|
1 sett (10 hetteglass)
| Mengde: | |
|---|---|
▎ ARA-290- struktur
Kilde: PubChem |
Sekvens: XEQLERALNSS Molekylformel: C 51H 84N 16O21 Molekylvekt: 1257,3 g/mol CAS-nummer: 1208243-50-8 PubChem CID:91810664 Synonymer: Cibinetide |
▎ ARA-290 Forskning
Hva er forskningsbakgrunnen til ARA-290?
Utviklingen av ARA-290 stammer fra å utforske det terapeutiske potensialet til erytropoietin (EPO). Forskere fant at EPO ikke bare fremmer erytropoese, men også har vevsbeskyttende funksjoner som anti-inflammasjon og anti-apoptose. Imidlertid kan EPOs hematopoietiske stimulering øke blodviskositeten og andre risikoer, noe som begrenser bruken ved behandling av ikke-anemisykdommer. For å beholde EPOs vevsbeskyttende effekter og samtidig unngå dets hematopoietiske bivirkninger, begynte forskere å designe derivative peptider, noe som førte til etableringen av ARA-290.
Med dypere forskning ble de unike fordelene med ARA-290 som et ikke-hematopoietisk peptid gradvis anerkjent. Den aktiverer anti-inflammatoriske og vevsreparasjonssignalveier ved å binde seg til den medfødte reparasjonsreseptoren (IRR), og demonstrerer lovende effekter ved behandling av diabetiske komplikasjoner, nevropatier og nyreskader. Disse funnene la grunnlaget for videre forskning og kliniske anvendelser av ARA-290 og fremmet utviklingen av nye terapeutiske strategier basert på EPO-avledede peptider.
Hva er virkningsmekanismen til ARA-290?
Anti-inflammatorisk effekt: ARA-290 hemmer sekresjonen av inflammatoriske cytokiner, og reduserer derved inflammatoriske responser, som vist i flere sykdomsmodeller. For eksempel, i en musemodell av systemisk lupus erythematosus (SLE), reduserer den serumkonsentrasjoner av inflammatoriske cytokiner IL-6, MCP-1 og TNF-α, og forbedrer SLE-symptomer {#Dahan, A, 2016} (Dahan A, 2016). I en cisplatin-indusert nefrotoksisitetsmodell reduserer den pro-inflammatoriske cytokiner TNFα, IL6 og IL1β, og lindrer nyrebetennelse [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Dens anti-inflammatoriske mekanisme kan innebære målretting mot den medfødte reparasjonsreseptoren (IRR), en heterodimer av erytropoietinreseptoren og β-felles (CD131) reseptoren. Binding til IRR aktiverer nedstrøms antiinflammatoriske signalveier, og nedregulerer derved betennelse [1].
Anti-apoptotisk effekt: ARA-290 hemmer celleapoptose og fremmer vevscelleoverlevelse. I en diabetisk rottemodell undertrykker den renal tubulær epitelcelle-apoptose og reduserer uttrykket av nøkkelproteaser i den apoptotiske prosessen, og utøver derved nyrebeskyttende effekter. I cisplatin-induserte nefrotoksisitetsmodeller regulerer det uttrykket av apoptose-relaterte proteiner som Bax og Bcl-2, hemmer Caspase-3-aktivitet, reduserer celleapoptose og reduserer cisplatin-indusert nyrecelleskade [2].
Antioksidativ effekt: ARA-290 hemmer skade på oksidativ stress og reduserer produksjonen av skadelige stoffer som reaktive oksygenarter (ROS). I en diabetisk rottenyremodell undertrykker den renal genekspresjon, reduserer renale ROS-nivåer og reduserer malondialdehyd (MDA) ekspresjon, og lindre oksidativt stress-indusert nyreskade. I aterosklerosestudier viser in vitro-eksperimenter at ARA-290 hemmer ROS-produksjon i makrofager under inflammatoriske tilstander, og reduserer oksidativ stressskade på cellene.
Regulering av immuncellefunksjon: ARA-290 regulerer funksjonen til immunceller som makrofager. In vitro hemmer den inflammatorisk aktivering av makrofager samtidig som den fremmer deres fagocytiske funksjon mot apoptotiske celler, bidrar til å opprettholde immunsystemets homeostase og renser apoptotiske celler for å unngå betennelse forårsaket av deres akkumulering (Dahan A, 2016). I ateroskleroseforskning hemmer ARA-290 makrofagmigrasjon og skumcelledannelse, reduserer lipidavsetning i vaskulær intima og bremser ateroskleroseprogresjon.
Nevrobeskyttende mekanisme: I en musemodell av cerebral iskemi, utøver ARA-290 nevrobeskyttende effekter gjennom β-fellesreseptoren (βCR). Det reduserer nevronal apoptose og inflammatoriske cytokinnivåer i hjernevev betydelig, og forbedrer nevrologisk funksjon. Injeksjon av βCR-målrettet siRNA hemmer signifikant ARA-290s nevrobeskyttende effekter, noe som indikerer at βCR spiller en nøkkelrolle i dens mekanisme [3].
