پپتیدها و پیری سلولی

توسط Cocer Peptides       1 ماه پیش

تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.  

محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.

نمای کلی

پیری سلولی یک فرآیند بیولوژیکی مهم در موجودات زنده است و ارتباط نزدیکی با پدیده های فیزیولوژیکی و پاتولوژیک متعددی دارد. با افزایش سن، پیری سلولی به تدریج انباشته می‌شود که منجر به کاهش عملکرد بافت‌ها و اندام‌ها و ایجاد بیماری‌های مرتبط با افزایش سن می‌شود. پپتیدها به عنوان دسته ای از مولکول های فعال زیستی مهم، در سال های اخیر توجه قابل توجهی را در زمینه تحقیقات پیری سلولی به خود جلب کرده اند. تحقیقات نشان می دهد که پپتیدها نقش کلیدی در تنظیم روند پیری سلولی دارند. بررسی رابطه بین پپتیدها و پیری سلولی برای روشن شدن مکانیسم های پیری و توسعه مداخلات ضد پیری از اهمیت بالایی برخوردار است.

شکل 1. مکانیسم فرآیندهای پیری پوست. الف) نظریه رادیکال های آزاد و استرس اکسیداتیو. میتوکندری از طریق متابولیسم اکسیداتیو ROS تولید می کند. ROS بیش از حد می تواند به ساختارهای میتوکندری و DNA آسیب برساند و منجر به کاهش سطح کلاژن و افزایش سطح MMP در بافت پوست شود. ( ب ) نظریه التهاب. فیبروبلاست های پیر و کراتینوسیت ها تعداد زیادی فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری از جمله TNF-α، IL-1، IL-6، IFN-γ و MMP ها را ترشح می کنند. این سیتوکین های پیش التهابی با ترویج تولید ROS و فعال کردن مسیر سیگنال دهی ATM/p53/p21 باعث پیری سلول های پوست می شوند. ( ج ) نظریه پیری نوری. تابش اشعه ماوراء بنفش باعث تولید ROS و ترشح MMP ها می شود که باعث تخریب اجزای ماتریکس خارج سلولی پوست مانند کلاژن می شود. ( د ) نظریه شیمی گلیکوزیل غیر آنزیمی. گلیکوزیلاسیون غیر آنزیمی واکنشی بین قندهای احیا کننده آزاد و گروه های آمینه آزاد پروتئین ها، DNA و لیپیدها برای تولید AGE و ROS است. تجمع AGE ها همراه با ROS می تواند منجر به تغییراتی در هموستاز سلولی و ساختار پروتئین شود.

پیری سلولی

(1) مفهوم و ویژگی های پیری سلولی

پیری سلولی به حالت توقف رشد برگشت ناپذیری اطلاق می شود که سلول ها پس از گذراندن تعداد معینی از تقسیمات یا قرار گرفتن در معرض عوامل استرس زا خاص وارد آن می شوند. این یک سری از ویژگی های معمولی، مانند تغییرات در مورفولوژی سلول، از جمله افزایش حجم سلول، مسطح شدن، و واکوئل شدن سیتوپلاسم را نشان می دهد. توقف چرخه سلولی، با عدم تکثیر سلولی. و افزایش فعالیت β-گالاکتوزیداز مرتبط با پیری (SA-β-gal)، که در حال حاضر یکی از پرکاربردترین نشانگرهای پیری سلولی است. فنوتیپ ترشحی تغییر یافته، جایی که سلول‌ها سیتوکین‌ها، کموکاین‌ها و پروتئازهای مختلف ترشح می‌کنند و فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP) را تشکیل می‌دهند.

