Autor: Cocer Peptides 
1 kuu tagasi
KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.
Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.
Ülevaade
Rakkude vananemine on elusorganismides oluline bioloogiline protsess ja on tihedalt seotud paljude füsioloogiliste ja patoloogiliste nähtustega. Vanuse kasvades kuhjub rakkude vananemine järk-järgult, põhjustades kudede ja elundite funktsiooni langust ning vallandades mitmesuguseid vanusega seotud haigusi. Peptiidid kui oluliste bioaktiivsete molekulide klass on viimastel aastatel pälvinud rakkude vananemise uurimise valdkonnas märkimisväärset tähelepanu. Uuringud näitavad, et peptiidid mängivad võtmerolli rakkude vananemisprotsessi reguleerimisel. Peptiidide ja rakkude vananemise vahelise seose uurimine on vananemismehhanismide selgitamisel ja vananemisvastaste sekkumiste väljatöötamisel väga oluline.
Joonis 1. Naha vananemisprotsesside mehhanismid. (a) Vabad radikaalid ja oksüdatiivse stressi teooria. Mitokondrid toodavad ROS-i oksüdatiivse metabolismi kaudu. Liigne ROS võib kahjustada mitokondriaalseid ja DNA struktuure, põhjustades kollageeni taseme langust ja MMP taseme tõusu nahakoes. ( b ) Põletiku teooria. Vananevad fibroblastid ja keratinotsüüdid eritavad suurt hulka vananemisega seotud sekretoorseid fenotüüpe, sealhulgas TNF-α, IL-1, IL-6, IFN-y ja MMP-sid. Need põletikueelsed tsütokiinid kutsuvad esile naharakkude vananemise, soodustades ROS-i tootmist ja aktiveerides ATM/p53/p21-signaalirada. ( c ) Fotovananemise teooria. Ultraviolettkiirgus indutseerib ROS-i tootmist ja MMP-de sekretsiooni, mis lagundab naha rakuvälise maatriksi komponente, nagu kollageen. ( d ) Mitteensümaatiline glükosüülkeemia teooria. Mitteensümaatiline glükosüülimine on reaktsioon vabade redutseerivate suhkrute ja valkude, DNA ja lipiidide vabade aminorühmade vahel AGE ja ROS tootmiseks. AGE-de kogunemine koos ROS-iga võib põhjustada muutusi raku homöostaasis ja valgu struktuuris.
Rakuline vananemine
(1) Rakkude vananemise kontseptsioon ja omadused
Rakkude vananemine viitab pöördumatule kasvu peatamise olekule, millesse rakud sisenevad pärast teatud arvu jagunemist või kokkupuudet teatud stressiteguritega. Sellel on rida tüüpilisi omadusi, nagu muutused raku morfoloogias, sealhulgas rakumahu suurenemine, lamenemine ja tsütoplasma vakuolisatsioon; rakutsükli seiskumine, kusjuures rakud ei voha enam; ja vananemisega seotud β-galaktosidaasi (SA-β-gal) suurenenud aktiivsus, mis on praegu üks rakulise vananemise kõige laialdasemalt kasutatavaid markereid. Muutunud sekretoorne fenotüüp, kus rakud eritavad erinevaid tsütokiine, kemokiine ja proteaase, moodustades vananemisega seotud sekretoorse fenotüübi (SASP).
(2) Rakulise vananemise tagajärjed
Kudede ja elundite funktsiooni halvenemine
Rakud on kudede ja elundite peamised ehitusplokid ning rakkude vananemine põhjustab kudede ja elundite funktsiooni halvenemist. Nahakoes vähendavad vananevad fibroblastid kollageeni ja elastsete kiudude sünteesi, põhjustades naha elastsuse kaotust, kortsude teket ja halvenenud paranemisvõimet. Kardiovaskulaarsüsteemis võivad vananevad endoteelirakud põhjustada veresoonte seinte jäigastumist ja elastsuse vähenemist, suurendades südame-veresoonkonna haiguste riski. Immuunsüsteemis nõrgestab immuunrakkude vananemine organismi immuunkaitsefunktsiooni, muutes indiviidid vastuvõtlikumaks patogeenide invasioonile ja vähendades nende immuunvastust vaktsiinidele.
