ARA-290 16mg

▎ ARA-290 Uppbygging

▎ ARA-290 Rannsóknir

Hver er rannsóknarbakgrunnur ARA-290?  

Þróun ARA-290 er sprottin af því að kanna meðferðarmöguleika rauðkornavaka (EPO). Vísindamenn komust að því að EPO stuðlar ekki aðeins að rauðkornamyndun heldur hefur einnig vefjaverndandi hlutverk eins og bólgueyðandi og frumudauða. Hins vegar getur blóðmyndandi örvun EPO aukið seigju blóðsins og aðra áhættu, sem takmarkar notkun þess við meðhöndlun á sjúkdómum sem ekki eru blóðleysi. Til að viðhalda vefverndandi áhrifum EPO en forðast blóðmyndandi aukaverkanir þess, byrjuðu vísindamenn að hanna afleidd peptíð, sem leiddi til sköpunar ARA-290.  

Með dýpri rannsóknum voru einstakir kostir ARA-290 sem óblóðmyndandi peptíðs smám saman viðurkenndir. Það virkjar bólgueyðandi og vefviðgerðarboðaleiðir með því að bindast við meðfædda viðgerðarviðtakann (IRR), sem sýnir efnileg áhrif við meðhöndlun sykursýkiskvilla, taugakvilla og nýrnaskaða. Þessar niðurstöður lögðu grunninn að frekari rannsóknum og klínískum beitingu ARA-290 og ýttu undir þróun nýrra lækningaaðferða byggðar á EPO-afleiddum peptíðum.  

Hver er verkunarmáti ARA-290?  

Bólgueyðandi áhrif: ARA-290 hamlar seytingu bólgusýtókína og dregur þar með úr bólgusvörun, eins og sýnt er í mörgum sjúkdómslíkönum. Til dæmis, í múslíkani af rauðum úlfum (SLE), dregur það úr sermisþéttni bólgueyðandi frumuefna IL-6, MCP-1 og TNF-α, sem bætir SLE einkenni {#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). Í líkani af völdum nýrnaeiturhrifa af cisplatíni dregur það úr bólgueyðandi frumudrepum TNFα, IL6 og IL1β, sem dregur úr nýrnabólgu ^[2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Bólgueyðandi verkun þess getur falið í sér að miða á meðfædda viðgerðarviðtakann (IRR), heterodimer rauðkornavakaviðtakans og β-algeng (CD131) viðtaka. Binding við IRR virkjar niðurstreymis bólgueyðandi boðleiðir og lækkar þar með bólgu ^[1].

Anti-apoptotic áhrif: ARA-290 hindrar frumu frumudauða og stuðlar að lifun veffrumna. Í líkani fyrir sykursýkisrottur bælir það nýrnapíplum þekjufrumna apoptosis og dregur úr tjáningu lykilpróteasa í apoptotic ferlinu og hefur þar með nýrnaverndandi áhrif. Í cisplatínvöldum nýrnaeitrunarlíkönum stjórnar það tjáningu á frumudauðatengdum próteinum eins og Bax og Bcl-2, hindrar Caspase-3 virkni, dregur úr frumudauða og dregur úr nýrnafrumuskemmdum af völdum cisplatíns ^[2].  

Andoxunaráhrif: ARA-290 hamlar oxunarálagsskemmdum og dregur úr framleiðslu skaðlegra efna eins og hvarfgefna súrefnistegunda (ROS). Í nýrnalíkani með sykursýki dregur það úr tjáningu nýrnagena, dregur úr nýrnaþéttni ROS og dregur úr tjáningu malondialdehýðs (MDA), sem dregur úr oxunarálagi af völdum nýrnaskemmda. Í rannsóknum á æðakölkun sýna in vitro tilraunir að ARA-290 hamlar ROS framleiðslu í átfrumum við bólguaðstæður, sem dregur úr oxunarálagsskemmdum á frumum.  