(2) پیامدهای پیری سلولی

بدتر شدن عملکرد بافت و اندام

سلول ها بلوک های اساسی ساختمان بافت ها و اندام ها هستند و پیری سلولی منجر به اختلال در عملکرد بافت و اندام می شود. در بافت پوست، فیبروبلاست‌های پیر سنتز کلاژن و فیبرهای الاستیک را کاهش می‌دهند و باعث می‌شوند پوست خاصیت ارتجاعی خود را از دست بدهد، چین و چروک ایجاد کند و ظرفیت ترمیم آن مختل شود. در سیستم قلبی عروقی، سلول‌های اندوتلیال پیر می‌توانند منجر به سفت شدن دیواره عروق خونی و کاهش خاصیت ارتجاعی شوند و خطر ابتلا به بیماری‌های قلبی عروقی را افزایش دهند. در سیستم ایمنی، پیری سلول‌های ایمنی عملکرد دفاعی بدن را ضعیف می‌کند و افراد را در برابر تهاجم پاتوژن حساس‌تر می‌کند و پاسخ ایمنی آنها به واکسن‌ها را کاهش می‌دهد.

ارتباط با بیماری های مرتبط با افزایش سن

پیری سلولی یک عامل محرک مهم در بسیاری از بیماری های مرتبط با افزایش سن در نظر گرفته می شود. در بیماری های تخریب کننده عصبی مانند بیماری آلزایمر و بیماری پارکینسون، پیری عصبی با فرآیندهای پاتولوژیک مانند مرگ نورون ها و التهاب عصبی مرتبط است. در متابولیسم، پیری سلول‌های β پانکراس می‌تواند منجر به ترشح ناکافی انسولین شود و بر تنظیم طبیعی گلوکز خون تأثیر بگذارد. پیری سلولی نیز رابطه پیچیده ای با تومورزایی و پیشرفت تومور دارد. پیری زودرس سلول می تواند به عنوان یک مکانیسم سرکوب تومور عمل کند و از تکثیر نامحدود سلول های آسیب دیده جلوگیری کند. با این حال، در ریزمحیط تومور، اجزای SASP ترشح شده توسط سلول‌های پیر ممکن است باعث رشد، تهاجم و متاستاز سلول‌های تومور شوند.

پپتیدها

(1) تعریف و ساختار پپتیدها

پپتیدها ترکیباتی با زنجیره کوتاه هستند که توسط آمینو اسیدهایی که از طریق پیوندهای پپتیدی به هم متصل شده اند تشکیل می شوند. بر اساس تعداد بقایای اسید آمینه موجود در آنها، آنها را می توان به دی پپتیدها، تری پپتیدها، تتراپپتیدها و پلی پپتیدها و غیره طبقه بندی کرد. پلی پپتیدها زنجیره های پپتیدی طولانی تر، پیوسته و بدون انشعاب هستند. به طور معمول، زنجیره های پپتیدی حاوی بیش از 50 اسید آمینه به عنوان پپتید طبقه بندی می شوند تا آنها را از پروتئین ها متمایز کنند. تمام زنجیره های پپتیدی، به جز پپتیدهای حلقوی، دارای یک N ترمینال (آمینه ترمینال) و یک ترمینال C (کربوکسی ترمینال) هستند.

(2) طبقه بندی پپتیدها

طبقه بندی بر اساس منبع

پپتیدهای درون زا: توسط خود ارگانیسم سنتز می شوند و عملکردهای فیزیولوژیکی مختلفی را در بدن انجام می دهند. نوروپپتیدها که در انتقال و تنظیم سیگنال در سیستم عصبی شرکت می کنند، از جمله اندورفین ها و انکفالین ها، که اثرات ضد درد و تنظیم کننده خلق و خوی دارند. پپتیدهای هورمونی مانند انسولین که برای تنظیم تعادل قند خون بسیار مهم هستند.

پپتیدهای اگزوژن: از غذا یا سایر منابع خارجی به دست می آیند. به عنوان مثال، پروتئین های غذایی خاصی را می توان توسط آنزیم های گوارشی برای تولید پپتیدهای فعال زیستی مانند پپتیدهای شیر، که دارای عملکردهای فیزیولوژیکی متعددی از جمله اثرات آنتی اکسیدانی و تعدیل کننده سیستم ایمنی هستند، هیدرولیز کرد. پپتیدهای تهیه شده از طریق سنتز شیمیایی یا بیوتکنولوژی نیز تحت پپتیدهای اگزوژن قرار می گیرند و معمولاً در توسعه دارو و درمان بالینی استفاده می شوند.

