ARA-290 16mg

▎ ARA-290 Struktura

▎ ARA-290 Badania

Tło molekularne

ARA290 (znany również jako Cibinetide) to syntetyczny 11-aminokwasowy peptyd powstały z obszaru powierzchniowego helisy B erytropoetyny. PubChem rejestruje sekwencję jako pGlu-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser (XEQLERALNSS) o wzorze cząsteczkowym C51H84N16O21 i masie cząsteczkowej 1257,3 g/mol.[1,9]

Postęp badań
Nolan M. Winicki i współpracownicy przeprowadzili 15-miesięczne badanie na zwierzętach, łączące kohorty podłużne (n = 48) i przekrojowe (n = 144) szczurów Fischer 344 × Brown Norwegia. W projekcie badania uwzględniono echokardiografię, pomiary ciśnienia krwi w tętnicy ogonowej, masę ciała, punktację kruchości, markery stanu zapalnego tkanek, przebudowę lewej komory, pomiary izolowanych kardiomiocytów i analizy przeżycia. Autorzy opisali różnice grupowe w czasie pod względem markerów stanu zapalnego serca, autofagii kardiomiocytów i akumulacji lipofuscyny, odpowiedzi na przejście przepuszczalności mitochondriów, ciśnienia krwi, frakcji wyrzutowej lewej komory, masy ciała i wskaźników słabości w warunkach modelu starzenia.[2]

Ryc. 1. Pomiary echokardiograficzne zgłoszone w podłużnym badaniu starzenia ARA290, obejmujące objętość lewej komory, frakcję wyrzutową, pogrubienie tylnej ściany i pogrubienie przegrody międzykomorowej.[2]

Gładkie krzywe lessowe (czerwony = sól fizjologiczna, niebieski = ARA290) z 95% przedziałami ufności (szary) przedstawiają związane z wiekiem zmiany objętości lewej komory (A), frakcji wyrzutowej (B), procent pogrubienia ściany tylnej (C) i procent pogrubienia przegrody międzykomorowej (D). Pokazano statystycznie istotne interakcje grupowo-czasowe zgłoszone przez autorów (*P <0,05).[2]

Guixian Liu i współpracownicy opracowali model uszkodzenia nerwu kulszowego u szczura na 86 eksperymentalnych szczurach i porównali grupy badawcze: normalne, po urazie, EPO i ARA290. Eksperymenty z tkanką nerwową i komórkami Schwanna wykorzystano do zbadania nacieku komórek zapalnych, aktywacji inflammasomu NLRP3, fosforylacji NF-kB i reaktywnych form tlenu. Autorzy opisali zmniejszoną aktywację inflammasomu NLRP3 w komórkach Schwanna w grupach EPO i ARA290 i powiązali te obserwacje z niższą fosforylacją NF-kB i reaktywnymi formami tlenu w opisanych warunkach eksperymentalnych.[3]

Ryc.2. Ekspresję i lokalizację EPOR oceniano w komórkach Schwanna i nerwie kulszowym szczura w badaniu przeprowadzonym przez Liu i wsp. [3]

(A) Nerwy kulszowe szczura z grupy kontrolnej odsłonięto tylko na 1 minutę, a nerwy kulszowe z grupy uszkodzonej uszczypnięto kleszczami kątowymi na 1 minutę. (B) Porównanie lewej i prawej łapy nerwu kulszowego szczura w grupie uszkodzonej i grupie kontrolnej. (C) Barwienie HE normalnych i uszkodzonych nerwów. Pasek skali: 100 µm. (D) Wyniki barwienia immunofluorescencyjnego pokazują naciek makrofagów i komórek Schwanna po uszkodzeniu nerwu. (E) EPOR był obecny w komórkach RSC96, a poziomy ekspresji EPOR wzrosły po stymulacji LPS (1 μg/ml przez 24 godziny) i ATP (5 nM przez 30 minut). (F) Wyniki eksperymentu Western blot wykazały, że EPOR istniał w szczurzych komórkach Schwanna, a ekspresja EPOR była zwiększona 24 godziny po uszkodzeniu nerwu. (G) Wyniki barwienia immunofluorescencyjnego wykazały, że EPOR był zlokalizowany w komórkach Schwanna nerwu kulszowego szczura. Pasek skali: 50 µm. Dane wyrażono jako średnią ± SD z trzech niezależnych eksperymentów. (n = 9) ∗ P < 0,05, ∗∗ P < 0,01, ∗∗∗ P < 0,001 (test t-Studenta w (G) i jednoczynnikowa ANOVA w (D – F)).

Farzaneh Motafeghi i współpracownicy zbadali ARA290 w komórkach PC12 narażonych na działanie kadmu. Żywotność komórek oceniano za pomocą testu MTT, uszkodzenie DNA za pomocą testu kometowego, markery stresu oksydacyjnego poprzez pomiary aktywności ROS, MDA, GSH, TAC i SOD oraz apoptozę za pomocą barwienia TUNEL. W porównaniu z grupą kontrolną narażoną na kadm autorzy odnotowali wyższą żywotność komórek, mniejsze uszkodzenia DNA, niższe ROS i MDA, wyższą aktywność GSH, TAC i SOD, mniej komórek TUNEL-dodatnich oraz niższe pomiary TNF-alfa, IL-1beta i IL-6 w komórkach poddanych wstępnemu działaniu ARA290.[4] Odkrycia te uzyskano w modelu hodowanych komórek.

