Por Cocer Peptides 
há 1 mês
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Visão geral
O envelhecimento celular é um importante processo biológico nos organismos vivos e está intimamente relacionado a inúmeros fenômenos fisiológicos e patológicos. À medida que a idade aumenta, o envelhecimento celular acumula-se gradualmente, levando ao declínio da função dos tecidos e órgãos e desencadeando várias doenças relacionadas com a idade. Os peptídeos, como uma classe de moléculas bioativas importantes, têm atraído atenção significativa no campo da pesquisa sobre envelhecimento celular nos últimos anos. A pesquisa indica que os peptídeos desempenham um papel fundamental na regulação do processo de envelhecimento celular. Explorar a relação entre peptídeos e envelhecimento celular é de grande importância para elucidar os mecanismos de envelhecimento e desenvolver intervenções anti-envelhecimento.
Figura 1. Mecanismos dos processos de envelhecimento cutâneo. (a) Radicais livres e teoria do estresse oxidativo. As mitocôndrias produzem ERO através do metabolismo oxidativo. O excesso de ERO pode danificar as estruturas mitocondriais e de DNA, levando a uma diminuição nos níveis de colágeno e a um aumento nos níveis de MMP no tecido da pele. ( b ) Teoria da inflamação. Fibroblastos e queratinócitos senescentes secretam um grande número de fenótipos secretores associados à senescência, incluindo TNF-α, IL-1, IL-6, IFN-γ e MMPs. Essas citocinas pró-inflamatórias induzem a senescência das células da pele, promovendo a produção de ERO e ativando a via de sinalização ATM/p53/p21. ( c ) Teoria do fotoenvelhecimento. A irradiação ultravioleta induz a produção de ERO e a secreção de MMPs, que degradam componentes da matriz extracelular da pele, como o colágeno. ( d ) Teoria da química glicosil não enzimática. A glicosilação não enzimática é uma reação entre açúcares redutores livres e grupos amino livres de proteínas, DNA e lipídios para produzir AGEs e ROS. O acúmulo de AGEs, juntamente com EROs, pode levar a alterações na homeostase celular e na estrutura proteica.
Envelhecimento Celular
(1) Conceito e características do envelhecimento celular
O envelhecimento celular refere-se ao estado irreversível de parada do crescimento em que as células entram após passarem por um certo número de divisões ou serem expostas a estressores específicos. Apresenta uma série de características típicas, como alterações na morfologia celular, incluindo aumento do volume celular, achatamento e vacuolização do citoplasma; parada do ciclo celular, com as células não proliferando mais; e aumento da atividade da β-galactosidase associada à senescência (SA-β-gal), que é atualmente um dos marcadores de senescência celular mais amplamente utilizados. Fenótipo secretor alterado, onde as células secretam várias citocinas, quimiocinas e proteases, formando o fenótipo secretor associado à senescência (SASP).
(2) Consequências da Senescência Celular
Deterioração da função dos tecidos e órgãos
As células são os blocos de construção básicos dos tecidos e órgãos, e a senescência celular leva ao comprometimento da função dos tecidos e órgãos. No tecido cutâneo, os fibroblastos senescentes reduzem a síntese de colágeno e fibras elásticas, fazendo com que a pele perca elasticidade, desenvolva rugas e tenha capacidade de reparo prejudicada. No sistema cardiovascular, as células endoteliais senescentes podem causar enrijecimento das paredes dos vasos sanguíneos e redução da elasticidade, aumentando o risco de doenças cardiovasculares. No sistema imunitário, o envelhecimento das células imunitárias enfraquece a função de defesa imunitária do corpo, tornando os indivíduos mais susceptíveis à invasão de agentes patogénicos e reduzindo a sua resposta imunitária às vacinas.
Associação com doenças relacionadas à idade
O envelhecimento celular é considerado um importante fator determinante em muitas doenças relacionadas à idade. Em doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, o envelhecimento neuronal está intimamente associado a processos patológicos como a morte neuronal e a neuroinflamação. No diabetes, o envelhecimento das células β pancreáticas pode levar à secreção insuficiente de insulina, afetando a regulação normal da glicose no sangue. A senescência celular também tem uma relação complexa com a tumorigênese e a progressão tumoral. A senescência celular precoce pode atuar como um mecanismo de supressão tumoral, evitando a proliferação ilimitada de células danificadas. No entanto, no microambiente tumoral, os componentes SASP secretados pelas células senescentes podem promover o crescimento, invasão e metástase de células tumorais.
