ARA-290 16 mg

▎ ARA-290 Struktūra

▎ ARA-290 izpēte

Molekulārais fons

ARA290 (pazīstams arī kā Cibinetīds) ir sintētisks 11 aminoskābju peptīds, kas izveidots no eritropoetīna spirāles B virsmas reģiona. PubChem reģistrē secību kā pGlu-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser (XEQLERALNSS) ar molekulāro formulu C51H84N16O21 un molekulmasu 1257,3 g/mol.[1,9]

Pētījuma gaita
Nolans M. Winicki un kolēģi veica 15 mēnešu pētījumu ar dzīvniekiem, apvienojot Fischer 344 × Brown Norway žurku garenvirziena (n = 48) un šķērsgriezuma (n = 144) kohortas. Pētījuma plānā tika iekļauta ehokardiogrāfija, astes-artērijas asinsspiediena mērījumi, ķermeņa masa, vājuma novērtējums, audu iekaisuma marķieri, kreisā kambara remodelācija, izolētu kardiomiocītu mērījumi un izdzīvošanas analīzes. Autori ziņoja par grupu atšķirībām laika gaitā attiecībā uz sirds iekaisuma marķieriem, kardiomiocītu autofagiju un lipofuscīna uzkrāšanos, mitohondriju caurlaidības-pārejas reakciju, asinsspiedienu, kreisā kambara izsviedes frakciju, ķermeņa svaru un vājuma mērījumiem novecošanas modeļa apstākļos.[2]

1. att. Ehokardiogrāfiskie mērījumi, par kuriem ziņots garenvirziena ARA290 novecošanas pētījumā, tostarp kreisā kambara tilpums, izsviedes frakcija, aizmugurējās sienas sabiezējums un starpkambaru starpsienas sabiezējums.[2]

Loesa gludās līknes (sarkans = sāls šķīdums, zils = ARA290) ar 95% ticamības intervāliem (pelēks) attēlo ar vecumu saistītas izmaiņas kreisā kambara tilpumā (A), izsviedes frakcijā (B), aizmugurējās sienas sabiezēšanas procentos (C) un starpkambaru starpsienas sabiezēšanas procentos (D). Tiek parādīta statistiski nozīmīga mijiedarbība pa grupām, par kurām ziņo autori (*P < 0,05).[2]

Guixian Liu un kolēģi izveidoja žurku sēžas nerva saspiešanas traumu modeli, izmantojot 86 eksperimentālās žurkas, un salīdzināja parastās, traumu, EPO un ARA290 pētījumu grupas. Nervu audu un Švana šūnu eksperimenti tika izmantoti, lai pārbaudītu iekaisuma šūnu infiltrāciju, NLRP3 iekaisuma aktivāciju, NF-kB fosforilāciju un reaktīvās skābekļa sugas. Autori ziņoja par samazinātu NLRP3 iekaisuma aktivāciju Schwann šūnās EPO un ARA290 grupās un saistīja šos novērojumus ar zemāku NF-kB fosforilāciju un reaktīvām skābekļa sugām aprakstītajos eksperimenta apstākļos.[3]

2. att. EPOR ekspresija un lokalizācija novērtēta Schwann šūnās un žurkas sēžas nervā Liu et al pētījumā.[3]

