Cocer Peptides 
Prieš 1 mėnesį
VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.
Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir jie neturi būti naudojami siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.
Apžvalga
Ląstelių senėjimas yra svarbus biologinis procesas gyvuose organizmuose ir yra glaudžiai susijęs su daugeliu fiziologinių ir patologinių reiškinių. Didėjant amžiui, ląstelių senėjimas palaipsniui kaupiasi, dėl to susilpnėja audinių ir organų funkcijos ir atsiranda įvairių su amžiumi susijusių ligų. Peptidai, kaip svarbių bioaktyvių molekulių klasė, pastaraisiais metais sulaukė didelio dėmesio ląstelių senėjimo tyrimų srityje. Tyrimai rodo, kad peptidai atlieka pagrindinį vaidmenį reguliuojant ląstelių senėjimo procesą. Peptidų ir ląstelių senėjimo santykio tyrimas yra labai svarbus siekiant išsiaiškinti senėjimo mechanizmus ir plėtoti senėjimą stabdančias intervencijas.
1 pav. Odos senėjimo procesų mechanizmai. a) Laisvieji radikalai ir oksidacinio streso teorija. Mitochondrijos gamina ROS per oksidacinį metabolizmą. Per didelis ROS kiekis gali pažeisti mitochondrijų ir DNR struktūras, dėl to sumažėja kolageno kiekis ir padidėja MMP kiekis odos audinyje. ( b ) Uždegimo teorija. Senstantys fibroblastai ir keratinocitai išskiria daugybę su senėjimu susijusių sekrecinių fenotipų, įskaitant TNF-α, IL-1, IL-6, IFN-γ ir MMP. Šie priešuždegiminiai citokinai skatina odos ląstelių senėjimą skatindami ROS gamybą ir aktyvuodami ATM/p53/p21 signalizacijos kelią. c ) Fotosenėjimo teorija. Ultravioletinis švitinimas skatina ROS gamybą ir MMP sekreciją, o tai suardo odos ekstraląstelinės matricos komponentus, tokius kaip kolagenas. ( d ) Neenziminės glikozilo chemijos teorija. Nefermentinis glikozilinimas yra reakcija tarp laisvųjų redukuojančių cukrų ir laisvųjų baltymų amino grupių, DNR ir lipidų, kad susidarytų AGE ir ROS. AGE kaupimasis kartu su ROS gali sukelti ląstelių homeostazės ir baltymų struktūros pokyčius.
Ląstelių senėjimas
(1) Ląstelių senėjimo samprata ir charakteristikos
Ląstelių senėjimas reiškia negrįžtamą augimo sustojimo būseną, į kurią ląstelės patenka po tam tikro skaičiaus dalijimosi arba patyrusios specifinius stresorius. Jam būdinga daugybė tipiškų savybių, tokių kaip ląstelių morfologijos pokyčiai, įskaitant padidėjusį ląstelių tūrį, suplokštėjimą ir citoplazmos vakuolizaciją; ląstelių ciklo sustabdymas, ląstelėms nebedaugėjant; ir padidėjęs su senėjimu susijusios β-galaktozidazės (SA-β-gal), kuri šiuo metu yra vienas iš plačiausiai naudojamų ląstelių senėjimo žymenų, aktyvumas. Pakeistas sekrecinis fenotipas, kai ląstelės išskiria įvairius citokinus, chemokinus ir proteazes, sudarydamos su senėjimu susijusį sekrecijos fenotipą (SASP).
(2) Ląstelių senėjimo pasekmės
Audinių ir organų funkcijos pablogėjimas
Ląstelės yra pagrindinė audinių ir organų statybinė medžiaga, o ląstelių senėjimas sukelia audinių ir organų funkcijos sutrikimą. Odos audinyje senstantys fibroblastai sumažina kolageno ir elastinių skaidulų sintezę, todėl oda praranda elastingumą, atsiranda raukšlių ir sutrinka atstatymo gebėjimas. Širdies ir kraujagyslių sistemoje senstančios endotelio ląstelės gali sustingti kraujagyslių sieneles ir sumažinti elastingumą, padidindamos širdies ir kraujagyslių ligų riziką. Imuninėje sistemoje senstant imuninėms ląstelėms susilpnėja organizmo imuninės gynybos funkcija, todėl asmenys tampa jautresni patogenų invazijai ir sumažėja jų imuninis atsakas į vakcinas.