Reglugerð um starfsemi ónæmisfrumna: ARA-290 stjórnar starfsemi ónæmisfrumna eins og átfrumna. In vitro hamlar það bólguvirkjun átfrumna á sama tíma og það stuðlar að átfrumuvirkni þeirra gagnvart apoptótískum frumum, hjálpar til við að viðhalda jafnvægi ónæmiskerfisins og hreinsa apoptotic frumur til að forðast bólgu af völdum uppsöfnunar þeirra (Dahan A, 2016). Í rannsóknum á æðakölkun hindrar ARA-290 flutning átfrumna og myndun froðufrumna, dregur úr fituútfellingu í æðum og hægir á framvindu æðakölkun.

Taugavarnarkerfi: Í músamódeli af heilablóðþurrð, hefur ARA-290 taugaverndandi áhrif í gegnum β-sameiginlega viðtakann (βCR). Það dregur verulega úr taugafrumum og bólgueyðandi cýtókínmagni í heilavef, sem bætir taugavirkni. Inndæling á βCR-miðuðu siRNA hamlar marktækt taugaverndandi áhrif ARA-290, sem gefur til kynna að βCR gegni lykilhlutverki í verkunarháttum þess ^[3].  

Verkjastillandi verkunarháttur: ARA-290 getur haft verkjastillandi áhrif með því að miða beint á útlæga nociceptora. Rannsóknir sýna að það hamlar sérstaklega TRPV1 rás virkni og dregur úr capsaicin völdum vélrænni allodynia, sem bendir til þess að ARA-290 gæti þjónað sem nýr TRPV1 rás mótlyf, sem veitir nýja innsýn í verkjameðferð ^[4].  

Hver eru forritin fyrir ARA-290?

Meðferð við taugakvilla

Verkjastilling og bætt einkenni: ARA-290 léttir á áhrifaríkan hátt taugaverkjum, sérstaklega í sjúkdómum með taugakvilla eins og efnaskipti og sarklíki. Í klínískum rannsóknum fyrir sarklíki sjúklinga, bætti ARA-290 marktækt taugakvilla og ósjálfráða taugaeinkenni, aukin lífsgæði og minnkaði sársaukastig, með svipuðum áhrifum hjá sjúklingum með sykursýkis taugakvilla. Verkunarháttur þess felur í sér að bindast við meðfædda viðgerðarviðtakann (IRR), virkja bólgueyðandi og vefjaviðgerðarferli, stjórna taugabólgu og draga úr sársauka ^{[1, 4]}.

Stuðla að endurnýjun taugatrefja: ARA-290 stuðlar að endurnýjun taugatrefja. Hjá sarklíki sjúklingum, 28 daga samfleytt af ARA-290 meðferð framkallaði endurnýjun lítilla taugaþráða glæru, sem sýnir viðgerðargetu fyrir sérstakar taugaþræðir og möguleika á að bæta taugastarfsemi, þó það hafi engin áhrif á húðþekjutaugaþræði ^[1].  

Minnkun á eiturverkunum á nýru  

Minnkuð frumueiturhrif og eiturverkanir á erfðaefni: Í líkönum af völdum nýrnaeitrunar af völdum cisplatíns dregur ARA-290 marktækt úr frumueiturhrifum af völdum cisplatíns og eiturverkunum á erfðaefni, svo sem minnkandi DNA skaðabreytur í halastjörnumælingum og tíðni smákjarna, verndar frumuerfðaefni og dregur úr skemmdum á nýrnafrumum ^[1].

Reglugerð um oxunarálag og bólgu: ARA-290 bætir oxunarálag af völdum cisplatíns með því að draga úr magni malondialdehýðs (MDA) og ROS og efla andoxunarensímvirkni. Það dregur einnig úr nýrnabólgu með því að minnka bólgueyðandi frumuvaka (td TNF-α, IL-6, IL-1β), sem verndar gegn nýrnaskaða af völdum cisplatíns ^[1] .  

