ARA-290 16mg

▎ ARA-290 struktur

▎ ARA-290 Forskning

Molekylær baggrund

ARA290 (også kendt som Cibinetide) er et syntetisk 11-aminosyrepeptid designet fra helix B-overfladeregionen af ​​erythropoietin. PubChem registrerer sekvensen som pGlu-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser (XEQLERALNSS), med molekylformlen C51H84N16O21 og en molekylvægt på 1257,3 g/mol.[1,9]

Forskningsfremskridt
Nolan M. Winicki og kolleger gennemførte et 15-måneders dyrestudie, der kombinerede langsgående (n = 48) og tværsnits (n = 144) kohorter af Fischer 344 × brune norske rotter. Ekkokardiografi, hale-arterie-blodtryksmålinger, kropsvægt, skrøbelighedsscoring, vævsinflammatoriske markører, venstre ventrikulær remodellering, isolerede kardiomyocytmålinger og overlevelsesanalyser blev inkluderet i undersøgelsens design. Forfatterne rapporterede gruppeforskelle over tid i hjerteinflammatoriske markører, kardiomyocytautofagi og lipofuscinakkumulering, mitokondrielle permeabilitets-overgangsresponser, blodtryk, venstre-ventrikulær ejektionsfraktion, kropsvægt og skrøbelighedsmålinger under betingelserne for ældningsmodellen.[2]

Fig1. Ekkokardiografiske målinger rapporteret i det longitudinelle ARA290 ældningsstudie, herunder venstre ventrikelvolumen, ejektionsfraktion, posterior-vægsfortykkelse og interventrikulær-septum-fortykkelse.[2]

Løss glatte kurver (rød = saltvand, blå = ARA290) med 95 % konfidensintervaller (grå) viser aldersrelaterede ændringer i venstre ventrikelvolumen (A), ejektionsfraktion (B), bagvægsfortykkelsesprocent (C) og interventrikulær septumfortykkelsesprocent (D). Statistisk signifikante gruppe-for-tids-interaktioner rapporteret af forfatterne er vist (*P < 0,05).[2]

Guixian Liu og kolleger etablerede en rotte-iskiasnerve-knusningsmodel ved hjælp af 86 eksperimentelle rotter og sammenlignede normale, skades-, EPO- og ARA290-undersøgelsesgrupper. Nervevæv og Schwann-celle-eksperimenter blev brugt til at undersøge inflammatorisk celleinfiltration, NLRP3-inflammasomaktivering, NF-kB-phosphorylering og reaktive oxygenarter. Forfatterne rapporterede reduceret NLRP3-inflammasomaktivering i Schwann-celler i EPO- og ARA290-grupperne og associerede disse observationer med lavere NF-kB-phosphorylering og reaktive oxygenarter under de beskrevne eksperimentelle forhold.[3]

Fig. 2. EPOR-ekspression og lokalisering evalueret i Schwann-celler og ischiasnerven hos rotter i undersøgelsen af ​​Liu et al.[3]

(A) Rotte-ischiasnerverne fra kontrolgruppen blev blotlagt i kun 1 minut, og iskiasnerverne i skadesgruppen blev klemt af retvinklet pincet i 1 minut. (B) Sammenligning af venstre og højre pote af iskiasnerven hos rotter i skadet gruppe og kontrolgruppe. (C) HE-farvning af normale og beskadigede nerver. Målestok: 100 μm. (D) Immunfluorescensfarvningsresultater viser infiltration af makrofager og Schwann-celler efter nerveskade. (E) EPOR var til stede i RSC96-celler, og EPOR-ekspressionsniveauer steg efter stimulering med LPS (1 μg/ml i 24 timer) og ATP (5 nM i 30 minutter). (F) Resultaterne af Western blot-eksperiment viste, at EPOR eksisterede i rotte Schwann-celle, og EPOR-ekspression blev opreguleret 24 timer efter nerveskade. (G) Resultaterne af immunfluorescensfarvning viste, at EPOR var lokaliseret i Schwann-celler fra ischiasnerven hos rotter. Målestok: 50 μm. Data er udtrykt som middelværdien ± SD af tre uafhængige eksperimenter. (n = 9) ∗ P < 0,05, ∗∗ P < 0,01, ∗∗∗ P < 0,001 (Elevens t-test i (G) og envejs ANOVA i (D–F)).