Ryšys su su amžiumi susijusiomis ligomis
Ląstelių senėjimas laikomas svarbiu daugelio su amžiumi susijusių ligų varomuoju veiksniu. Sergant neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis kaip Alzheimerio ir Parkinsono liga, neuronų senėjimas yra glaudžiai susijęs su patologiniais procesais, tokiais kaip neuronų mirtis ir neuronų uždegimas. Sergant cukriniu diabetu, kasos β ląstelių senėjimas gali lemti nepakankamą insulino sekreciją, o tai turi įtakos normaliam gliukozės kiekio kraujyje reguliavimui. Ląstelių senėjimas taip pat turi sudėtingą ryšį su naviko atsiradimu ir naviko progresavimu. Ankstyvas ląstelių senėjimas gali veikti kaip naviko slopinimo mechanizmas, užkertantis kelią neribotam pažeistų ląstelių dauginimuisi. Tačiau naviko mikroaplinkoje senstančių ląstelių išskiriami SASP komponentai gali skatinti naviko ląstelių augimą, invaziją ir metastazes.
Peptidai
(1) Peptidų apibrėžimas ir struktūra
Peptidai yra trumpos grandinės junginiai, sudaryti iš aminorūgščių, susietų peptidiniais ryšiais. Atsižvelgiant į juose esančių aminorūgščių liekanų skaičių, jie gali būti suskirstyti į dipeptidus, tripeptidus, tetrapeptidus ir polipeptidus. Polipeptidai yra ilgesnės, ištisinės ir neišsišakojusios peptidinės grandinės. Paprastai peptidų grandinės, kuriose yra ne daugiau kaip 50 aminorūgščių, yra klasifikuojamos kaip peptidai, siekiant atskirti jas nuo baltymų. Visos peptidinės grandinės, išskyrus ciklinius peptidus, turi N-galą (aminogalą) ir C-galą (karboksigalą).
(2) Peptidų klasifikacija
Klasifikacija pagal šaltinį
Endogeniniai peptidai: juos sintetina pats organizmas ir atlieka įvairias fiziologines funkcijas organizme. Neuropeptidai, kurie dalyvauja perduodant ir reguliuojant signalus nervų sistemoje, įskaitant endorfinus ir enkefalinus, kurie turi analgetinį ir nuotaiką reguliuojantį poveikį; hormonų peptidų, tokių kaip insulinas, kurie yra labai svarbūs reguliuojant cukraus kiekį kraujyje.
Egzogeniniai peptidai: gaunami iš maisto ar kitų išorinių šaltinių. Pavyzdžiui, kai kuriuos maisto baltymus gali hidrolizuoti virškinimo fermentai, kad susidarytų bioaktyvūs peptidai, tokie kaip pieno peptidai, kurie atlieka daugybę fiziologinių funkcijų, įskaitant antioksidacinį ir imuninę sistemą moduliuojančią poveikį. Peptidai, paruošti cheminės sintezės arba biotechnologijų būdu, taip pat patenka į egzogeninius peptidus ir dažniausiai naudojami kuriant vaistus ir klinikinėje terapijoje.
Klasifikacija pagal funkcijas
Antioksidaciniai peptidai: gali sunaikinti laisvuosius radikalus iš organizmo ir sumažinti oksidacinio streso sukeltą žalą ląstelėms. Pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad ryžių sėlenų antioksidaciniai peptidai sustiprina antioksidantų fermentų, tokių kaip katalazės (CAT) ir glutationo peroksidazės (GSH-Px) aktyvumą D-galaktozės sukeltų senų pelių širdies ir smegenų audinių mitochondrijose, sumažina mitochondrijų DNR delecijos lygį ir apsaugo ląsteles nuo mutacijų smegenyse.
Imuninę sistemą moduliuojantys peptidai: jie reguliuoja organizmo imuninę funkciją, stiprina arba slopina imuninį atsaką. Kai kurie peptidai, gauti iš jūrų organizmų, gali suaktyvinti imunines ląsteles, sustiprinti organizmo imuninės gynybos galimybes ir padėti atsispirti patogeninėms infekcijoms ir auglių vystymuisi.
Ląstelių augimą reguliuojantys peptidai: jie daro įtaką ląstelių procesams, tokiems kaip proliferacija, diferenciacija ir apoptozė. Pavyzdžiui, epidermio augimo faktorius (EGF) skatina epidermio ląstelių dauginimąsi ir diferenciaciją, pagreitindamas žaizdų gijimą.