Seos vanusega seotud haigustega
Rakkude vananemist peetakse paljude vanusega seotud haiguste oluliseks edasiviivaks teguriks. Neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi, korral on neuronite vananemine tihedalt seotud selliste patoloogiliste protsessidega nagu neuronite surm ja neuropõletik. Diabeedi korral võib pankrease β-rakkude vananemine põhjustada insuliini ebapiisavat sekretsiooni, mis mõjutab normaalset veresuhkru regulatsiooni. Rakkude vananemisel on ka keeruline seos tuumorigeneesi ja kasvaja progresseerumisega. Rakkude varajane vananemine võib toimida kasvaja supressioonimehhanismina, takistades kahjustatud rakkude piiramatut vohamist. Kuid kasvaja mikrokeskkonnas võivad vananevate rakkude poolt sekreteeritud SASP komponendid soodustada kasvajarakkude kasvu, invasiooni ja metastaase.
Peptiidid
(1) Peptiidide määratlus ja struktuur
Peptiidid on lühikese ahelaga ühendid, mis moodustuvad peptiidsidemetega seotud aminohapetest. Nendes sisalduvate aminohappejääkide arvu põhjal võib need liigitada muu hulgas dipeptiidideks, tripeptiidideks, tetrapeptiidideks ja polüpeptiidideks. Polüpeptiidid on pikemad, pidevad ja hargnemata peptiidahelad. Tavaliselt klassifitseeritakse peptiidahelad, mis ei sisalda rohkem kui 50 aminohapet, peptiidideks, et eristada neid valkudest. Kõikidel peptiidahelatel, välja arvatud tsüklilistel peptiididel, on N-ots (aminoots) ja C-ots (karboksüotsa) jääk.
(2) Peptiidide klassifikatsioon
Klassifikatsioon allika järgi
Endogeensed peptiidid: sünteesib organism ise ja täidavad kehas erinevaid füsioloogilisi funktsioone. neuropeptiidid, mis osalevad signaaliülekandes ja närvisüsteemi reguleerimises, sealhulgas endorfiinid ja enkefaliinid, millel on valuvaigistav ja meeleolu reguleeriv toime; hormoonpeptiidid, nagu insuliin, mis on veresuhkru tasakaalu reguleerimisel üliolulised.
Eksogeensed peptiidid: saadakse toidust või muudest välistest allikatest. Näiteks teatud toiduvalke võivad seedeensüümid hüdrolüüsida, et toota bioaktiivseid peptiide, näiteks piimapeptiide, millel on mitu füsioloogilist funktsiooni, sealhulgas antioksüdantne ja immuunmoduleeriv toime. Keemilise sünteesi või biotehnoloogia abil valmistatud peptiidid kuuluvad samuti eksogeensete peptiidide alla ja neid kasutatakse tavaliselt ravimite väljatöötamisel ja kliinilises ravis.
Klassifikatsioon funktsioonide järgi
Antioksüdantsed peptiidid: on võimelised eemaldama kehast vabu radikaale ja vähendama oksüdatiivse stressi põhjustatud rakkude kahjustusi. Näiteks on näidatud, et riisiklii antioksüdantsed peptiidid suurendavad antioksüdantsete ensüümide, nagu katalaas (CAT) ja glutatioonperoksüdaas (GSH-Px) aktiivsust D-galaktoosist indutseeritud vananenud hiirte südame ja ajukoe mitokondrites, vähendavad mitokondriaalse DNA deletsiooni taset ajus ja kaitsevad rakke.
Immuunmoduleerivad peptiidid: need reguleerivad organismi immuunfunktsiooni, suurendades või pärssides immuunvastuseid. Mõned mereorganismidest saadud peptiidid võivad aktiveerida immuunrakke, tugevdada organismi immuunkaitsevõimet ning aidata vastu seista patogeensete infektsioonide ja kasvajate tekkele.
Rakkude kasvu reguleerivad peptiidid: need mõjutavad rakuprotsesse, nagu proliferatsioon, diferentseerumine ja apoptoos. Näiteks epidermaalne kasvufaktor (EGF) soodustab epidermise rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist, kiirendades haavade paranemist.