Farzaneh Motafeghi og kolleger undersøgte ARA290 i PC12-celler udsat for cadmium. Cellelevedygtighed blev evalueret ved MTT-assay, DNA-beskadigelse ved kometassay, oxidativ-stress-markører ved målinger af ROS-, MDA-, GSH-, TAC- og SOD-aktivitet og apoptose ved TUNEL-farvning. Sammenlignet med cadmium-eksponerede kontroller rapporterede forfatterne højere cellelevedygtighed, lavere DNA-skade, lavere ROS og MDA, højere GSH-, TAC- og SOD-aktivitet, færre TUNEL-positive celler og lavere TNF-alfa-, IL-1beta- og IL-6-målinger i ARA290-forbehandlede celler.[4] Disse resultater blev opnået i en dyrket cellemodel.

Guanglei Xu og kolleger etablerede musemodeller for kronisk uforudsigelig mild stress (CUMS) og kronisk social nederlagsstress (CSDS) og sammenlignede ARA290, fluoxetin og kontrolgrupper. Forskerne målte adfærdsmæssige endepunkter sammen med perifert blod, knoglemarvs- og meningeale myeloidcellepopulationer og mikroglial aktivering. Forfatterne rapporterede forskelle i stress-associerede adfærdsmålinger og i frekvensen eller antallet af CD11b+Ly6Ghi neutrofiler og CD11b+Ly6Chi monocytter i ARA290-grupperne, mens effekter på perifere røde blodlegemer blev beskrevet som marginale.[5]

Fig. 3. Knoglemarvs-erythroid- og myeloidcellemålinger rapporteret i CUMS-musestudiet, der sammenligner kontrol-, stress-, fluoxetin- og ARA290-grupper.[5]

(A) Repræsentativ gatingstrategi. (B) Hyppighed og antal af Ter119+ eller CD71+ erythroide celler. (C) Hyppighed og antal af CD45+CD11b+ myeloide celler. (D) Hyppighed og antal af CD11b+CD11c-Ly6Ghi neutrofiler, CD11b+CD11c-Ly6Chi monocytter og CD11b+CD11c+ konventionelle dendritiske celler (cDC'er). Statistiske værdier er rapporteret i kildepublikationen.[5]
Alay Nanavati og kolleger rapporterede om en tidligere konferenceundersøgelse i 18 måneder gamle Fischer 344 × brune norske hanrotter tildelt ARA290 eller saltvandsgrupper. Longitudinelle målinger inkluderede kropsvægt, ekkokardiografi, elektrokardiografi og et skrøbelighedsindeks. Forfatterne rapporterede gruppeforskelle i aldersrelaterede ændringer i basal puls, autonom modulering, ejektionsfraktion, kropsvægt og skrøbelighedsmålinger i løbet af undersøgelsesperioden.[6] Fordi denne rapport blev udgivet som et konferenceabstrakt, er de tilgængelige metodologiske og resultatdetaljer mere begrænsede end i den senere udgivelse i fuld længde.[2]

Suri Gime og kolleger rapporterede om en lille konferenceundersøgelse, der involverede ni TGAC8+-mus tildelt en ARA290-gruppe (n = 5) eller saltvandsgruppe (n = 4). Ekkokardiografiske målinger af ejektionsfraktion, fraktioneret forkortelse og slagvolumen blev fulgt over syv måneder. Forfatterne rapporterede signifikante gruppe-for-tids-interaktioner for disse systoliske målinger, mens der ikke var signifikante forskelle mellem grupperne ved baseline.[7] Den lille stikprøvestørrelse og det kun abstrakte format begrænser mængden af ​​tilgængelig information til fortolkning.

Forskningsbegrænsninger

De undersøgelser, der er opsummeret ovenfor, bruger forskellige eksperimentelle systemer, herunder dyrkede PC12-celler, rottenerveskademodeller, musemodeller med kronisk stress, aldrende rottekohorter og en lille transgen museundersøgelse. Resultater fra disse systemer er ikke direkte udskiftelige. Arter, vævsmiljø, eksperimentel eksponering, undersøgelsens varighed og endepunktselektion kan alle have indflydelse på de rapporterede observationer, og prækliniske fund kan ikke i sig selv fastslå klinisk sikkerhed eller effekt.[2-7]

Mekanistisk fortolkning varierer også blandt de citerede undersøgelser. ARA290 diskuteres almindeligvis i relation til erythropoietin-receptor- og beta-fælles-receptor-(CD131)-signalering, mens individuelle eksperimenter undersøger forskellige downstream-veje, herunder NLRP3, NF-kB, oxidativ-stress, inflammatorisk-celle- og beta-fælles-receptor-associerede responser.[1,3,5,8]. som bevis på en enkelt mekanisme på tværs af alle væv eller tilstande.