Peptidų vaidmuo ląstelių senėjimui
(1) Mitochondrijų funkcijos reguliavimas
Mitochondrijos vaidina pagrindinį vaidmenį ląstelių energijos gamyboje ir signalų perdavime, o jų disfunkcija yra glaudžiai susijusi su ląstelių senėjimu. Mitochondrijų kilmės peptidai (MDP), tokie kaip humaninas ir MOTS-c, atlieka svarbų reguliavimo vaidmenį ląstelių senėjimo procese. Po senėjimo, kurį sukelia replikacinis išsekimas, gydymas doksorubicinu arba vandenilio peroksidu pirminiuose žmogaus fibroblastuose, padidėja mitochondrijų skaičius, padidėja mitochondrijų kvėpavimo lygis, taip pat padidėja humanino ir MOTS-c lygis. Humanino ir MOTS-c skyrimas vidutiniškai padidina mitochondrijų kvėpavimą doksorubicino sukeltose senstančiose ląstelėse ir iš dalies reguliuoja SASP komponentus per JAK kelią, o tai rodo, kad MDP vaidina svarbų vaidmenį mitochondrijų energijos metabolizme ir SASP gamyboje senstančiose ląstelėse.
2 paveikslas Mitochondrijų masė ir energija keičiasi doksorubicino sukelto senėjimo metu. (A) Mitochondrijų DNR (mtDNR) kopijų skaičius nesenstančiose (ramybės) ir senstančiose ląstelėse. (B) Reprezentatyvūs Tom20 (žalias; mitochondrijos) ir Hoechst 33258 (mėlynas; branduolys) imuninio dažymo vaizdai nesenstančiose (nerimančiose) ir senstančiose ląstelėse. Mastelio juosta, 20 μm. Tom20 dažymo plotas vienoje ląstelėje buvo išmatuotas naudojant ImageJ. (C) Ląstelių ATP lygis nesenstančiose (ramybės) ir senstančiose ląstelėse. (D) Ląstelių deguonies suvartojimo greitis (OCR) nesenstančiose ir senstančiose ląstelėse. Bazinis kvėpavimas, atsarginis kvėpavimo pajėgumas ir ATP gamyba apskaičiuojami pagal nuoseklią junginio injekciją pagal gamintojo nurodymus. (E) Ekstraląstelinis rūgštėjimo greitis (ECAR) nesenstančiose (ramybės) ir senstančiose ląstelėse.
(2) Poveikis su senėjimu susijusiems signalizacijos keliams
p53-p21 kelias
P53 baltymas yra pagrindinis ląstelių senėjimo reguliatorius. Kai ląstelės yra veikiamos streso veiksnių, tokių kaip DNR pažeidimas, p53 aktyvuojamas, sukeldamas p21 ekspresiją, dėl kurios ląstelių ciklas sustabdomas G1 fazėje, o tai lemia ląstelių senėjimą. Tam tikri peptidai gali moduliuoti p53-p21 kelią ir taip paveikti ląstelių senėjimo progresavimą. Kai kurie mažos molekulės peptidai gali sąveikauti su p53 baltymu, slopindami jo aktyvumą ir taip sulėtindami ląstelių senėjimą. Tyrimai parodė, kad specifiniai peptidai gali blokuoti p53 ir MDM2 (baltymo, neigiamai reguliuojančio p53) sąveiką, stabilizuodami p53 baltymą ir palaikydami jį atitinkamu lygiu, kad būtų išvengta per didelio aktyvavimo, sukeliančio ląstelių senėjimą.
Rb-E2F kelias
Rb baltymas yra dar vienas svarbus ląstelių ciklą reguliuojantis baltymas, kuris jungiasi prie E2F transkripcijos faktoriaus, kad slopintų su ląstelių ciklu susijusių genų ekspresiją. Kai Rb baltymas fosforilinamas ir inaktyvuojamas, išsiskiria E2F, skatinantis ląstelių patekimą į S fazę DNR replikacijai. Ląstelių senėjimo metu Rb-E2F kelio pokyčiai sukelia ląstelių ciklo sustabdymą. Tam tikri peptidai gali reguliuoti ląstelių senėjimą, moduliuodami Rb baltymo fosforilinimo būseną arba darydami įtaką E2F aktyvumui. Kai kurie peptidai gali slopinti Rb baltymų fosforilinimą, išlaikydami Rb-E2F komplekso stabilumą ir taip sulėtindami ląstelių senėjimą.
(III) SASP reglamentas
SASP, be kita ko, apima įvairius citokinus, chemokinus ir proteazes. Jo sekrecija veikia ne tik pačių senstančių ląstelių mikroaplinką, bet ir aplinkinius audinius bei ląsteles, skatindama uždegiminius atsakus ir audinių senėjimą. Kai kurie peptidai gali reguliuoti SASP gamybą ir sušvelninti žalingą jo poveikį. Taip pat nustatyta, kad tam tikri augalinės kilmės peptidai reguliuoja SASP, slopindami specifinių signalizacijos takų aktyvavimą ir mažindami su SASP susijusių veiksnių ekspresiją.
