|
1 zestawy (10 fiolek)
| Ilość: | |
|---|---|
▎ ARA-290 Struktura
Źródło: PubChem |
Sekwencja: XEQLERALNSS Wzór cząsteczkowy: C 51H 84N 16O21 Masa cząsteczkowa: 1257,3 g/mol Numer CAS: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Synonimy: Cibinetyd |
▎ ARA-290 Badania
Jakie jest tło badawcze ARA-290?
Rozwój ARA-290 rozpoczął się od zbadania potencjału terapeutycznego erytropoetyny (EPO). Naukowcy odkryli, że EPO nie tylko wspomaga erytropoezę, ale także pełni funkcje chroniące tkanki, takie jak przeciwzapalne i przeciwapoptotyczne. Jednakże stymulacja układu krwiotwórczego EPO może zwiększać lepkość krwi i powodować inne ryzyko, ograniczając jego zastosowanie w leczeniu chorób niezwiązanych z anemią. Aby zachować działanie EPO chroniące tkanki, jednocześnie unikając jego hematopoetycznych skutków ubocznych, badacze rozpoczęli projektowanie pochodnych peptydów, co doprowadziło do powstania ARA-290.
Dzięki głębszym badaniom stopniowo uznano wyjątkowe zalety ARA-290 jako peptydu niehematopoetycznego. Aktywuje szlaki sygnałowe przeciwzapalne i naprawy tkanek, wiążąc się z wrodzonym receptorem naprawy (IRR), wykazując obiecujące efekty w leczeniu powikłań cukrzycy, neuropatii i uszkodzeń nerek. Odkrycia te położyły podwaliny pod dalsze badania i zastosowania kliniczne ARA-290 oraz przyczyniły się do opracowania nowych strategii terapeutycznych opartych na peptydach pochodzących z EPO.
Jaki jest mechanizm działania ARA-290?
Działanie przeciwzapalne: ARA-290 hamuje wydzielanie cytokin zapalnych, zmniejszając w ten sposób reakcje zapalne, co wykazano w wielu modelach chorób. Na przykład w mysim modelu tocznia rumieniowatego układowego (SLE) zmniejsza stężenie cytokin zapalnych IL-6, MCP-1 i TNF-α w surowicy, łagodząc objawy SLE{#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). W modelu nefrotoksyczności indukowanej cisplatyną zmniejsza poziom cytokin prozapalnych TNFα, IL6 i IL1β, łagodząc zapalenie nerek [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Jego mechanizm przeciwzapalny może obejmować działanie na receptor wrodzonej naprawy (IRR), heterodimer receptora erytropoetyny i receptora β-wspólnego (CD131). Wiązanie z IRR aktywuje dalsze szlaki sygnalizacji przeciwzapalnej, zmniejszając w ten sposób stan zapalny [1].
Działanie antyapoptotyczne: ARA-290 hamuje apoptozę komórek i wspomaga przeżycie komórek tkankowych. W modelu szczura z cukrzycą hamuje apoptozę komórek nabłonka kanalików nerkowych i zmniejsza ekspresję kluczowych proteaz w procesie apoptozy, wywierając w ten sposób działanie ochronne na nerki. W modelach nefrotoksyczności indukowanej cisplatyną reguluje ekspresję białek związanych z apoptozą, takich jak Bax i Bcl-2, hamuje aktywność kaspazy-3, zmniejsza apoptozę komórek i łagodzi indukowane cisplatyną uszkodzenie komórek nerek [2].
Działanie antyoksydacyjne: ARA-290 hamuje uszkodzenia spowodowane stresem oksydacyjnym i zmniejsza produkcję szkodliwych substancji, takich jak reaktywne formy tlenu (ROS). W modelu nerek szczura z cukrzycą hamuje ekspresję genów nerek, zmniejsza poziom ROS w nerkach i zmniejsza ekspresję dialdehydu malonowego (MDA), łagodząc uszkodzenie nerek wywołane stresem oksydacyjnym. W badaniach nad miażdżycą, eksperymenty in vitro pokazują, że ARA-290 hamuje wytwarzanie RFT w makrofagach w stanach zapalnych, zmniejszając uszkodzenia komórek spowodowane stresem oksydacyjnym.