Peptídeos
(1) Definição e estrutura de peptídeos
Peptídeos são compostos de cadeia curta formados por aminoácidos ligados por ligações peptídicas. Com base no número de resíduos de aminoácidos que contêm, podem ser classificados em dipeptídeos, tripeptídeos, tetrapeptídeos e polipeptídeos, entre outros. Os polipeptídeos são cadeias peptídicas mais longas, contínuas e não ramificadas. Normalmente, as cadeias peptídicas contendo no máximo 50 aminoácidos são classificadas como peptídeos para distingui-las das proteínas. Todas as cadeias peptídicas, exceto os peptídeos cíclicos, possuem um resíduo N-terminal (amino-terminal) e um C-terminal (carboxi-terminal).
(2) Classificação de Peptídeos
Classificação por Fonte
Peptídeos endógenos: sintetizados pelo próprio organismo e desempenham diversas funções fisiológicas no organismo. Neuropeptídeos, que participam na transmissão e regulação de sinais no sistema nervoso, incluindo endorfinas e encefalinas, que têm efeitos analgésicos e reguladores do humor; peptídeos hormonais, como a insulina, que são cruciais para regular o equilíbrio do açúcar no sangue.
Peptídeos exógenos: obtidos de alimentos ou outras fontes externas. Por exemplo, certas proteínas alimentares podem ser hidrolisadas por enzimas digestivas para produzir peptídeos bioativos, como peptídeos do leite, que possuem múltiplas funções fisiológicas, incluindo efeitos antioxidantes e imunomoduladores. Os peptídeos preparados por meio de síntese química ou biotecnologia também se enquadram nos peptídeos exógenos e são comumente usados no desenvolvimento de medicamentos e na terapia clínica.
Classificação por Função
Peptídeos Antioxidantes: Capazes de eliminar os radicais livres no corpo e reduzir os danos às células induzidos pelo estresse oxidativo. Por exemplo, foi demonstrado que peptídeos antioxidantes de farelo de arroz aumentam a atividade de enzimas antioxidantes, como catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GSH-Px) nas mitocôndrias de tecidos cardíacos e cerebrais de camundongos envelhecidos induzidos por D-galactose, reduzem o nível de mutações de deleção de DNA mitocondrial no cérebro e protegem as células.
Peptídeos imunomoduladores: regulam a função imunológica do corpo, aumentando ou suprimindo as respostas imunológicas. Alguns peptídeos derivados de organismos marinhos podem ativar células imunológicas, melhorar as capacidades de defesa imunológica do corpo e ajudar na resistência a infecções por patógenos e ao desenvolvimento de tumores.
Peptídeos reguladores do crescimento celular: influenciam processos celulares como proliferação, diferenciação e apoptose. Por exemplo, o fator de crescimento epidérmico (EGF) promove a proliferação e diferenciação de células epidérmicas, acelerando a cicatrização de feridas.
O papel dos peptídeos no envelhecimento celular
(1) Regulação da função mitocondrial
As mitocôndrias desempenham um papel fundamental na produção de energia celular e na transdução de sinal, e sua disfunção está intimamente relacionada ao envelhecimento celular. Peptídeos derivados de mitocôndrias (MDPs), como humanina e MOTS-c, desempenham importantes papéis reguladores no processo de envelhecimento celular. Após a senescência induzida por exaustão replicativa, tratamento com doxorrubicina ou peróxido de hidrogênio em fibroblastos humanos primários, o número mitocondrial aumenta, os níveis respiratórios mitocondriais aumentam e os níveis de humanina e MOTS-c também aumentam. A administração de humanina e MOTS-c aumenta moderadamente a respiração mitocondrial em células senescentes induzidas por doxorrubicina e regula parcialmente os componentes SASP através da via JAK, indicando que os MDPs desempenham um papel importante no metabolismo energético mitocondrial e na produção de SASP em células senescentes.
Figura 2 A massa mitocondrial e a energética são alteradas durante a senescência induzida pela doxorrubicina. (A) Número de cópias do DNA mitocondrial (mtDNA) em células não senescentes (quiescentes) e senescentes. (B) Imagens representativas da imunocoloração Tom20 (verde; mitocôndrias) e Hoechst 33258 (azul; núcleo) em células não senescentes (quiescentes) e senescentes. Barra de escala, 20 μm. A área de coloração Tom20 por célula foi medida usando ImageJ. (C) Níveis celulares de ATP em células não senescentes (quiescentes) e senescentes. (D) Taxa de consumo de oxigênio celular (OCR) em células não senescentes e senescentes. A respiração basal, a capacidade respiratória sobressalente e a produção de ATP são calculadas com base na injeção sequencial do composto de acordo com as instruções do fabricante. (E) A taxa de acidificação extracelular (ECAR) em células não senescentes (quiescentes) e senescentes.