Hömlun á apoptosis: ARA-290 hindrar cisplatin-framkallaða apoptosis með því að stjórna apoptosis-tengdum genum og próteinum (td minnka Caspase-3 og Bax tjáningu, auka Bcl-2 tjáningu), viðhalda lifun nýrnafrumna og halda möguleikum á að meðhöndla bráða nýrnaskaða sjúklinga ^[1].  

Endurbætur á þunglyndiseinkennum  

Lækkun á þunglyndislíkri hegðun: Í múslíkönum af langvarandi óútreiknanlegri vægri streitu og langvarandi félagslegri ósigurstreitu, bætti dagleg ARA-290 gjöf þunglyndislíka hegðun, sambærileg við algenga þunglyndislyfið flúoxetín. ARA-290 hafði þunglyndislyf án þess að hafa marktæk áhrif á útlægt blóðrauða eða rauð blóðkorn ^[5].  

Stjórnun á ónæmisfrumum og bólgum: ARA-290 snýr við langvarandi streitu-framkallaðri aukningu á tíðni og fjölda CD11b⁺Ly6Ghi daufkyrninga og CD11b⁺Ly6Chi einfrumna í beinmerg og heilahimnu, auk örvunar örvunar, dregur úr þunglyndiseinkennum og veitir ný bólgueyðandi áhrif5 með þunglyndiseinkennum5 ^..  

Vörn gegn nýrnaskemmdum af völdum sykursýki  

Hömlun á nýrnapípluþekjufrumum: ARA-290 hamlar nýrnapípluþekjufrumum, dregur úr forrituðum frumudauða og verndar nýrnafrumur.  

Endurbætur á nýrnastarfsemismerkjum: ARA-290 dregur úr útskilnaði albúmíns í þvagi hjá rottum með sykursýki, dregur úr nýrnaskaða, bætir nýrnastarfsemi og seinkar framgangi nýrnakvilla af völdum sykursýki.  

Meðferð við rauða úlfa (SLE)  

Hömlun á framleiðslu sjálfsmótefna og útfellingu ónæmisfléttna: ARA-290 hamlar marktækt sermi andnuclear antibody (ANA) og and-tvíþátta DNA mótefnamagn í framkölluðum SLE músum, dregur úr IgG og C3 útfellingu í nýrum, dregur úr nýrnabólgueinkennum og bætir framvindu sjúkdóms ^[6].  

Mynd 1 ARA290 meðferð bældi bólgusvörun í SLE músum af völdum pristane. (A) Magn IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 og TGF-β í sermi eftir meðferð sem lýst er á mynd 1 greindust (n = 6). (B) Bólguátfrumna F4/80 íferðin var verulega bæld með ARA 290 inngripi samanborið við PBS viðmiðun. (C) Þyngd milta og eitla var mæld eftir ARA290 meðferð í SLE músum (n = 6). Kvarðastikur tákna 30 μm.

Heimild:PubMed ^[6]

Lækkun á bólgusýtókínmagni: ARA-290 lækkar sermisþéttni bólgusýtókína IL-6, MCP-1 og TNF-α í SLE músum, dregur úr bólgu og dregur úr sjúkdómseinkennum ^[6].  

Minnkuð apoptosis: ARA-290 dregur úr fjölda apoptótískra frumna í nýrum, verndar nýrnafrumur og hindrar bólguvirkjun átfrumna á sama tíma og stuðlar að átfrumumyndun þeirra á apoptotic frumum in vitro, stjórnar ónæmiskerfinu og heldur möguleika á SLE meðferð ^[6].  

Að draga úr eituráhrifum lyfjameðferðar  

Minnkun á DNA-skemmdum: Í frumudrepandi líkönum af völdum doxórúbicíns (DOX) dregur ARA-290 verulega úr DNA-skemmdum af völdum DOX, svo sem að minnka hala-DNA-hlutfall í halastjörnumælingum og tíðni smákjarna, verndar frumuerfðaefni og dregur úr krabbameinslyfjaskemmdum á eðlilegum frumum ^[7].  

