|
1 камплект (10 флаконаў)
| колькасць: | |
|---|---|
▎ ARA-290 Структура
Крыніца: PubChem |
Паслядоўнасць: XEQLERALNSS Малекулярная формула: C 51H 84N 16O21 Малекулярная маса: 1257,3 г/моль Нумар CAS: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Сінонімы: Цибинетид |
▎ ARA-290 Даследаванне
Якія даследчыя перадумовы ARA-290?
Распрацоўка ARA-290 пачалася з вывучэння тэрапеўтычнага патэнцыялу эрытрапаэтыну (ЭПО). Навукоўцы выявілі, што EPO не толькі спрыяе эрытрапаэзу, але і выконвае тканкаахоўныя функцыі, такія як супрацьзапаленчыя і антыапоптозныя функцыі. Аднак стымуляцыя крыватвору ЭПВ можа павялічыць глейкасць крыві і іншыя рызыкі, абмяжоўваючы яго выкарыстанне пры лячэнні неанемічных захворванняў. Каб захаваць тканінаахоўны эфект EPO, пазбягаючы яго пабочных эфектаў на крыватвор, даследчыкі пачалі распрацоўку вытворных пептыдаў, што прывяло да стварэння ARA-290.
Пры больш глыбокіх даследаваннях унікальныя перавагі ARA-290 як негемопоэтического пептыда паступова былі прызнаныя. Ён актывуе супрацьзапаленчыя і сігнальныя шляхі аднаўлення тканін, звязваючыся з рэцэптарамі прыроджанага аднаўлення (IRR), дэманструючы перспектыўныя эфекты пры лячэнні дыябетычных ускладненняў, неўрапатый і пашкоджанняў нырак. Гэтыя высновы заклалі аснову для далейшых даследаванняў і клінічнага прымянення ARA-290 і спрыялі распрацоўцы новых тэрапеўтычных стратэгій, заснаваных на пептыдах, атрыманых з EPO.
Які механізм дзеяння ARA-290?
Супрацьзапаленчы эфект: ARA-290 інгібіруе сакрэцыю запаленчых цітокінаў, тым самым памяншаючы запаленчыя рэакцыі, як было паказана на мадэлях шматлікіх захворванняў. Напрыклад, у мышынай мадэлі сістэмнай чырвонай ваўчанкі (СКВ) ён зніжае сыроватачна канцэнтрацыі запаленчых цітокінаў IL-6, MCP-1 і TNF-α, паляпшаючы сімптомы СКВ{#Dahan, A, 2016} (Dahan A, 2016). У мадэлі нефратаксічнасці, выкліканай цысплатынам, ён зніжае празапаленчыя цітокіны TNFα, IL6 і IL1β, палягчаючы запаленне нырак [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Яго супрацьзапаленчы механізм можа ўключаць нацэльванне на рэцэптар прыроджанага аднаўлення (IRR), гетэрадымер рэцэптара эрытрапаэтыну і рэцэптар β-агульнага (CD131). Звязванне з IRR актывуе наступныя супрацьзапаленчыя сігнальныя шляхі, тым самым зніжаючы запаленне [1].
Антиапоптозный эфект: ARA-290 інгібіруе апоптоз клетак і спрыяе выжыванню клетак тканін. У дыябетычнай мадэлі пацукоў ён душыць апоптоз эпітэліяльных клетак нырачных канальчыкаў і зніжае экспрэсію ключавых пратэаз у працэсе апоптозу, тым самым аказваючы ахоўны эфект для нырак. У мадэлях нефратаксічнасці, выкліканай цысплацінам, ён рэгулюе экспрэсію бялкоў, звязаных з апоптозам, такіх як Bax і Bcl-2, інгібіруе актыўнасць каспазы-3, зніжае апоптоз клетак і змякчае пашкоджанне нырачных клетак, выкліканае цысплацінам [2].
Антыаксідатыўны эфект: ARA-290 інгібіруе акісляльны стрэс і зніжае выпрацоўку шкодных рэчываў, такіх як актыўныя формы кіслароду (АФК). У мадэлі нырак дыябетычнай пацукі ён душыць экспрэсію нырачных генаў, зніжае ўзровень АФК у нырках і памяншае экспрэсію малановага дыяльдэгіду (МДА), палягчаючы пашкоджанне нырак, выкліканае акісляльным стрэсам. У даследаваннях атэрасклерозу эксперыменты in vitro паказваюць, што ARA-290 інгібіруе выпрацоўку АФК у макрафагах пры запаленчых станах, памяншаючы пашкоджанне клетак акісляльным стрэсам.