(A) Kontroles grupas žurku sēžas nervi tika pakļauti tikai 1 minūti, un traumu grupas sēžas nervi tika saspiesti ar taisnleņķa knaiblēm 1 minūti. (B) Žurkas sēžas nerva kreisās un labās ķepas salīdzinājums ievainotajā grupā un kontroles grupā. (C) normālu un ievainoto nervu HE krāsojums. Mēroga josla: 100 μm. (D) Imunofluorescences krāsošanas rezultāti parāda makrofāgu un Švāna šūnu infiltrāciju pēc nervu traumas. (E) EPOR bija RSC96 šūnās, un EPOR ekspresijas līmenis palielinājās pēc stimulācijas ar LPS (1 μg / ml 24 stundas) un ATP (5 nM 30 minūtes). (F) Western blot eksperimenta rezultāti parādīja, ka EPOR pastāvēja žurkas Švāna šūnā, un EPOR ekspresija tika regulēta 24 stundas pēc nervu traumas. (G) Imunofluorescences krāsošanas rezultāti parādīja, ka EPOR tika lokalizēts žurku sēžas nerva Švāna šūnās. Mēroga josla: 50 μm. Dati ir izteikti kā trīs neatkarīgu eksperimentu vidējais ± SD. (n = 9) ∗ P < 0,05, ∗∗ P < 0,01, ∗∗∗ P < 0,001 (Studenta t-tests (G) un vienvirziena ANOVA (D–F)).

Farzaneh Motafeghi un kolēģi pārbaudīja ARA290 PC12 šūnās, kas pakļautas kadmija iedarbībai. Šūnu dzīvotspēja tika novērtēta ar MTT testu, DNS bojājumus ar komētas testu, oksidatīvā stresa marķierus, mērot ROS, MDA, GSH, TAC un SOD aktivitāti, un apoptozi ar TUNEL krāsošanu. Salīdzinot ar kadmija iedarbībai pakļautajām kontrolēm, autori ziņoja par augstāku šūnu dzīvotspēju, mazākiem DNS bojājumiem, zemāku ROS un MDA, augstāku GSH, TAC un SOD aktivitāti, mazāku TUNEL pozitīvo šūnu skaitu un zemākiem TNF-alfa, IL-1beta un IL-6 mērījumiem ar ARA290 iepriekš apstrādātām šūnām.[4] Šie atklājumi tika iegūti kultivētu šūnu modelī.

Guanglei Xu un kolēģi izveidoja hroniska neparedzama viegla stresa (CUMS) un hroniskas sociālās sakāves stresa (CSDS) peles modeļus un salīdzināja ARA290, fluoksetīnu un kontroles grupas. Pētnieki mēra uzvedības beigu punktus kopā ar perifērajām asinīm, kaulu smadzeņu un meningeālo mieloīdo šūnu populācijām un mikroglia aktivāciju. Autori ziņoja par atšķirībām ar stresu saistītos uzvedības pasākumos un CD11b+Ly6Ghi neitrofilu un CD11b+Ly6Chi monocītu biežumā vai skaitā ARA290 grupās, savukārt ietekme uz perifēro eritrocītu rādītājiem tika raksturota kā nenozīmīga.[5]

3. att. Kaulu smadzeņu eritroīdu un mieloīdo šūnu mērījumi, par kuriem ziņots CUMS peles pētījumā, salīdzinot kontroles, stresa, fluoksetīna un ARA290 grupas.[5]

(A) Reprezentatīvā vārtu noteikšanas stratēģija. (B) Ter119+ vai CD71+ eritroīdo šūnu biežums un skaits. (C) CD45+CD11b+ mieloīdo šūnu biežums un skaits. (D) CD11b+CD11c-Ly6Ghi neitrofilu, CD11b+CD11c-Ly6Chi monocītu un CD11b+CD11c+ parasto dendritisko šūnu (cDC) biežums un skaits. Statistiskās vērtības ir norādītas avota publikācijā.[5]
Alay Nanavati un kolēģi ziņoja par agrāku konferences pētījumu ar 18 mēnešus veciem Fischer 344 × Brown Norway žurku tēviņiem, kas iedalīti ARA290 vai fizioloģiskā šķīduma grupās. Gareniskie mērījumi ietvēra ķermeņa svaru, ehokardiogrāfiju, elektrokardiogrāfiju un vājuma indeksu. Autori ziņoja par grupu atšķirībām ar vecumu saistītās izmaiņās bazālā sirdsdarbības ātrumā, autonomajā modulācijā, izsviedes frakcijā, ķermeņa svarā un vājuma mērījumos pētījuma periodā.[6] Tā kā šis ziņojums tika publicēts kā konferences kopsavilkums, pieejamā metodoloģiskā un rezultātu informācija ir ierobežotāka nekā vēlākajā pilna garuma publikācijā.[2]