طبقه بندی بر اساس تابع

پپتیدهای آنتی اکسیدانی: قادر به از بین بردن رادیکال های آزاد در بدن و کاهش آسیب های ناشی از استرس اکسیداتیو به سلول ها هستند. به عنوان مثال، نشان داده شده است که پپتیدهای آنتی اکسیدانی سبوس برنج فعالیت آنزیم های آنتی اکسیدانی مانند کاتالاز (CAT) و گلوتاتیون پراکسیداز (GSH-Px) را در میتوکندری قلب و بافت های مغز موش های مسن القا شده با D-گالاکتوز افزایش می دهند، سطح DNA میتوکندری را کاهش می دهند و از سلول های حذف DNA میتوکندری محافظت می کنند.

پپتیدهای تعدیل کننده ایمنی: اینها عملکرد ایمنی بدن را تنظیم می کنند و پاسخ های ایمنی را تقویت یا سرکوب می کنند. برخی از پپتیدهای مشتق شده از موجودات دریایی می توانند سلول های ایمنی را فعال کنند، قابلیت های دفاعی ایمنی بدن را افزایش دهند و به مقاومت در برابر عفونت های پاتوژن و توسعه تومور کمک کنند.

پپتیدهای تنظیم کننده رشد سلولی: این پپتیدها بر فرآیندهای سلولی مانند تکثیر، تمایز و آپوپتوز تأثیر می گذارند. به عنوان مثال، فاکتور رشد اپیدرمی (EGF) تکثیر و تمایز سلول های اپیدرمی را تقویت می کند و بهبود زخم را تسریع می کند.

نقش پپتیدها در پیری سلولی

(1) تنظیم عملکرد میتوکندری

میتوکندری ها نقش کلیدی در تولید انرژی سلولی و انتقال سیگنال دارند و اختلال عملکرد آنها ارتباط نزدیکی با پیری سلولی دارد. پپتیدهای مشتق شده از میتوکندری (MDPs) مانند انسانین و MOTS-c نقش تنظیمی مهمی در فرآیند پیری سلولی دارند. به دنبال پیری ناشی از فرسودگی تکراری، درمان با دوکسوروبیسین یا پراکسید هیدروژن در فیبروبلاست‌های اولیه انسانی، تعداد میتوکندری‌ها افزایش می‌یابد، سطح تنفسی میتوکندری افزایش می‌یابد، و سطوح انسانین و MOTS-c نیز افزایش می‌یابد. تجویز هومانین و MOTS-c تنفس میتوکندریایی را در سلول های پیر القا شده با دوکسوروبیسین افزایش می دهد و تا حدی اجزای SASP را از طریق مسیر JAK تنظیم می کند، که نشان می دهد MDP ها نقش مهمی در متابولیسم انرژی میتوکندری و تولید SASP در سلول های پیر دارند.

شکل 2 توده و انرژی میتوکندری در طول پیری ناشی از دوکسوروبیسین تغییر می کند. (الف) تعداد کپی DNA میتوکندری (mtDNA) در سلول های غیر پیر (آرام) و پیر. (ب) تصاویری از Tom20 (سبز؛ میتوکندری) و Hoechst 33258 (آبی؛ هسته) رنگ‌آمیزی ایمنی در سلول‌های غیر پیر (سکوت) و پیر. نوار مقیاس، 20 میکرومتر. مساحت رنگ آمیزی Tom20 در هر سلول با استفاده از ImageJ اندازه گیری شد. (C) سطوح ATP سلولی در سلول‌های غیر پیر (سکوت) و پیر. (د) نرخ مصرف اکسیژن سلولی (OCR) در سلول های غیر پیر و پیر. تنفس پایه، ظرفیت تنفسی اضافی و تولید ATP بر اساس تزریق ترکیبی متوالی طبق دستورالعمل سازنده محاسبه می شود. (E) نرخ اسیدی شدن خارج سلولی (ECAR) در سلول های غیر پیر (سکوت) و پیر.