Regulacja funkcji komórek odpornościowych: ARA-290 reguluje funkcję komórek odpornościowych, takich jak makrofagi. In vitro hamuje aktywację zapalną makrofagów, jednocześnie promując ich funkcję fagocytarną w kierunku komórek apoptotycznych, pomagając w utrzymaniu homeostazy układu odpornościowego i oczyszczaniu komórek apoptotycznych, aby uniknąć stanu zapalnego spowodowanego ich nagromadzeniem (Dahan A, 2016). W badaniach nad miażdżycą ARA-290 hamuje migrację makrofagów i tworzenie komórek piankowatych, zmniejszając odkładanie się lipidów w błonie wewnętrznej naczyń i spowalniając postęp miażdżycy.
Mechanizm neuroprotekcyjny: W mysim modelu niedokrwienia mózgu ARA-290 wywiera działanie neuroprotekcyjne poprzez wspólny receptor β (βCR). Znacząco zmniejsza apoptozę neuronów i poziom cytokin zapalnych w tkance mózgowej, poprawiając funkcje neurologiczne. Wstrzyknięcie siRNA ukierunkowanego na βCR znacząco hamuje działanie neuroprotekcyjne ARA-290, co wskazuje, że βCR odgrywa kluczową rolę w jego mechanizmie [3].
Mechanizm przeciwbólowy: ARA-290 może wywierać działanie przeciwbólowe poprzez bezpośrednie działanie na nocyceptory obwodowe. Badania pokazują, że specyficznie hamuje aktywność kanału TRPV1 i łagodzi alodynię mechaniczną wywołaną kapsaicyną, co sugeruje, że ARA-290 może służyć jako nowy antagonista kanału TRPV1, dostarczając nowych informacji na temat leczenia bólu [4]..
Jakie są zastosowania ARA-290?
Leczenie neuropatii
Ulga w bólu i złagodzenie objawów: ARA-290 skutecznie łagodzi ból neuropatyczny, szczególnie w chorobach przebiegających z neuropatią, takich jak cukrzyca i sarkoidoza. W badaniach klinicznych u pacjentów z sarkoidozą ARA-290 znacząco łagodził objawy neuropatii i nerwów autonomicznych, poprawiał jakość życia i zmniejszał punktację w zakresie bólu, przy podobnym działaniu u pacjentów z neuropatią cukrzycową. Jego mechanizm polega na wiązaniu się z receptorem wrodzonej naprawy (IRR), aktywowaniu szlaków przeciwzapalnych i naprawy tkanek, regulacji zapalenia neurogennego i łagodzeniu bólu [1, 4].
Promowanie regeneracji włókien nerwowych: ARA-290 wspomaga regenerację włókien nerwowych. U pacjentów z sarkoidozą 28 kolejnych dni leczenia ARA-290 indukowało regenerację małych włókien nerwowych rogówki, wykazując zdolność naprawczą określonych włókien nerwowych i potencjał poprawy funkcji neurologicznych, chociaż nie miało to wpływu na włókna nerwowe naskórka [1].
Zmniejszenie nefrotoksyczności
Zmniejszona cytotoksyczność i genotoksyczność: W modelach nefrotoksyczności indukowanej cisplatyną ARA-290 znacząco zmniejsza cytotoksyczność i genotoksyczność indukowaną cisplatyną, np. zmniejszając parametry uszkodzenia DNA w testach kometowych i częstotliwość mikrojąder, chroniąc komórkowy materiał genetyczny i łagodząc uszkodzenia komórek nerek [1].
Regulacja stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego: ARA-290 poprawia stres oksydacyjny wywołany cisplatyną poprzez zmniejszenie poziomu dialdehydu malonowego (MDA) i ROS oraz zwiększenie aktywności enzymów przeciwutleniających. Łagodzi także zapalenie nerek poprzez zmniejszenie stężenia cytokin prozapalnych (np. TNF-α, IL-6, IL-1β), chroniąc przed uszkodzeniem nerek wywołanym cisplatyną [1] .