Analgetisk mekanisme: ARA-290 kan ha analgetiske effekter ved direkte å målrette perifere nociceptorer. Studier viser at det spesifikt hemmer TRPV1-kanalaktivitet og lindrer kapsaicin-indusert mekanisk allodyni, noe som tyder på at ARA-290 kan tjene som en ny TRPV1-kanalantagonist, og gir ny innsikt for smertebehandling [4].
Hva er bruksområdene til ARA-290?
Behandling av nevropatier
Smertelindring og symptomforbedring: ARA-290 lindrer effektivt nevropatisk smerte, spesielt ved sykdommer med nevropati som diabetes og sarkoidose. I kliniske studier for sarkoidosepasienter, forbedret ARA-290 signifikant nevropati og autonome nervesymptomer, forbedret livskvalitet og reduserte smertescore, med lignende effekter hos pasienter med diabetesnevropati. Dens mekanisme involverer binding til den medfødte reparasjonsreseptoren (IRR), aktiverer antiinflammatoriske og vevsreparasjonsveier, regulerer nevrogen betennelse og lindre smerte [1, 4].
Fremme av nervefiberregenerering: ARA-290 fremmer nervefiberregenerering. Hos sarkoidosepasienter induserte 28 påfølgende dager med ARA-290-behandling regenerering av små nervefibre i hornhinnen, noe som viste reparasjonskapasitet for spesifikke nervefibre og potensial til å forbedre nevrologisk funksjon, selv om det ikke hadde noen effekt på epidermale nervefibre [1].
Reduksjon av nefrotoksisitet
Redusert cytotoksisitet og genotoksisitet: I cisplatin-induserte nefrotoksisitetsmodeller reduserer ARA-290 signifikant cisplatinindusert cytotoksisitet og genotoksisitet, slik som å redusere DNA-skadeparametere i kometanalyser og mikronukleusfrekvens, beskytte cellulært genetisk materiale og redusere nyreskade [1].
Regulering av oksidativt stress og betennelse: ARA-290 forbedrer cisplatin-indusert oksidativt stress ved å redusere malondialdehyd (MDA) og ROS-nivåer og øke antioksidant enzymaktivitet. Den lindrer også nyrebetennelse ved å redusere pro-inflammatoriske cytokiner (f.eks. TNF-α, IL-6, IL-1β), og beskytter mot cisplatin-indusert nyreskade [1] .
Hemming av apoptose: ARA-290 hemmer cisplatin-indusert apoptose ved å regulere apoptose-relaterte gener og proteiner (f.eks. redusere Caspase-3- og Bax-ekspresjon, øke Bcl-2-ekspresjonen), opprettholde nyrecelleoverlevelse og beholde potensialet for behandling av akutte nyreskadepasienter [1].
Forbedring av depressive symptomer
Lindring av depresjonslignende atferd: I musemodeller av kronisk uforutsigbart mildt stress og kronisk sosialt nederlagsstress, forbedret daglig ARA-290-administrasjon depresjonslignende oppførsel, sammenlignbar med det vanlige antidepressiva fluoksetin. ARA-290 utøvde antidepressive effekter uten å påvirke perifert hemoglobin eller røde blodlegemer nevneverdig [5].
Regulering av immunceller og betennelse: ARA-290 reverserer kronisk stressindusert økning i frekvens og antall CD11b⁺Ly6Ghi nøytrofiler og CD11b⁺Ly6Chi monocytter i benmarg og hjernehinner, samt mikroglial aktivering, lindrer depresjonssymptomer og gir nye depressive symptomer ved depresjonsbehandling [5].
Beskyttelse mot diabetisk nyreskade
Hemming av renal tubulær epitelial apoptose: ARA-290 hemmer nyre tubulær epitelcelle apoptose, reduserer programmert celledød og beskytter nyreceller.
Forbedring av nyrefunksjonsmarkører: ARA-290 reduserer utskillelse av albumin i urin hos diabetiske rotter, lindrer nyrepatologisk skade, forbedrer nyrefunksjonen og forsinker progresjon av diabetisk nefropati.
Behandling av systemisk lupus erythematosus (SLE)
Hemming av autoantistoffproduksjon og immunkompleksavsetning: ARA-290 hemmer signifikant serum antinukleært antistoff (ANA) og anti-dobbeltstrenget DNA-antistoffnivåer i induserte SLE-mus, reduserer IgG- og C3-avsetning i nyrene, lindrer nefrittsymptomer og forbedrer sykdomsprogresjonen [6].
Figur 1 ARA290-behandling undertrykte inflammatorisk respons i pristaninduserte SLE-mus. (A) Nivåene av IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 og TGF-β i serumet etter behandling beskrevet i figur 1 ble påvist (n = 6). (B) Den inflammatoriske makrofag F4/80-infiltrasjonen ble signifikant undertrykt av ARA 290-intervensjon sammenlignet med PBS-kontroll. (C) Milt- og lymfeknutevektene ble målt etter ARA290-behandling i SLE-mus (n = 6). Målestokker representerer 30 μm.
