетический институт Дасмана (DDI), Кувейтский университет, Университет Лаваля, Западный университет (Университет Западного Онтарио) и Еврейский университет в Иерусалиме. Его исследовательские интересы широки и охватывают неврологию и неврологию, биохимию и молекулярную биологию, иммунологию, психиатрию и другие темы наук о жизни и биомедицины. Эти дисциплины имеют решающее значение для более глубокого понимания физиологических механизмов человека, болезненных процессов и разработки новых методов лечения. Исследования Аль-Онаизи Мохаммеда достигли значительных результатов в фундаментальных науках и обеспечили жизненно важную теоретическую поддержку и практическое руководство для клинической медицины и биомедицинских исследований. Аль-Онаизи, Мохаммед указан в цитируемой ссылке [8].

▎ Соответствующие цитаты

[1] Дахан А., Бринс М., Нистерс М. и др. Нацеливание на врожденный рецептор восстановления для лечения нейропатии[J]. Отчеты о боли, 2016, 1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.

[2] Гассеми-Барги Н., Эхсанфар З., Мохаммадрезахани О. и др. Механистический подход к защитному эффекту ARA290, специфического лиганда гетерорецептора эритропоэтина/CD131, против индуцированной цисплатином нефротоксичности, вовлечения апоптоза и путей воспаления [J]. Воспаление, 2023, 46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.

[3] Ван Р., Ян З., Хуан Ю. и др. Пептид ARA290, производный эритропоэтина, опосредует защиту тканей головного мозга через $eta$-общий рецептор у мышей с церебральным ишемическим инсультом [J]. Нейронауки ЦНС & Терапия, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491.

[4] Чжан В., Ю Г., Чжан М. ARA 290 облегчает патофизиологическую боль, воздействуя на канал TRPV1: интеграция между иммунной системой и ноцицепцией [J]. Пептиды, 2016, 76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.

[5] Сюй Г, Цзоу Т, Дэн Л и др. Неэритропоэтический пептид-миметик эритропоэтина ARA290 облегчает вызванное хроническим стрессом депрессивно-подобное поведение и воспаление у мышей [J]. Границы фармакологии, 2022, 13:896601.

DOI: 10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Хуан Б., Цзян Дж., Луо Б. и др. Неэритропоэтический пептид, производный эритропоэтина, защищает мышей от системной красной волчанки [J]. Журнал клеточной и молекулярной медицины, 2018, 22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.

[7] Шокрзаде М., Этебари М., Гассеми-Барги Н. Разработанный неэритропоэтический пептид, полученный из эритропоэтина, ARA290, ослабляет индуцированную доксорубицином генотоксичность и окислительный стресс [J]. Токсикология in vitro, 2020, 66:104864.

DOI:10.1016/j.tiv.2020.104864.

[8] Аль-Онаизи М.А., Терио П., Лекордье С. и др. Ранняя модуляция моноцитов неэритропоэтическим пептидом ARA 290 замедляет прогрессирование БА-подобной патологии [J]. Поведение мозга и иммунитет, 2022, 99:363-382.

DOI:10.1016/j.bbi.2021.07.016.

[9] Машреги М., Байрами З., Сичани Н. и др. Исследование in vivo ранозаживляющей активности специфического лиганда врожденного рецептора восстановления ARA290 на модели животных с диабетом[M]. 2023.DOI:10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.

ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКЦИИ, ПРЕДОСТАВЛЕННЫЕ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.  

Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.