Guanglei Xu i współpracownicy stworzyli mysie modele przewlekłego, nieprzewidywalnego łagodnego stresu (CUMS) i chronicznego stresu związanego z porażką społeczną (CSDS) oraz porównali ARA290, fluoksetynę i grupy kontrolne. Badacze mierzyli behawioralne punkty końcowe wraz z populacją komórek szpikowych krwi obwodowej, szpiku kostnego i opon mózgowo-rdzeniowych oraz aktywacją mikrogleju. Autorzy zgłosili różnice w miarach zachowania związanych ze stresem oraz w częstotliwościach lub liczbie neutrofili CD11b+Ly6Ghi i monocytów CD11b+Ly6Chi w grupach ARA290, podczas gdy wpływ na pomiary obwodowych krwinek czerwonych opisano jako marginalny.[5]

Ryc.3. Pomiary erytroidów i komórek szpiku kostnego podane w badaniu CUMS na myszach porównującym grupy kontrolne, poddane stresowi, fluoksetynę i ARA290.[5]

(A) Reprezentatywna strategia bramkowania. (B) Częstotliwość i liczba komórek erytroidalnych Ter119+ lub CD71+. (C) Częstotliwość i liczba komórek szpikowych CD45+CD11b+. (D) Częstotliwość i liczba neutrofili CD11b+CD11c-Ly6Ghi, monocytów CD11b+CD11c-Ly6Chi i konwencjonalnych komórek dendrytycznych CD11b+CD11c+ (cDC). Wartości statystyczne podano w publikacji źródłowej.[5]
Alay Nanavati i współpracownicy ogłosili wcześniejsze badanie konferencyjne przeprowadzone na 18-miesięcznych samcach szczurów Fischer 344 × Brown Norwegia przypisanych do grup ARA290 lub soli fizjologicznej. Pomiary podłużne obejmowały masę ciała, echokardiografię, elektrokardiografię i wskaźnik kruchości. Autorzy opisali różnice grupowe w związanych z wiekiem zmianach podstawowej częstości akcji serca, modulacji autonomicznej, frakcji wyrzutowej, masie ciała i pomiarach słabości w okresie badania.[6] Ponieważ raport ten został opublikowany jako streszczenie konferencji, dostępne szczegóły metodologiczne i dotyczące wyników są bardziej ograniczone niż w późniejszej pełnej publikacji.[2]

Suri Gime i współpracownicy ogłosili badanie na małej konferencji z udziałem dziewięciu myszy TGAC8+ przypisanych do grupy ARA290 (n = 5) lub grupy soli fizjologicznej (n = 4). Pomiary echokardiograficzne frakcji wyrzutowej, skrócenia frakcyjnego i objętości wyrzutowej obserwowano przez siedem miesięcy. Autorzy zgłosili istotne interakcje między grupami w odniesieniu do tych pomiarów skurczu, podczas gdy na początku badania nie stwierdzono żadnych znaczących różnic między grupami.[7] Mała wielkość próby i format zawierający wyłącznie streszczenia ograniczają ilość informacji dostępnych do interpretacji.

Ograniczenia badawcze

W badaniach podsumowanych powyżej wykorzystano różne systemy eksperymentalne, w tym hodowane komórki PC12, modele uszkodzenia nerwów u szczurów, mysie modele przewlekłego stresu, kohorty starzejących się szczurów i małe badanie na myszach transgenicznych. Wyniki uzyskane w tych systemach nie są bezpośrednio zamienne. Gatunek, środowisko tkanki, ekspozycja eksperymentalna, czas trwania badania i wybór punktu końcowego mogą mieć wpływ na zgłaszane obserwacje, a wyniki przedkliniczne nie mogą same w sobie ustalić bezpieczeństwa klinicznego ani skuteczności.[2-7].

Interpretacja mechanistyczna również różni się w zależności od cytowanych badań. ARA290 jest powszechnie omawiany w odniesieniu do sygnalizacji za pośrednictwem receptora erytropoetyny i wspólnego receptora beta (CD131), podczas gdy w poszczególnych eksperymentach bada się różne dalsze szlaki, w tym NLRP3, NF-kB, stres oksydacyjny, komórki zapalne i odpowiedzi związane ze wspólnym receptorem beta.[1,3,5,8] Odkrycia te należy interpretować w ramach modelu i metod stosowanych w każdej publikacji, a nie jako dowód. pojedynczego mechanizmu we wszystkich tkankach i stanach.