Suri Gime un kolēģi ziņoja par nelielu konferences pētījumu, kurā piedalījās deviņas TGAC8+ peles, kas tika iedalītas ARA290 grupā (n = 5) vai fizioloģiskā šķīduma grupā (n = 4). Izsviedes frakcijas, frakcijas saīsināšanas un insulta tilpuma ehokardiogrāfiskie mērījumi tika novēroti septiņus mēnešus. Autori ziņoja par būtisku mijiedarbību grupās pēc laika šiem sistoliskajiem mērījumiem, savukārt sākotnējā līmenī nebija būtisku atšķirību starp grupām.[7] Nelielais izlases apjoms un tikai abstraktais formāts ierobežo interpretācijai pieejamās informācijas apjomu.

Pētījumu ierobežojumi

Iepriekš apkopotajos pētījumos tiek izmantotas dažādas eksperimentālās sistēmas, tostarp kultivētas PC12 šūnas, žurku nervu bojājumu modeļi, hroniska stresa peļu modeļi, novecojošu žurku kohortas un neliels transgēnu peles pētījums. Šo sistēmu rezultāti nav tieši savstarpēji aizstājami. Sugas, audu vide, eksperimentālā iedarbība, pētījuma ilgums un galapunkta izvēle var ietekmēt ziņotos novērojumus, un preklīniskie atklājumi paši par sevi nevar noteikt klīnisko drošību vai efektivitāti.[2-7]

Mehāniskā interpretācija citētajos pētījumos arī atšķiras. ARA290 parasti tiek apspriests saistībā ar eritropoetīna receptoru un beta-parasto receptoru (CD131) signalizāciju, savukārt atsevišķos eksperimentos tiek pētīti dažādi pakārtotie ceļi, ieskaitot NLRP3, NF-kB, oksidatīvo stresu, iekaisuma šūnu un beta-parasto-receptoru-saistītās metodes. katra publikācija, nevis kā pierādījums vienam mehānismam visos audos vai stāvokļos.

COCER peptīdi nodrošina ARA290 tikai kā laboratorijas pētījumu materiālu. Tas nav paredzēts lietošanai cilvēkiem vai veterināriem, ievadīšanai, diagnostikai, ārstēšanai, profilaksei vai citam klīniskam lietojumam. Šajā lapā aprakstītajos pētījumos ir apkopoti trešo pušu publikācijās sniegtie atklājumi, un tie neatspoguļo neviena COCER peptīdu materiāla klīniskās drošības vai efektivitātes paziņojumu.

▎ Attiecīgie citāti

Atsauces

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M u.c. Mērķtiecība uz iedzimto labošanas receptoru neiropātijas ārstēšanai [J]. PAIN Reports, 2016,1(1):e566.

DOI:10.1097/pr9.0000000000000566.

[2] Winicki NM, Nanavati AP, Morrell CH, et al. Neliels no eritropoetīna atvasināts nehematopoētisks peptīds samazina sirds iekaisumu, mazina ar vecumu saistītu sirdsdarbības pasliktināšanos un pagarina veselības ilgumu [J]. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 2023, 9:1096887.

DOI:10.3389/fcvm.2022.1096887.

[3] Liu G, Li W, Jiang S u.c. ARA290, eritropoetīna alternatīva, inhibē NLRP3 iekaisuma aktivāciju Schwann šūnās pēc sēžas nerva traumas [J]. European Journal of Pharmacology, 2025,997:177610.

DOI:10.1016/j.ejphar.2025.177610.