Рэгуляванне функцыі імунных клетак: ARA-290 рэгулюе функцыю імунных клетак, такіх як макрафагі. У прабірцы ён інгібіруе запаленчую актывацыю макрафагаў, адначасова спрыяючы іх фагацытарнай функцыі ў адносінах да апоптотических клетак, дапамагаючы падтрымліваць гамеастаз імуннай сістэмы і ачышчаць апоптотические клеткі, каб пазбегнуць запалення, выкліканага іх назапашваннем (Dahan A, 2016). У даследаваннях атэрасклерозу ARA-290 інгібіруе міграцыю макрафагаў і адукацыю пеністых клетак, памяншаючы адклад ліпідаў у інтыме сасудаў і запавольваючы прагрэсаванне атэрасклерозу.
Нейропротекторный механізм: у мышынай мадэлі цэрэбральнай ішэміі ARA-290 аказвае нейропротекторное дзеянне праз β-агульны рэцэптар (βCR). Гэта значна зніжае апоптоз нейронаў і запаленчыя ўзроўні цітокіны ў тканінах мозгу, паляпшаючы неўралагічныя функцыі. Ін'екцыя βCR-таргетаванай siRNA значна інгібіруе нейропротекторное дзеянне ARA-290, паказваючы, што βCR гуляе ключавую ролю ў яго механізме [3] ..
Абязбольвальны механізм: ARA-290 можа аказваць абязбольвальны эфект, непасрэдна нацэльваючы перыферычныя ноцыцэптары. Даследаванні паказваюць, што ён спецыяльна інгібіруе актыўнасць канала TRPV1 і змякчае механічную аллодинию, выкліканую капсаіцынам, што сведчыць аб тым, што ARA-290 можа служыць новым антаганістам канала TRPV1, даючы новыя ідэі для лячэння болю [4].
Якія прымянення ARA-290?
Лячэнне нейропатий
Палягчэнне болю і паляпшэнне сімптомаў: ARA-290 эфектыўна здымае неўрапатычную боль, асабліва пры захворваннях з неўрапатыяй, такіх як дыябет і саркоидоз. У клінічных выпрабаваннях пацыентаў з саркоидозом ARA-290 значна паляпшаў неўрапатыю і сімптомы вегетатыўнай нервовай сістэмы, паляпшаў якасць жыцця і зніжаў балы болю, з падобным эфектам у пацыентаў з дыябетычнай нейропатией. Яго механізм уключае звязванне з рэцэптарам прыроджанага аднаўлення (IRR), актывацыю супрацьзапаленчых шляхоў і шляхоў аднаўлення тканін, рэгуляцыю нейрогенного запалення і палягчэнне болю [1, 4].
Садзейнічанне рэгенерацыі нервовых валокнаў: ARA-290 спрыяе рэгенерацыі нервовых валокнаў. У пацыентаў з саркоидозом 28 паслядоўных дзён лячэння ARA-290 выклікала рэгенерацыю дробных нервовых валокнаў рагавіцы, дэманструючы здольнасць да аднаўлення пэўных нервовых валокнаў і патэнцыял для паляпшэння неўралагічных функцый, хоць гэта не аказвала ўплыву на эпідэрмальныя нервовыя валокны [1].
Зніжэнне нефратаксічных
Зніжэнне цытатаксічнасці і генатаксічнасці: у мадэлях нефратаксічнасці, выкліканай цысплацінам, ARA-290 значна зніжае цытатаксічнасць і генатаксічнасць, выкліканую цысплатынам, напрыклад, зніжаючы параметры пашкоджання ДНК у каметных аналізах і частату мікраядраў, абараняючы клеткавы генетычны матэрыял і змякчаючы пашкоджанне клетак нырак [1].
Рэгуляванне акісляльнага стрэсу і запалення: ARA-290 паляпшае акісляльны стрэс, выкліканы цисплатином, зніжаючы ўзроўні малонового дыяльдэгіду (MDA) і ROS і ўзмацняючы актыўнасць антыаксідантнага фермента. Ён таксама палягчае запаленне нырак шляхам зніжэння празапаленчых цітокінаў (напрыклад, TNF-α, IL-6, IL-1β), абараняючы ад паразы нырак, выкліканага цысплатынам [1] .
Інгібіраванне апоптоза: ARA-290 інгібіруе апоптоз, выкліканы цисплатином, рэгулюючы гены і вавёркі, звязаныя з апоптозом (напрыклад, зніжаючы экспрэсію каспазы-3 і Bax, павялічваючы экспрэсію Bcl-2), падтрымліваючы выжывальнасць нырачных клетак і захоўваючы патэнцыял для лячэння пацыентаў з вострым пашкоджаннем нырак [1].