Lækkun á oxunarálagi og bólgu: ARA-290 dregur úr skerðingu á andoxunarensímvirkni af völdum DOX, dregur úr bólgu og frumudauða og verndar gegn oxunarálagi af völdum DOX og frumuskemmdum, hugsanlega þar með talið hjartafrumum, til að draga úr aukaverkunum hjá sjúklingum með krabbameinslyfjameðferð ^[7].  

Forvarnir og meðhöndlun Alzheimerssjúkdóms  

Hægð meinafræðilegum framvindu og bætt vitsmuni: Snemma gjöf ARA-290 í ungum APP/PS1 músum (snemma Alzheimers líkan) hægir á sjúklegri framvindu β-amyloid (Aβ) og bætir vitræna virkni, sem undirstrikar mikilvægi þess fyrir snemmtæka íhlutun ^[8].

Reglugerð um einfrumuvirkni: ARA-290 örvar sérstaklega myndun Ly6C⁻ eftirlits mónocyta undirhópa, eykur blóðrásarmagn þeirra, stuðlar að Aβ úthreinsun úr æðum heila, dregur úr Aβ byrði heilans og seinkar framvindu sjúkdóms. Hins vegar er það minna árangursríkt í líkönum á seinstigi (aldra APP/PS1 músum), sem undirstrikar mikilvægi snemmtækrar íhlutunar ^[8].  

Stuðningur á sáragræðslu sykursýki

Hröðun sáralokunar: Í streptózótósínvöldum skurðsárrottumlíkönum af völdum sykursýki flýtir staðbundin ARA-290 notkun verulega á lokun sárs, styttir endurþekjuvæðingartíma og bætir skilvirkni sársgræðslu ^[9] .  

Reglugerð vefjaviðgerðarmerkja: ARA-290 eykur kollagen- og próteininnihald í viðgerðarvef, stjórnar sermiinsúlíni, blóðsykri, lípíðmagni, andoxunarefnastöðu og bólgueyðandi cýtókínmagni, skapar örumhverfi sem stuðlar að sáragræðslu og veitir nýjar aðferðir til að meðhöndla fótsár af völdum sykursýki ^[9].  

Verkjalyf  

Hömlun á virkni TRPV1 rásar: ARA-290 léttir vélrænni allodynia af völdum kapsaicíns með því að hamla skammvinnri viðtakamögulegri vanilloid undirtegund 1 (TRPV1) rásvirkni, beinlínis miða á útlæga nociceptora og veita ný lækningaleg markmið og aðferðir við verkjameðferð ^[4].  

Niðurstaða  

ARA-290 er EPO-afleitt fjölpeptíð með bólgueyðandi, apoptotic og andoxunaráhrif. Það getur meðhöndlað sársauka í efnaskiptum og sarklíki, stuðlað að endurnýjun taugatrefja, unnið gegn eiturverkunum á nýru, SLE, þunglyndi og linað sársauka með því að hamla gegn TRPV1. Með möguleika á snemma íhlutun Alzheimers og á öðrum sviðum, hefur það víðtæka klíníska notkunarmöguleika.

Um höfundinn

Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.