(2) اثرات بر مسیرهای سیگنال دهی مرتبط با پیری

مسیر p53-p21

پروتئین p53 یک تنظیم کننده کلیدی پیری سلولی است. هنگامی که سلول ها در معرض عوامل استرس زا مانند آسیب DNA قرار می گیرند، p53 فعال می شود و بیان p21 را القا می کند، که باعث می شود چرخه سلولی در فاز G1 متوقف شود و منجر به پیری سلولی شود. برخی از پپتیدها می توانند مسیر p53-p21 را تعدیل کنند و در نتیجه بر پیشرفت پیری سلولی تأثیر بگذارند. برخی از پپتیدهای مولکولی کوچک می توانند با پروتئین p53 تعامل داشته باشند و فعالیت آن را مهار کرده و در نتیجه پیری سلولی را به تاخیر بیاندازند. مطالعات نشان داده است که پپتیدهای خاص می توانند برهمکنش بین p53 و MDM2 (پروتئینی که به طور منفی p53 را تنظیم می کند) را مسدود کنند، پروتئین p53 را تثبیت کرده و آن را در سطح مناسب برای جلوگیری از فعال شدن بیش از حد منجر به پیری سلولی حفظ کنند.

مسیر Rb-E2F

پروتئین Rb یکی دیگر از پروتئین های مهم تنظیم کننده چرخه سلولی است که به فاکتور رونویسی E2F متصل می شود تا از بیان ژن های مرتبط با چرخه سلولی جلوگیری کند. هنگامی که پروتئین Rb فسفریله و غیرفعال می شود، E2F آزاد می شود و ورود سلول به فاز S برای همانندسازی DNA را ارتقا می دهد. در طول پیری سلولی، تغییرات در مسیر Rb-E2F منجر به توقف چرخه سلولی می شود. برخی پپتیدها می توانند پیری سلولی را با تعدیل وضعیت فسفوریلاسیون پروتئین Rb یا تحت تأثیر قرار دادن فعالیت E2F تنظیم کنند. برخی از پپتیدها می توانند فسفوریلاسیون پروتئین Rb را مهار کرده و پایداری کمپلکس Rb-E2F را حفظ کرده و در نتیجه پیری سلولی را به تاخیر بیاندازند.

(III) مقررات SASP

SASP از جمله سیتوکین‌ها، کموکاین‌ها و پروتئازها مختلف است. ترشح آن نه تنها بر ریزمحیط خود سلول‌های پیر تأثیر می‌گذارد، بلکه بر بافت‌ها و سلول‌های اطراف نیز تأثیر می‌گذارد و پاسخ‌های التهابی و پیری بافت را افزایش می‌دهد. برخی از پپتیدها می توانند تولید SASP را تنظیم کرده و اثرات مضر آن را کاهش دهند. همچنین مشخص شده است که پپتیدهای مشتق شده از گیاه خاصی با مهار فعال شدن مسیرهای سیگنالینگ خاص و کاهش بیان عوامل مرتبط با SASP، SASP را تنظیم می کنند.

کاربرد پپتیدها در به تاخیر انداختن پیری سلولی

(1) کاربردها در محصولات مراقبت از پوست

با افزایش نگرانی عمومی در مورد پیری پوست، پپتیدها کاربرد گسترده ای در صنعت مراقبت از پوست پیدا کرده اند. به عنوان مثال، برخی از محصولات مراقبت از پوست حاوی پپتید ادعا می کنند که دارای اثرات ضد چروک و سفت کننده پوست هستند. تحقیقات نشان می دهد که برخی پپتیدها می توانند سنتز کلاژن را تقویت کرده و خاصیت ارتجاعی پوست را افزایش دهند. پپتیدها همچنین می‌توانند متابولیسم سلول‌های پوست را تنظیم کنند، عملکرد سد پوست را تقویت کنند، آسیب سلول‌های پوست ناشی از عوامل خارجی مانند اشعه ماوراء بنفش را کاهش دهند و روند پیری پوست را کاهش دهند.

شکل 3 پیری در پوست های جوان تر تا مسن تر.