Hamowanie apoptozy: ARA-290 hamuje apoptozę indukowaną cisplatyną poprzez regulację genów i białek związanych z apoptozą (np. zmniejszenie ekspresji kaspazy-3 i Bax, zwiększenie ekspresji Bcl-2), utrzymując przeżycie komórek nerek i utrzymując potencjał w leczeniu pacjentów z ostrym uszkodzeniem nerek [1].
Poprawa objawów depresyjnych
Łagodzenie zachowań przypominających depresję: W mysich modelach przewlekłego, nieprzewidywalnego, łagodnego stresu i przewlekłego stresu związanego z porażką społeczną, codzienne podawanie ARA-290 poprawiało zachowania przypominające depresję, porównywalne z powszechnym lekiem przeciwdepresyjnym fluoksetyną. ARA-290 wywierał działanie przeciwdepresyjne, nie wpływając znacząco na hemoglobinę obwodową ani czerwone krwinki [5].
Regulacja komórek odpornościowych i stanów zapalnych: ARA-290 odwraca wywołany chronicznym stresem wzrost częstotliwości i liczby neutrofili CD11b⁺Ly6Ghi i monocytów CD11b⁺Ly6Chi w szpiku kostnym i oponach mózgowych, a także aktywację mikrogleju, łagodząc objawy depresyjne poprzez działanie przeciwzapalne i zapewniając nowe ścieżki leczenia depresji [5].
Ochrona przed cukrzycowym uszkodzeniem nerek
Hamowanie apoptozy nabłonka kanalików nerkowych: ARA-290 hamuje apoptozę komórek nabłonka kanalików nerkowych, zmniejszając programowaną śmierć komórek i chroniąc komórki nerek.
Poprawa markerów czynności nerek: ARA-290 zmniejsza szybkość wydalania albumin z moczem u szczurów z cukrzycą, łagodzi patologiczne uszkodzenia nerek, poprawia czynność nerek i opóźnia postęp nefropatii cukrzycowej.
Leczenie tocznia rumieniowatego układowego (SLE)
Hamowanie wytwarzania autoprzeciwciał i odkładania kompleksów immunologicznych: ARA-290 znacząco hamuje poziom przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) i przeciwciał przeciwko dwuniciowemu DNA w surowicy u myszy z indukowanym SLE, zmniejsza odkładanie się IgG i C3 w nerkach, łagodzi objawy zapalenia nerek i poprawia postęp choroby [6].
Rycina 1 Leczenie ARA290 tłumiło odpowiedź zapalną u myszy z SLE indukowanym prstanem. (A) Po leczeniu opisanym na rycinie 1 wykryto poziomy IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 i TGF-β w surowicy (n = 6). (B) Naciek zapalnych makrofagów F4/80 został znacząco stłumiony przez interwencję ARA 290 w porównaniu z kontrolą PBS. (C) Masę śledziony i węzłów chłonnych mierzono po leczeniu ARA290 u myszy ze SLE (n = 6). Słupki skali reprezentują 30 μm.
Źródło: PubMed [6]
Redukcja poziomu cytokin zapalnych: ARA-290 zmniejsza stężenie cytokin zapalnych IL-6, MCP-1 i TNF-α w surowicy u myszy z SLE, zmniejszając stan zapalny i łagodząc objawy choroby [6].
Zmniejszona apoptoza: ARA-290 zmniejsza liczbę komórek apoptotycznych w nerkach, chroni komórki nerek i hamuje aktywację zapalną makrofagów, jednocześnie promując ich fagocytozę komórek apoptotycznych in vitro, regulując układ odpornościowy i utrzymując potencjał w leczeniu SLE [6].
Łagodzenie toksyczności leków chemioterapeutycznych
Redukcja uszkodzeń DNA: W modelach cytotoksyczności indukowanej doksorubicyną (DOX), ARA-290 znacząco zmniejsza uszkodzenia DNA indukowane DOX, takie jak zmniejszenie procentu DNA ogona w testach kometowych i częstotliwości mikrojąder, chroniąc komórkowy materiał genetyczny i zmniejszając uszkodzenia chemioterapeutyczne normalnych komórek [7].