Kilde:PubMed [6]
Reduksjon av inflammatoriske cytokinnivåer: ARA-290 reduserer serumkonsentrasjoner av inflammatoriske cytokiner IL-6, MCP-1 og TNF-α i SLE-mus, reduserer betennelse og lindrer sykdomssymptomer [6].
Redusert apoptose: ARA-290 reduserer antall apoptotiske celler i nyrene, beskytter nyreceller og hemmer inflammatorisk aktivering av makrofager samtidig som den fremmer deres fagocytose av apoptotiske celler in vitro, regulerer immunsystemet og holder potensialet for SLE-behandling [6].
Redusering av kjemoterapeutisk legemiddeltoksisitet
Reduksjon av DNA-skade: I doxorubicin (DOX)-induserte cytotoksisitetsmodeller, reduserer ARA-290 signifikant DOX-indusert DNA-skade, slik som å redusere hale-DNA-prosent i kometanalyser og mikronukleusfrekvens, beskytte cellulært genetisk materiale og redusere kjemoterapeutisk skade på normale celler [7].
Lindring av oksidativt stress og betennelse: ARA-290 reduserer DOX-indusert svekkelse av antioksidantenzymaktivitet, reduserer betennelse og apoptose, og beskytter mot DOX-indusert oksidativt stress og celleskade, potensielt inkludert hjerteceller, for å lindre bivirkninger hos kjemoterapipasienter [7].
Forebygging og behandling av Alzheimers sykdom
Senket patologisk progresjon og forbedret kognisjon: Tidlig administrering av ARA-290 i unge APP/PS1-mus (tidlig Alzheimers modell) bremser β-amyloid (Aβ) patologisk progresjon og forbedrer kognitiv funksjon, noe som fremhever betydningen for tidlig intervensjon [8].
Regulering av monocyttfunksjon: ARA-290 stimulerer spesifikt genereringen av Ly6C⁻-patruljerende monocyttundersett, øker sirkulasjonsnivåene deres, fremmer Aβ-clearance fra cerebrale blodårer, reduserer hjernens Aβ-belastning og forsinker sykdomsprogresjonen. Imidlertid er det mindre effektivt i modeller på sent stadium (aldrende APP/PS1-mus), noe som understreker viktigheten av tidlig intervensjon [8].
Fremme av diabetisk sårheling
Akselerert sårlukking: I streptozotocin-induserte diabetiske snittsårrottemodeller, akselererer lokal ARA-290-applikasjon betydelig sårlukking, forkorter reepiteliseringstiden og forbedrer sårhelingseffektiviteten [9] .
Regulering av vevsreparasjonsmarkører: ARA-290 øker kollagen- og proteininnholdet i reparasjonsvev, regulerer seruminsulin, blodsukker, lipidnivåer, antioksidantstatus og pro-inflammatoriske cytokinnivåer, skaper et mikromiljø som bidrar til sårheling og gir nye strategier for behandling av diabetiske fotsår [9].
Smertelindring
Hemming av TRPV1-kanalaktivitet: ARA-290 lindrer kapsaicin-indusert mekanisk allodyni ved å hemme transient reseptorpotensial vanilloid subtype 1 (TRPV1) kanalaktivitet, direkte rettet mot perifere nociceptorer og gir nye terapeutiske mål og tilnærminger for smertebehandling [4].
Konklusjon
ARA-290 er et EPO-avledet polypeptid med antiinflammatoriske, anti-apoptotiske og antioksidative effekter. Det kan behandle smerter ved diabetes og sarkoidose, fremme regenerering av nervefiber, bekjempe nefrotoksisitet, SLE, depresjon og lindre smerte ved å motvirke TRPV1. Med potensial innen tidlig Alzheimers intervensjon og andre felt, har den brede kliniske anvendelsesutsikter.
Om forfatteren
De ovennevnte materialene er alle undersøkt, redigert og kompilert av Cocer Peptides.
Forfatter av vitenskapelig tidsskrift
Al-Onaizi, Mohammed er en forsker med dyp ekspertise innen biomedisin. Han har nære bånd med flere anerkjente akademiske og forskningsinstitusjoner, inkludert Dasman Diabetes Institute (DDI), Kuwait University, Laval University, Western University (University of Western Ontario), og Hebrew University of Jerusalem. Hans forskningsinteresser er brede, og dekker nevrovitenskap og nevrologi, biokjemi og molekylærbiologi, immunologi, psykiatri og andre emner innen biovitenskap og biomedisin. Disse disiplinene er avgjørende for å få en dypere forståelse av menneskelige fysiologiske mekanismer, sykdomsprosesser og utvikling av nye behandlinger. Al-Onaizi, Mohammeds forskning har oppnådd betydelige resultater innen grunnleggende vitenskaper og har gitt viktig teoretisk støtte og praktisk veiledning for klinisk medisin og biomedisinsk forskning. Al-Onaizi, Mohammed er oppført i sitatreferansen [8].