COCER Peptides dostarcza ARA290 wyłącznie jako materiał do badań laboratoryjnych. Nie jest przeznaczony do użytku u ludzi lub weterynarii, podawania, diagnozowania, leczenia, zapobiegania ani żadnego innego zastosowania klinicznego. Badania opisane na tej stronie podsumowują ustalenia zgłoszone w publikacjach stron trzecich i nie stanowią oświadczenia dotyczącego bezpieczeństwa klinicznego ani skuteczności żadnego materiału peptydów COCER.

▎ Odpowiednie cytaty

Referencje

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M i in. Celowanie w receptor wrodzonej naprawy w leczeniu neuropatii [J]. Raporty PAIN, 2016,1(1):e566.

DOI:10.1097/pr9.0000000000000566.

[2] Winicki NM, Nanavati AP, Morrell CH i in. Mały peptyd niehematopoetyczny pochodzący z erytropoetyny zmniejsza zapalenie serca, łagodzi związane z wiekiem pogorszenie czynności serca i przedłuża żywotność [J]. Granice medycyny sercowo-naczyniowej, 2023,9:1096887.

DOI:10.3389/fcvm.2022.1096887.

[3] Liu G, Li W, Jiang S i in. ARA290, alternatywa erytropoetyny, hamuje aktywację inflamasomu NLRP3 w komórkach Schwanna po uszkodzeniu nerwu kulszowego [J]. European Journal of Pharmacology, 2025,997:177610.

DOI:10.1016/j.ejphar.2025.177610.

[4] Motafeghi F, Fakhri BMS, Ghassemi Barghi N. Mechanizmy ARA290 w przeciwdziałaniu neurotoksyczności wywołanej kadmem w komórkach PC12 [J]. Badania toksykologiczne, 2025, 14(1):tfaf023.

DOI:10.1093/toxres/tfaf023.

[5] Xu G, Zou T, Deng L i in. Nieerytropoetyczny peptyd mimetyczny erytropoetyny ARA290 łagodzi przewlekłe zachowania depresyjne i stany zapalne wywołane stresem u myszy [J]. Granice w farmakologii, 2022,13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Nanavati A, Moen J, Axsom J i in. ARA290, mały peptyd niehematopoetyczny pochodzący z erytropoetyny, przedłuża zdrowie i łagodzi związane z wiekiem pogorszenie struktury i funkcji serca [J]. Dziennik FASEB, 2018, 32(S1):lb288.

DOI:10.1096/fasebj.2018.32.1_suplement.lb288.

[7] Gime S, Winicki N, Ahmet I i in. Streszczenie Mo112: ARA290, mała peptydowa, nieerytropoetyczna pochodna erytropoetyny, łagodzi pogorszenie czynności serca w modelu przewlekłego stresu sercowego [J]. Badania cyrkulacji, 2024,135 (Suppl 1):AMo112.

DOI:10.1161/res.135.suppl_1.mo112.

[8] Wang RL, Yang ZH, Huang YY i in. Peptyd ARA290 pochodzący z erytropoetyny pośredniczy w ochronie tkanki mózgowej poprzez wspólny receptor beta u myszy z udarem niedokrwiennym mózgu [J]. Neuronauka i terapia CNS, 2024, 30(3):e14676.

DOI:10.1111/cns.14676.

[9] PubChem. Cybinetyd. PubChem CID 91810664. Krajowe Centrum Informacji Biotechnologicznej.

WSZYSTKIE PRODUKTY, ARTYKUŁY, MATERIAŁY TECHNICZNE, OPISY PRODUKTÓW I INNE INFORMACJE PODANE NA TEJ STRONIE SĄ PRZEZNACZONE WYŁĄCZNIE DO UZASADNIONYCH BADAŃ LABORATORYJNYCH, CELÓW INFORMACYJNYCH I EDUKACYJNYCH.

Produkty oferowane przez Cocer Peptides są przeznaczone wyłącznie do badań in vitro i laboratoryjnych i NIE są przeznaczone do użytku przez ludzi lub weterynarii, spożycia przez ludzi, zastosowań klinicznych, zastosowań diagnostycznych, zastosowań terapeutycznych, łączenia, samodzielnego podawania, wstrzykiwania ani jakiejkolwiek innej formy podawania ludziom lub zwierzętom. Produkty te nie są przeznaczone do diagnozowania, leczenia, łagodzenia lub zapobiegania jakiejkolwiek chorobie lub schorzeniu, ani nie mają na celu wpływania na strukturę lub funkcję organizmu ludzkiego lub zwierzęcego. O ile wyraźnie nie określono inaczej, produkty oferowane na tej stronie nie zostały ocenione ani zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do stosowania u ludzi lub weterynarii. Wszelkie odniesienia do opublikowanych badań, szlaków biochemicznych, mechanizmów molekularnych lub wyników eksperymentów służą wyłącznie celom dyskusji naukowej i badań i nie stanowią porady lekarskiej, oświadczeń terapeutycznych, wskazówek dotyczących dawkowania ani instrukcji stosowania. Nabywcy ponoszą wyłączną odpowiedzialność za zapewnienie, że wszystkie produkty są nabywane, obsługiwane, przechowywane, używane i usuwane zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa, regulacjami, wymogami instytucjonalnymi i laboratoryjnymi normami bezpieczeństwa.