Łagodzenie stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego: ARA-290 łagodzi wywołane DOX upośledzenie aktywności enzymów antyoksydacyjnych, zmniejsza stan zapalny i apoptozę oraz chroni przed wywołanym DOX stresem oksydacyjnym i uszkodzeniem komórek, potencjalnie w tym komórek serca, w celu złagodzenia działań niepożądanych u pacjentów poddawanych chemioterapii [7].
Zapobieganie i leczenie choroby Alzheimera
Spowolniony postęp patologiczny i lepsze funkcje poznawcze: Wczesne podanie ARA-290 młodym myszom APP/PS1 (wczesny model choroby Alzheimera) spowalnia patologiczny postęp β-amyloidu (Aβ) i poprawia funkcje poznawcze, podkreślając jego znaczenie dla wczesnej interwencji [8].
Regulacja funkcji monocytów: ARA-290 specyficznie stymuluje wytwarzanie Ly6C⁻ patrolujące podzbiory monocytów, zwiększa ich poziom w krążeniu, wspomaga usuwanie Aβ z mózgowych naczyń krwionośnych, zmniejsza obciążenie Aβ mózgu i opóźnia postęp choroby. Jest jednak mniej skuteczny w modelach w późnym stadium (starsze myszy APP/PS1), co podkreśla znaczenie wczesnej interwencji [8].
Promocja gojenia ran cukrzycowych
Przyspieszone zamykanie ran: W modelach szczurów z ranami pooperacyjnymi wywołanymi streptozotocyną, miejscowa aplikacja ARA-290 znacznie przyspiesza zamykanie ran, skraca czas ponownego nabłonka i poprawia skuteczność gojenia ran [9] .
Regulacja markerów naprawy tkanek: ARA-290 zwiększa zawartość kolagenu i białka w tkankach naprawczych, reguluje poziom insuliny w surowicy, poziom glukozy we krwi, poziom lipidów, status antyoksydacyjny i poziom cytokin prozapalnych, tworząc mikrośrodowisko sprzyjające gojeniu się ran i zapewniając nowe strategie leczenia owrzodzeń stopy cukrzycowej [9].
Ulga w bólu
Hamowanie aktywności kanału TRPV1: ARA-290 łagodzi indukowaną kapsaicyną allodynię mechaniczną poprzez hamowanie aktywności kanału waniloidowego podtypu 1 receptora przejściowego (TRPV1), bezpośrednio oddziałując na nocyceptory obwodowe i zapewniając nowe cele terapeutyczne i podejścia do leczenia bólu [4].
Wniosek
ARA-290 jest polipeptydem pochodzącym z EPO o działaniu przeciwzapalnym, przeciwapoptotycznym i przeciwutleniającym. Może leczyć ból w cukrzycy i sarkoidozie, wspomagać regenerację włókien nerwowych, zwalczać nefrotoksyczność, SLE, depresję i łagodzić ból poprzez antagonizowanie TRPV1. Mając potencjał we wczesnej interwencji w chorobie Alzheimera i w innych dziedzinach, ma szerokie perspektywy zastosowań klinicznych.
O Autorze
Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.
Autor czasopisma naukowego
Al-Onaizi, Mohammed jest naukowcem posiadającym głęboką wiedzę specjalistyczną w dziedzinie biomedycyny. Ma bliskie powiązania z kilkoma renomowanymi instytucjami akademickimi i badawczymi, w tym z Dasman Diabetes Institute (DDI), Uniwersytetem Kuwejckim, Uniwersytetem Laval, Uniwersytetem Zachodnim (Uniwersytet Zachodniego Ontario) i Uniwersytetem Hebrajskim w Jerozolimie. Jego zainteresowania badawcze są szerokie i obejmują neuronauki i neurologię, biochemię i biologię molekularną, immunologię, psychiatrię oraz inne tematy z zakresu nauk przyrodniczych i biomedycyny. Dyscypliny te mają kluczowe znaczenie dla głębszego zrozumienia mechanizmów fizjologicznych człowieka, procesów chorobowych i opracowania nowych metod leczenia. Badania Al-Onaizi, Mohammeda, przyniosły znaczące wyniki w naukach podstawowych i dostarczyły istotnego wsparcia teoretycznego i praktycznych wskazówek dla medycyny klinicznej i badań biomedycznych. Al-Onaizi, Mohammed jest wymieniony w odnośniku cytatu [8].