Peptiidide roll rakkude vananemises
(1) Mitokondriaalse funktsiooni reguleerimine
Mitokondrid mängivad võtmerolli raku energia tootmises ja signaaliülekandes ning nende düsfunktsioon on tihedalt seotud rakkude vananemisega. Mitokondritest pärinevad peptiidid (MDP-d), nagu humaniin ja MOTS-c, mängivad rakkude vananemisprotsessis olulist reguleerivat rolli. Pärast inimese primaarsete fibroblastide replikatiivse kurnatuse, doksorubitsiini või vesinikperoksiidiga töötlemise põhjustatud vananemist suureneb mitokondrite arv, tõuseb mitokondriaalne hingamisteede tase ning tõuseb ka humaniini ja MOTS-c tase. Humaniini ja MOTS-c manustamine suurendab mõõdukalt mitokondriaalset hingamist doksorubitsiini poolt indutseeritud vananevates rakkudes ja reguleerib osaliselt SASP komponente JAK raja kaudu, mis näitab, et MDP-d mängivad olulist rolli mitokondriaalses energia metabolismis ja SASP tootmises vananevates rakkudes.
Joonis 2 Mitokondriaalne mass ja energia muutuvad doksorubitsiini poolt indutseeritud vananemise ajal. (A) Mitokondriaalse DNA (mtDNA) koopiate arv mitte-vananevates (vaiksetes) ja vananevates rakkudes. (B) Tüüpilised kujutised Tom20 (roheline; mitokondrid) ja Hoechst 33258 (sinine; tuum) immunovärvimisest mitte-vananevates (vaiksevates) ja vananevates rakkudes. Skaalariba, 20 μm. Tom20 värvimise pindala raku kohta mõõdeti ImageJ abil. (C) Rakulised ATP tasemed mitte-vananevates (rahus olevates) ja vananevates rakkudes. (D) Raku hapnikutarbimise määr (OCR) mitte-vananevates ja vananevates rakkudes. Basaalhingamine, vaba hingamisvõimsus ja ATP tootmine arvutatakse järjestikuse ühendi süstimise põhjal vastavalt tootja juhistele. (E) Ekstratsellulaarne hapestumise kiirus (ECAR) mitte-vananevates (vaiksetes) ja vananevates rakkudes.
(2) Mõju vananemisega seotud signaaliradadele
p53-p21 rada
Valk p53 on raku vananemise peamine regulaator. Kui rakud puutuvad kokku stressiteguritega, nagu DNA kahjustus, aktiveeritakse p53, indutseerides p21 ekspressiooni, mis põhjustab rakutsükli seiskumise G1 faasis, mis viib raku vananemiseni. Teatud peptiidid võivad moduleerida p53-p21 rada, mõjutades seeläbi raku vananemise progresseerumist. Mõned väikese molekuliga peptiidid võivad interakteeruda p53 valguga, pärssides selle aktiivsust ja seega edasi lükata raku vananemist. Uuringud on näidanud, et spetsiifilised peptiidid võivad blokeerida p53 ja MDM2 (valk, mis reguleerib negatiivselt p53) vahelist interaktsiooni, stabiliseerides p53 valku ja hoides seda sobival tasemel, et vältida liigset aktivatsiooni, mis viib rakkude vananemiseni.
Rb-E2F rada
Rb valk on teine oluline rakutsüklit reguleeriv valk, mis seondub E2F transkriptsioonifaktoriga, et pärssida rakutsükliga seotud geenide ekspressiooni. Kui Rb valk on fosforüülitud ja inaktiveeritud, vabaneb E2F, mis soodustab raku sisenemist DNA replikatsiooni S-faasi. Rakkude vananemise ajal põhjustavad muutused Rb-E2F rajas rakutsükli peatamise. Teatud peptiidid võivad reguleerida rakkude vananemist, moduleerides Rb valgu fosforüülimise olekut või mõjutades E2F aktiivsust. Mõned peptiidid võivad inhibeerida Rb valgu fosforüülimist, säilitades Rb-E2F kompleksi stabiilsuse ja seega edasi lükates raku vananemist.
(III) SASP määrus
SASP sisaldab muu hulgas mitmesuguseid tsütokiine, kemokiine ja proteaase. Selle sekretsioon ei mõjuta mitte ainult vananevate rakkude endi mikrokeskkonda, vaid mõjutab ka ümbritsevaid kudesid ja rakke, soodustades põletikulisi reaktsioone ja kudede vananemist. Mõned peptiidid võivad reguleerida SASP tootmist ja leevendada selle kahjulikke mõjusid. Samuti on leitud, et teatud taimse päritoluga peptiidid reguleerivad SASP-d, pärssides spetsiifiliste signaaliradade aktiveerimist ja vähendades SASP-ga seotud tegurite ekspressiooni.