Паляпшэнне дэпрэсіўных сімптомаў
Палягчэнне паводзін, падобных на дэпрэсію: у мышыных мадэлях хранічнага непрадказальнага лёгкага стрэсу і хранічнага стрэсу сацыяльнай паразы штодзённае ўвядзенне ARA-290 паляпшала паводзіны, падобныя на дэпрэсію, параўнальна з звычайным антыдэпрэсантам флуаксецінам. ARA-290 аказваў антыдэпрэсійны эфект без істотнага ўплыву на перыферычны гемаглабін або эрытрацыты [5].
Рэгуляцыя імунных клетак і запалення: ARA-290 адмяняе выкліканае хранічным стрэсам павелічэнне частаты і колькасці нейтрофілов CD11b⁺Ly6Ghi і манацытаў CD11b⁺Ly6Chi ў касцяным мозгу і мазгавых абалонках, а таксама актывацыю мікрагліі, палягчаючы сімптомы дэпрэсіі праз супрацьзапаленчае дзеянне і забяспечваючы новыя шляхі лячэння дэпрэсіі. [5].
Абарона ад дыябетычнага пашкоджання нырак
Інгібіраванне апоптоза эпітэлія нырачных канальчыкаў: ARA-290 інгібіруе апоптоз эпітэліяльных клетак нырачных канальчыкаў, памяншаючы запраграмаваную гібель клетак і абараняючы клеткі нырак.
Паляпшэнне маркераў нырачнай функцыі: ARA-290 зніжае хуткасць экскрэцыі альбуміна з мочой у дыябетычных пацукоў, палягчае паталагічнае пашкоджанне нырак, паляпшае функцыю нырак і затрымлівае прагрэсаванне дыябетычнай нефрапатыі.
Лячэнне сістэмнай чырвонай ваўчанкі (СКВ)
Інгібіраванне выпрацоўкі аутоантител і адклады імунных комплексаў: ARA-290 істотна інгібіруе ўзровень антынуклеарных антыцелаў (ANA) і антыцелаў супраць двухцепочечной ДНК у мышэй з індукаванай СКВ, зніжае адклад IgG і C3 у нырках, палягчае сімптомы нефрыту і паляпшае прагрэсаванне захворвання [6].
Малюнак 1 Лячэнне ARA290 падаўляла запаленчую рэакцыю ў мышэй з СКВ, выкліканай прыстанам. (A) Узроўні IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 і TGF-β у сыроватцы крыві пасля лячэння, апісанага на малюнку 1, былі выяўлены (n = 6). (B) Запаленчая інфільтрацыя макрофагов F4/80 была значна падаўлена ўмяшаннем ARA 290 у параўнанні з кантролем PBS. (C) Вага селязёнкі і лімфатычных вузлоў была вымераная пасля лячэння ARA290 у мышэй з СКВ (n = 6). Маштабныя палоскі азначаюць 30 мкм.
Крыніца: PubMed [6]
Зніжэнне ўзроўню запаленчых цітокінаў: ARA-290 зніжае канцэнтрацыю запаленчых цітокіны IL-6, MCP-1 і TNF-α ў сыроватцы мышэй з СКВ, памяншаючы запаленне і палягчаючы сімптомы захворвання [6].
Зніжэнне апоптозу: ARA-290 памяншае колькасць апоптотических клетак у нырках, абараняе нырачныя клеткі і інгібіруе запаленчую актывацыю макрафагаў, адначасова спрыяючы іх фагацытозу апоптотических клетак in vitro, рэгулюючы імунную сістэму і захоўваючы патэнцыял для лячэння СКВ [6].
Зніжэнне таксічнасці хіміотерапевтіческіх прэпаратаў
Памяншэнне пашкоджання ДНК: у мадэлях цытатаксічнасці, выкліканай доксарубіцынам (DOX), ARA-290 значна зніжае пашкоджанне ДНК, выкліканае DOX, напрыклад, зніжаючы працэнт ДНК хваста ў аналізах камет і частату мікраядраў, абараняючы клеткавы генетычны матэрыял і памяншаючы хіміятэрапеўтычнае пашкоджанне нармальных клетак [7].
Зніжэнне акісляльнага стрэсу і запалення: ARA-290 змякчае пагаршэнне актыўнасці антіоксідантных ферментаў, выкліканае DOX, памяншае запаленне і апоптоз і абараняе ад выкліканага DOX акісляльнага стрэсу і пашкоджання клетак, патэнцыйна уключаючы сардэчныя клеткі, для палягчэння пабочных эфектаў у пацыентаў з хіміятэрапіяй [7].