COCER Peptider leverer ARA290 udelukkende som et laboratorieforskningsmateriale. Det er ikke beregnet til human eller veterinær brug, administration, diagnose, behandling, forebyggelse eller nogen anden klinisk anvendelse. Forskningen beskrevet på denne side opsummerer resultater rapporteret i tredjepartspublikationer og repræsenterer ikke en erklæring om klinisk sikkerhed eller effekt for noget COCER Peptides materiale.

▎ Relevante citater

Referencer

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. Målretning af den medfødte reparationsreceptor til behandling af neuropati[J]. PAIN Reports, 2016,1(1):e566.

DOI:10.1097/pr9.00000000000000566.

[2] Winicki NM, Nanavati AP, Morrell CH, et al. Et lille erythropoietin-afledt ikke-hæmatopoietisk peptid reducerer hjertebetændelse, dæmper aldersrelaterede fald i hjertefunktion og forlænger helbredstilstanden[J]. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 2023,9:1096887.

DOI:10.3389/fcvm.2022.1096887.

[3] Liu G, Li W, Jiang S, et al. ARA290, et alternativ til erythropoietin, hæmmer aktivering af NLRP3-inflammasom i schwann-celler efter iskiasnerveskade[J]. European Journal of Pharmacology, 2025,997:177610.

DOI:10.1016/j.ejphar.2025.177610.

[4] Motafeghi F, Fakhri BMS, Ghassemi Barghi N. Mechanisms of ARA290 in counteractioning cadmium-triggered neurotoxicity in PC12 cells [J]. Toxicology Research, 2025,14(1):tfaf023.

DOI:10.1093/toxres/tfaf023.

[5] Xu G, Zou T, Deng L, et al. Ikke-rytropoietisk erytropoietin-mimetisk peptid ARA290 forbedrer kronisk stress-induceret depressionslignende adfærd og inflammation hos mus[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022,13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Nanavati A, Moen J, Axsom J, et al. ARA290, et lille ikke-hæmatopoietisk peptid afledt af erythropoietin, forlænger helbredsperioden og dæmper aldersrelaterede fald i hjertets struktur og funktion[J]. FASEB Journal, 2018,32(S1):lb288.

DOI:10.1096/fasebj.2018.32.1_supplement.lb288.

[7] Gime S, Winicki N, Ahmet I, et al. Abstrakt Mo112: ARA290, et lille peptid ikke-erytropoietisk erytropoietin-derivat, forbedrer hjertefunktionel forringelse i en kronisk hjertestressmodel[J]. Circulation Research, 2024,135(Suppl 1):AMo112.

DOI:10.1161/res.135.suppl_1.mo112.

[8] Wang RL, Yang ZH, Huang YY, et al. Erythropoietin-afledt peptid ARA290 medierer beskyttelse af hjernevæv gennem beta-common-receptoren hos mus med cerebral iskæmisk slagtilfælde[J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024,30(3):e14676.

DOI:10.1111/cns.14676.

[9] PubChem. Cibinetide. PubChem CID 91810664. Nationalt Center for Bioteknologi Information.

ALLE PRODUKTER, ARTIKLER, TEKNISK MATERIALER, PRODUKTBESKRIVELSER OG ANDRE OPLYSNINGER LEVERET PÅ DENNE WEBSTED ER KUN BESIGTET TIL LEGITIM LABORATORIEFORSKNING, INFORMATIONS- OG UDDANNELSESFORMÅL.

Produkter, der tilbydes af Cocer Peptides, er udelukkende beregnet til in vitro- og laboratorieforskning og er IKKE beregnet til human eller veterinær brug, konsum, klinisk brug, diagnostisk brug, terapeutisk brug, sammensætning, selvadministration, injektion eller nogen anden form for administration til mennesker eller dyr. Disse produkter er ikke beregnet til at diagnosticere, behandle, helbrede, lindre eller forebygge nogen sygdom eller medicinsk tilstand, og de er heller ikke beregnet til at påvirke strukturen eller funktionen af ​​menneske- eller dyrekroppen. Medmindre andet udtrykkeligt er angivet, er produkter, der tilbydes på denne hjemmeside, ikke blevet evalueret eller godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) til human eller veterinær brug. Eventuelle referencer til publicerede undersøgelser, biokemiske veje, molekylære mekanismer eller eksperimentelle fund er udelukkende givet til videnskabelige diskussioner og forskningsformål og udgør ikke medicinsk rådgivning, terapeutiske påstande, doseringsvejledning eller brugsanvisning. Købere er alene ansvarlige for at sikre, at alle produkter erhverves, håndteres, opbevares, bruges og bortskaffes i overensstemmelse med gældende love, regulativer, institutionelle krav og laboratoriesikkerhedsstandarder.