(2) Efeitos nas vias de sinalização relacionadas ao envelhecimento
Via p53-p21
A proteína p53 é um regulador chave da senescência celular. Quando as células são expostas a estressores como danos ao DNA, o p53 é ativado, induzindo a expressão do p21, o que faz com que o ciclo celular pare na fase G1, levando à senescência celular. Certos peptídeos podem modular a via p53-p21, influenciando assim a progressão da senescência celular. Alguns peptídeos de moléculas pequenas podem interagir com a proteína p53, inibindo sua atividade e retardando assim a senescência celular. Estudos demonstraram que peptídeos específicos podem bloquear a interação entre p53 e MDM2 (proteína que regula negativamente o p53), estabilizando a proteína p53 e mantendo-a em um nível adequado para evitar a ativação excessiva que leva à senescência celular.
Via Rb-E2F
A proteína Rb é outra importante proteína reguladora do ciclo celular que se liga ao fator de transcrição E2F para inibir a expressão de genes relacionados ao ciclo celular. Quando a proteína Rb é fosforilada e inativada, o E2F é liberado, promovendo a entrada da célula na fase S para replicação do DNA. Durante a senescência celular, alterações na via Rb-E2F levam à parada do ciclo celular. Certos peptídeos podem regular a senescência celular modulando o estado de fosforilação da proteína Rb ou influenciando a atividade E2F. Alguns peptídeos podem inibir a fosforilação da proteína Rb, mantendo a estabilidade do complexo Rb-E2F e retardando assim a senescência celular.
(III) Regulamento do SASP
SASP compreende várias citocinas, quimiocinas e proteases, entre outras. Sua secreção não afeta apenas o microambiente das próprias células senescentes, mas também influencia os tecidos e células circundantes, promovendo respostas inflamatórias e senescência tecidual. Alguns peptídeos podem regular a produção de SASP e mitigar seus efeitos nocivos. Descobriu-se também que certos peptídeos derivados de plantas regulam o SASP, inibindo a ativação de vias de sinalização específicas e reduzindo a expressão de fatores relacionados ao SASP.
Aplicações de Peptídeos no Retardo do Envelhecimento Celular
(1) Aplicações em produtos para a pele
Com a crescente preocupação pública sobre o envelhecimento da pele, os peptídeos encontraram ampla aplicação na indústria de cuidados com a pele. Por exemplo, alguns produtos para a pele que contêm peptídeos afirmam ter efeitos antirrugas e reafirmantes da pele. A pesquisa indica que certos peptídeos podem promover a síntese de colágeno e aumentar a elasticidade da pele. Os peptídeos também podem regular o metabolismo das células da pele, melhorar a função da barreira da pele, reduzir os danos às células da pele causados por fatores externos, como a radiação UV, e retardar o processo de envelhecimento da pele.
Figura 3 Envelhecimento na pele mais jovem a mais velha.
(2) Aplicações no desenvolvimento de medicamentos
Tratamento de doenças neurodegenerativas
O desenvolvimento de medicamentos peptídicos é uma grande promessa para abordar o envelhecimento neuronal em doenças neurodegenerativas. Peptídeos que regulam as vias de sinalização intracelular, promovem a sobrevivência neuronal e facilitam o reparo foram desenvolvidos para o tratamento da doença de Alzheimer e da doença de Parkinson. Certos peptídeos podem inibir a agregação de proteínas anormais dentro dos neurônios, reduzir a neuroinflamação e retardar o envelhecimento e a morte neuronal. Um peptídeo denominado AC-5216 pode inibir a agregação de proteínas β-amilóides e melhorar a função cognitiva em camundongos modelo da doença de Alzheimer.
Tratamento de doenças cardiovasculares
No tratamento de doenças cardiovasculares, os medicamentos peptídicos podem ter como alvo processos patológicos, como o envelhecimento das células endoteliais vasculares e o envelhecimento das células miocárdicas. Por exemplo, certos peptídeos vasoativos podem regular o tônus vascular e a função das células endoteliais, melhorar o estado de envelhecimento das células endoteliais vasculares e reduzir o risco de doenças cardiovasculares. Alguns peptídeos também podem promover a reparação e regeneração das células do miocárdio, oferecendo aplicações potenciais no tratamento de doenças como o infarto do miocárdio.
Conclusão
O envelhecimento celular, como um processo biológico complexo, influencia a saúde e o processo de envelhecimento do corpo. Os peptídeos, como uma classe importante de moléculas bioativas, desempenham papéis multifacetados na regulação do envelhecimento celular. Através da regulação da função mitocondrial, da intervenção nas vias de sinalização relacionadas ao envelhecimento e da modulação do SASP, os peptídeos demonstram a capacidade de retardar o envelhecimento celular.
Fontes
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