Прафілактыка і лячэнне хваробы Альцгеймера
Запаволенае паталагічнае прагрэсаванне і паляпшэнне пазнання: Ранняе ўвядзенне ARA-290 маладым мышам APP/PS1 (ранняя мадэль хваробы Альцгеймера) запавольвае паталагічнае прагрэсаванне β-амілоіда (Aβ) і паляпшае кагнітыўныя функцыі, падкрэсліваючы яго значэнне для ранняга ўмяшання [8].
Рэгуляцыя функцыі манацытаў: ARA-290 спецыяльна стымулюе генерацыю падмностваў манацытаў Ly6C⁻, павышае ўзровень іх цыркуляцыі, спрыяе ачышчэнню Aβ з цэрэбральных крывяносных сасудаў, памяншае нагрузку на мозг Aβ і затрымлівае прагрэсаванне захворвання. Аднак гэта менш эфектыўна ў мадэлях на позніх стадыях (узроставых мышэй APP/PS1), што падкрэслівае важнасць ранняга ўмяшання [8] ..
Садзейнічанне гаенню дыябетычных ран
Паскоранае закрыццё раны: на мадэлях парэзных ран пры цукровым дыябеце, выкліканых стрэптазатацынам, мясцовае прымяненне ARA-290 значна паскарае закрыццё ран, скарачае час рээпітэлізацыі і паляпшае эфектыўнасць гаення ран [9] .
Рэгуляванне маркераў аднаўлення тканін: ARA-290 павялічвае ўтрыманне калагена і бялку ў тканінах, якія аднаўляюцца, рэгулюе ўзровень інсуліну ў сыроватцы крыві, узровень глюкозы ў крыві, узровень ліпідаў, антіоксідантный статус і ўзровень цітокінаў, якія выклікаюць запаленне, ствараючы мікраасяроддзе, спрыяльнае гаенню ран і забяспечваючы новыя стратэгіі для лячэння дыябетычнай язвы ступні [9].
Зняцце болю
Інгібіраванне актыўнасці канала TRPV1: ARA-290 палягчае механічную аллодинию, выкліканую капсаіцынам, інгібіруючы актыўнасць ванілоіднага падтыпу 1 (TRPV1) патэнцыялу рэцэптараў, непасрэдна нацэльваючы перыферычныя ноцыцэптары і забяспечваючы новыя тэрапеўтычныя мэты і падыходы да лячэння болю [4].
Заключэнне
ARA-290 - гэта поліпептыд, атрыманы з EPO, які валодае супрацьзапаленчым, антыапоптычным і антыаксідатыўным дзеяннем. Ён можа лячыць боль пры дыябеце і саркоидозе, спрыяць рэгенерацыі нервовых валокнаў, змагацца з нефратаксічнасцю, СКВ, дэпрэсіяй і палягчаць боль, антаганізуючы TRPV1. Маючы патэнцыял у раннім лячэнні хваробы Альцгеймера і ў іншых галінах, ён мае шырокія перспектывы клінічнага прымянення.
Пра аўтара
Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, адрэдагаваны і сабраны Cocer Peptides.
Навуковы часопіс Аўтар
Махамед Аль-Анаізі - навуковец з глыбокім вопытам у галіне біямедыцыны. Ён мае цесныя сувязі з некалькімі вядомымі акадэмічнымі і даследчыцкімі ўстановамі, у тым ліку Інстытутам дыябету Дасмана (DDI), Кувейтскім універсітэтам, Універсітэтам Лаваля, Заходнім універсітэтам (Універсітэт Заходняга Антарыё) і Габрэйскім універсітэтам Іерусаліма. Яго навуковыя інтарэсы шырокія і ахопліваюць неўралогію і неўралогію, біяхімію і малекулярную біялогію, імуналогію, псіхіятрыю і іншыя тэмы навук аб жыцці і біямедыцыны. Гэтыя дысцыпліны маюць вырашальнае значэнне для атрымання больш глыбокага разумення фізіялагічных механізмаў чалавека, працэсаў захворвання і распрацоўкі новых метадаў лячэння. Даследаванні Аль-Анаізі Махамеда дасягнулі значных вынікаў у фундаментальных навуках і далі важную тэарэтычную падтрымку і практычныя рэкамендацыі для клінічнай медыцыны і біямедыцынскіх даследаванняў. Аль-Анаізі Махамед значыцца ў спасылцы на цытаванне [8].