Peptidų taikymas lėtinant ląstelių senėjimą
(1) Naudojimas odos priežiūros produktuose
Didėjant visuomenės susirūpinimui dėl odos senėjimo, peptidai buvo plačiai naudojami odos priežiūros pramonėje. Pavyzdžiui, kai kurie odos priežiūros produktai, kurių sudėtyje yra peptidų, teigia turintys raukšles mažinantį ir odą stangrinantį poveikį. Tyrimai rodo, kad tam tikri peptidai gali skatinti kolageno sintezę ir padidinti odos elastingumą. Peptidai taip pat gali reguliuoti odos ląstelių metabolizmą, sustiprinti odos barjerinę funkciją, sumažinti odos ląstelių pažeidimus, kuriuos sukelia išoriniai veiksniai, pavyzdžiui, UV spinduliuotė, ir sulėtinti odos senėjimo procesą.
3 pav. Jaunesnės ir senesnės odos senėjimas.
(2) Taikymas vaistų kūrime
Neurodegeneracinių ligų gydymas
Peptidinių vaistų kūrimas yra daug žadantis sprendžiant neuronų senėjimą sergant neurodegeneracinėmis ligomis. Peptidai, reguliuojantys tarpląstelinius signalizacijos kelius, skatinantys neuronų išgyvenimą ir palengvinantys atsistatymą, buvo sukurti Alzheimerio ir Parkinsono ligų gydymui. Tam tikri peptidai gali slopinti nenormalių baltymų agregaciją neuronuose, sumažinti neuronų uždegimą ir sulėtinti neuronų senėjimą bei mirtį. Peptidas, pavadintas AC-5216, gali slopinti β-amiloidinių baltymų agregaciją ir pagerinti Alzheimerio ligos modelio pelių pažinimo funkciją.
Širdies ir kraujagyslių ligų gydymas
Gydant širdies ir kraujagyslių ligas, peptidiniai vaistai gali nukreipti į patologinius procesus, tokius kaip kraujagyslių endotelio ląstelių senėjimas ir miokardo ląstelių senėjimas. Pavyzdžiui, tam tikri vazoaktyvūs peptidai gali reguliuoti kraujagyslių tonusą ir endotelio ląstelių funkciją, pagerinti kraujagyslių endotelio ląstelių senėjimo būklę, sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką. Kai kurie peptidai taip pat gali skatinti miokardo ląstelių atstatymą ir regeneraciją, todėl gali būti naudojami gydant tokias ligas kaip miokardo infarktas.
Išvada
Ląstelių senėjimas, kaip sudėtingas biologinis procesas, turi įtakos sveikatai ir organizmo senėjimo procesams. Peptidai, kaip svarbi bioaktyvių molekulių klasė, atlieka daugialypį vaidmenį reguliuojant ląstelių senėjimą. Reguliuodami mitochondrijų funkciją, įsikišdami į su senėjimu susijusius signalizacijos kelius ir moduliuodami SASP, peptidai demonstruoja gebėjimą atitolinti ląstelių senėjimą.
Šaltiniai
[1] Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Peptidai [M]//Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Biofizinė chemija: metodai ir taikymas. Cham: Springer Nature Switzerland, 2023: 129-141.
[2] He X, Wan F, Su W ir kt. Odos senėjimo ir veikliųjų medžiagų tyrimų pažanga[J]. Molekulės, 2023,28(14},STRAIPSNIŲ NUMERIS = {5556).DOI:10.3390/molecules28145556.
[3] Altay Benetti A, Tarbox T, Benetti C. Dabartinės įžvalgos apie terapinių ir kosmetikos priemonių, skirtų senstančiai odai, formulavimą ir pristatymą[J]. Kosmetika, 2023,10(2},STRAIPSNIS = {54).DOI:10.3390/cosmetics10020054.
[4] Wong P F. Redakcija: Ląstelių senėjimas: priežastys, pasekmės ir terapinės galimybės [J]. Ląstelių ir vystymosi biologijos ribos, 2022,10:884910.DOI:10.3389/fcell.2022.884910.
[5] Zonari A, Brace LE, Al-Katib K ir kt. Senoterapinis peptidas sumažina odos biologinį amžių ir pagerina odos sveikatos žymenis [J]. Biorxiv, 2020. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:226263850.
[6] Kim SJ, Mehta HH, Wan J ir kt. Mitochondrijų peptidai moduliuoja mitochondrijų funkciją ląstelių senėjimo metu [J]. Senėjimas (Albany Ny), 2018,10(6):1239-1256.DOI:10.18632/aging.101463.
[7] Garrido AM, Bennett M. Ląstelių senėjimo įvertinimas ir pasekmės sergant ateroskleroze[J]. Current Opinion in Lipidology, 2016, 27(5):431-438.DOI:10.1097/MOL.0000000000000327.