Höfundur vísindatímarits

Al-Onaizi, Mohammed er fræðimaður með mikla sérfræðiþekkingu á sviði líflækninga. Hann hefur náin tengsl við nokkrar þekktar fræði- og rannsóknarstofnanir, þar á meðal Dasman Diabetes Institute (DDI), Kuwait University, Laval University, Western University (University of Western Ontario), og Hebrew University of Jerusalem. Rannsóknaráhugamál hans eru víðtæk og ná yfir taugavísindi og taugafræði, lífefnafræði og sameindalíffræði, ónæmisfræði, geðlækningar og önnur efni í lífvísindum og líflæknisfræði. Þessar greinar skipta sköpum til að öðlast dýpri skilning á lífeðlisfræðilegum aðferðum manna, sjúkdómsferlum og þróun nýrra meðferða. Al-Onaizi, rannsóknir Mohammeds hafa náð umtalsverðum árangri í grunnvísindum og veitt mikilvægan fræðilegan stuðning og hagnýta leiðbeiningar fyrir klínískar læknisfræði og lífeðlisfræðilegar rannsóknir. Al-Onaizi, Mohammed er skráð í tilvísun í tilvitnun [8].

▎ Viðeigandi tilvitnanir

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, o.fl. Að miða á meðfæddan viðgerðarviðtaka til að meðhöndla taugakvilla [J]. Verkjaskýrslur, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.00000000000000566.

[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et al. Vélræn nálgun fyrir verndandi áhrif ARA290, sértæks bindils fyrir rauðkornavaka/CD131 heteróviðtaka, gegn cisplatín völdum eiturverkunum á nýru, þátttöku apoptosis og bólguferla [J]. Bólga, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.

[3] Wang R, Yang Z, Huang Y, o.fl. Rauðkornavaka-afleitt peptíð ARA290 miðlar verndun heilavefs í gegnum $eta$-algengan viðtakann í músum með heilablóðþurrð í heila[J]. Miðtaugavísindi & Therapeutics, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491.

[4] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 léttir meinalífeðlisfræðilega sársauka með því að miða á TRPV1 rás: Samþætting milli ónæmiskerfis og nociception[J]. Peptíð, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.

[5] Xu G, Zou T, Deng L, o.fl. Erythropoietin Mimetic Peptide ARA290 dregur úr langvarandi streitu af völdum þunglyndislíkrar hegðun og bólgu í músum [J]. Landamæri í lyfjafræði, 2022,13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Huang B, Jiang J, Luo B, o.fl. Peptíð sem ekki er rauðkornavaka og verndar mýs gegn rauðum úlfum [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.

[7] Shokrzadeh M, Etebari M, Ghassemi-Barghi N. Hannað peptíð sem ekki er rauðkornavaki, ARA290, dregur úr doxorubicin völdum eiturverkunum á erfðaefni og oxunarálag[J]. Eiturefnafræði in Vitro, 2020,66:104864.

DOI:10.1016/j.tiv.2020.104864.

[8] Al-Onaizi MA, Thériault P, Lecordier S, o.fl. Snemma einocyta mótun með órauðkornafræðilega peptíðinu ARA 290 hægir á framvindu AD-líkrar meinafræði[J]. Heilahegðun og ónæmi, 2022,99:363-382.

DOI:10.1016/j.bbi.2021.07.016.

[9] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, o.fl. In vivo rannsókn á sáragræðsluvirkni sértæks bindils fyrir meðfædda viðgerðarviðtakann, ARA290, með því að nota dýralíkan fyrir sykursýki [M]. 2023.DOI:10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.

ALLAR GREINAR OG VÖRUUPPLÝSINGAR Á ÞESSARI VEFSÍÐU ERU EINVOLU TIL UPPLÝSINGAMIÐRÆÐINGAR OG FRÆÐSLA TILGANGUR.  

Vörurnar sem gefnar eru upp á þessari vefsíðu eru eingöngu ætlaðar fyrir in vitro rannsóknir. In vitro rannsóknir (latína: *í gleri*, sem þýðir í glervöru) eru gerðar utan mannslíkamans. Þessar vörur eru ekki lyf, hafa ekki verið samþykktar af matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna (FDA) og má ekki nota til að koma í veg fyrir, meðhöndla eða lækna sjúkdóma, sjúkdóma eða kvilla. Það er stranglega bannað samkvæmt lögum að koma þessum vörum í manns- eða dýralíkamann í hvaða formi sem er.