[4] Motafeghi F, Fakhri BMS, Ghassemi Barghi N. ARA290 mehānismi, novēršot kadmija izraisītu neirotoksicitāti PC12 šūnās [J]. Toksikoloģijas pētījumi, 2025, 14(1):tfaf023.

DOI: 10.1093/toxres/tfaf023.

[5] Xu G, Zou T, Deng L u.c. Neeritropoētisks eritropoetīna mimētiskais peptīds ARA290 uzlabo hroniskas stresa izraisītas depresijai līdzīgu uzvedību un iekaisumu pelēm [J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Nanavati A, Moen J, Axsom J u.c. ARA290, mazs nehematopoētisks peptīds, kas iegūts no eritropoetīna, pagarina veselības ilgumu un mazina ar vecumu saistītu sirds struktūras un funkciju samazināšanos[J]. FASEB žurnāls, 2018, 32 (S1): lb288.

DOI:10.1096/fasebj.2018.32.1_supplement.lb288.

[7] Gime S, Winicki N, Ahmet I u.c. Abstrakts Mo112: ARA290, mazs peptīds, kas nav eritropoētisks eritropoetīna atvasinājums, uzlabo sirds funkcionālo pasliktināšanos hroniska sirds stresa modelī [J]. Circulation Research, 2024, 135 (1. pielikums): AMo112.

DOI:10.1161/res.135.suppl_1.mo112.

[8] Wang RL, Yang ZH, Huang YY u.c. No eritropoetīna iegūtais peptīds ARA290 mediē smadzeņu audu aizsardzību, izmantojot beta kopējo receptoru pelēm ar smadzeņu išēmisku insultu [J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024, 30(3):e14676.

DOI:10.1111/cns.14676.

[9] PubChem. Cibinetide. PubChem CID 91810664. Nacionālais biotehnoloģijas informācijas centrs.

VISI PRODUKTI, IZSTRĀDĀJUMI, TEHNISKIE MATERIĀLI, PRODUKTU APRAKSTI UN CITA INFORMĀCIJA, KAS SNIEGTA ŠAJĀ TĪMEKĻA VIETNĒ, IR PAREDZĒTI TIKAI LIKUMĪGĀM LABORATORIJAS IZPĒTES, INFORMĀCIJAS UN IZGLĪTĪBAS MĒRĶIEM.

Cocer Peptides piedāvātie produkti ir paredzēti tikai in vitro un laboratorijas pētījumiem, un tie NAV paredzēti lietošanai cilvēkiem vai veterināriem, lietošanai pārtikā, klīniskai lietošanai, diagnostikai, ārstnieciskai lietošanai, maisījumiem, pašpārvaldei, injekcijām vai jebkura cita veida ievadīšanai cilvēkiem vai dzīvniekiem. Šie produkti nav paredzēti, lai diagnosticētu, ārstētu, izārstētu, mazinātu vai novērstu jebkādu slimību vai medicīnisku stāvokli, kā arī tie nav paredzēti, lai ietekmētu cilvēka vai dzīvnieka ķermeņa struktūru vai funkcijas. Ja vien nav skaidri norādīts citādi, šajā tīmekļa vietnē piedāvātos produktus nav novērtējusi vai apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) lietošanai cilvēkiem vai veterināriem. Visas atsauces uz publicētiem pētījumiem, bioķīmiskiem ceļiem, molekulārajiem mehānismiem vai eksperimentāliem atklājumiem ir sniegtas tikai zinātnisku diskusiju un pētniecības nolūkos, un tās nav medicīniskas konsultācijas, terapeitiskas norādes, dozēšanas norādījumi vai lietošanas instrukcijas. Pircēji ir pilnībā atbildīgi par to, lai visi produkti tiktu iegādāti, apstrādāti, uzglabāti, lietoti un iznīcināti saskaņā ar piemērojamajiem likumiem, noteikumiem, iestāžu prasībām un laboratorijas drošības standartiem.