Peptiidide rakendused rakkude vananemise edasilükkamisel
(1) Kasutamine nahahooldustoodetes
Seoses avalikkuse kasvava murega naha vananemise pärast on peptiidid leidnud laialdast rakendust nahahooldustööstuses. Näiteks mõned peptiide sisaldavad nahahooldustooted väidavad, et neil on kortsudevastane ja nahka pinguldav toime. Uuringud näitavad, et teatud peptiidid võivad soodustada kollageeni sünteesi ja suurendada naha elastsust. Peptiidid võivad reguleerida ka naharakkude ainevahetust, tugevdada naha barjäärifunktsiooni, vähendada välisteguritest, nagu UV-kiirgusest, põhjustatud naharakkude kahjustusi ja aeglustada naha vananemisprotsessi.
Joonis 3 Noorema kuni vanema naha vananemine.
(2) Rakendused ravimiarenduses
Neurodegeneratiivsete haiguste ravi
Peptiidiravimite väljatöötamisel on palju lubadusi neurodegeneratiivsete haiguste neuronite vananemise käsitlemisel. Alzheimeri tõve ja Parkinsoni tõve raviks on välja töötatud peptiidid, mis reguleerivad rakusisest signaaliülekande radasid, soodustavad neuronite ellujäämist ja hõlbustavad paranemist. Teatud peptiidid võivad pärssida ebanormaalsete valkude agregatsiooni neuronites, vähendada närvipõletikku ning aeglustada neuronite vananemist ja surma. Peptiid nimega AC-5216 võib inhibeerida β-amüloidvalkude agregatsiooni ja parandada Alzheimeri tõve mudelhiirte kognitiivset funktsiooni.
Südame-veresoonkonna haiguste ravi
Kardiovaskulaarsete haiguste ravis võivad peptiidravimid olla suunatud patoloogilistele protsessidele, nagu veresoonte endoteelirakkude vananemine ja müokardirakkude vananemine. Näiteks võivad teatud vasoaktiivsed peptiidid reguleerida veresoonte toonust ja endoteelirakkude funktsiooni, parandada veresoonte endoteelirakkude vananemisseisundit ja vähendada südame-veresoonkonna haiguste riski. Mõned peptiidid võivad soodustada ka müokardirakkude paranemist ja regenereerimist, pakkudes potentsiaalseid rakendusi selliste seisundite nagu müokardiinfarkt ravis.
Järeldus
Rakkude vananemine kui keeruline bioloogiline protsess mõjutab keha tervist ja vananemisprotsessi. Peptiidid kui oluline bioaktiivsete molekulide klass mängivad rakkude vananemise reguleerimisel mitmekülgset rolli. Mitokondriaalse funktsiooni reguleerimise, vananemisega seotud signaaliradadesse sekkumise ja SASP-i moduleerimise kaudu näitavad peptiidid võimet rakkude vananemist edasi lükata.
Allikad
[1] Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Peptiidid[M]//Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Biofüüsikaline keemia: tehnikad ja rakendused. Cham: Springer Nature Switzerland, 2023: 129-141.
[2] He X, Wan F, Su W jt. Naha vananemise ja aktiivsete koostisosade uurimine[J]. Molecules, 2023,28(14},ARTIKLI NUMBER = {5556).DOI:10.3390/molekulid28145556.
[3] Altay Benetti A, Tarbox T, Benetti C. Praegused ülevaated vananeva naha jaoks mõeldud terapeutiliste ja kosmeetiliste ainete formuleerimisest ja tarnimisest[J]. Kosmeetika, 2023,10(2},ARTIKLI NUMBER = {54).DOI:10.3390/kosmeetika10020054.
[4] Wong P F. Juhtkiri: Cellular Senescence: Causes, Consequences and Therapeutic Opportunities [J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2022,10:884910.DOI:10.3389/fcell.2022.884910.
[5] Zonari A, Brace LE, Al-Katib K jt. Senoterapeutiline peptiid vähendab naha bioloogilist vanust ja parandab naha tervisemarkereid[J]. Biorxiv, 2020. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:226263850.
[6] Kim SJ, Mehta HH, Wan J jt. Mitokondriaalsed peptiidid moduleerivad mitokondriaalset funktsiooni raku vananemise ajal [J]. Vananemine (Albany Ny), 2018,10(6):1239-1256.DOI:10.18632/vananemine.101463.
[7] Garrido AM, Bennett M. Rakkude vananemise hindamine ja tagajärjed ateroskleroosi korral[J]. Current Opinion in Lipidology, 2016, 27(5):431-438.DOI:10.1097/MOL.0000000000000327.