(2) کاربردها در توسعه دارو

درمان بیماری های عصبی

توسعه داروی پپتیدی نوید بزرگی برای رسیدگی به پیری عصبی در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی دارد. پپتیدهایی که مسیرهای سیگنال دهی درون سلولی را تنظیم می کنند، بقای نورون ها را تقویت می کنند و ترمیم را تسهیل می کنند، برای درمان بیماری آلزایمر و بیماری پارکینسون توسعه یافته اند. برخی از پپتیدها می توانند تجمع پروتئین های غیر طبیعی در نورون ها را مهار کنند، التهاب عصبی را کاهش دهند و پیری و مرگ نورون ها را به تاخیر بیاندازند. یک پپتید به نام AC-5216 می تواند تجمع پروتئین های β-آمیلوئید را مهار کند و عملکرد شناختی را در موش های مدل بیماری آلزایمر بهبود بخشد.

درمان بیماری های قلبی عروقی

در درمان بیماری های قلبی عروقی، داروهای پپتیدی می توانند فرآیندهای پاتولوژیک مانند پیری سلول های اندوتلیال عروقی و پیری سلول های میوکارد را هدف قرار دهند. به عنوان مثال، برخی پپتیدهای وازواکتیو می توانند تون عروق و عملکرد سلول های اندوتلیال را تنظیم کنند، وضعیت پیری سلول های اندوتلیال عروقی را بهبود بخشند و خطر بیماری های قلبی عروقی را کاهش دهند. برخی از پپتیدها همچنین می توانند ترمیم و بازسازی سلول های میوکارد را تقویت کنند و کاربردهای بالقوه ای را در درمان شرایطی مانند انفارکتوس میوکارد ارائه می دهند.

نتیجه گیری

پیری سلولی، به عنوان یک فرآیند بیولوژیکی پیچیده، بر سلامت و روند پیری بدن تأثیر می گذارد. پپتیدها به عنوان یک دسته مهم از مولکول های فعال زیستی، نقش های چندوجهی در تنظیم پیری سلول ایفا می کنند. پپتیدها از طریق تنظیم عملکرد میتوکندری، مداخله در مسیرهای سیگنال دهی مرتبط با پیری و تعدیل SASP، توانایی به تاخیر انداختن پیری سلول را نشان می دهند.

منابع

[1] Kalidas C، Sangaranarayanan M V. Peptides[M]//Kalidas C، Sangaranarayanan M V. شیمی بیوفیزیکی: تکنیک ها و کاربردها. چم: اسپرینگر نیچر سوئیس، 2023: 129-141.

[2] He X، Wan F، Su W، و همکاران. پیشرفت تحقیقات در مورد پیری پوست و مواد فعال [J]. Molecules, 2023,28(14},ARTICLE-NUMBER = {5556).DOI:10.3390/molecules28145556.

[3] Altay Benetti A, Tarbox T, Benetti C. بینش فعلی در مورد فرمولاسیون و ارائه عوامل درمانی و آرایشی برای پوست پیری [J]. Cosmetics, 2023,10(2},ARTICLE-NUMBER = {54).DOI:10.3390/cosmetics10020054.

[4] Wong P F. تحریریه: پیری سلولی: علل، پیامدها و فرصت های درمانی [J]. مرزها در زیست شناسی سلولی و تکاملی، 2022، 10:884910.DOI:10.3389/fcell.2022.884910.

[5] Zonari A, Brace LE, Al-Katib K, et al. پپتید سنوتراپی سن بیولوژیکی پوست را کاهش می دهد و نشانگرهای سلامت پوست را بهبود می بخشد [J]. Biorxiv، 2020. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:226263850.

[6] کیم اس جی، مهتا اچ، وان جی، و همکاران. پپتیدهای میتوکندری عملکرد میتوکندری را در طول پیری سلولی تعدیل می کنند [J]. Aging (Albany Ny), 2018,10(6):1239-1256.DOI:10.18632/aging.101463.

[7] Garrido AM، Bennett M. ارزیابی و پیامدهای پیری سلولی در آترواسکلروز [J]. دیدگاه فعلی در لیپیدولوژی، 2016، 27 (5): 431-438.DOI:10.1097/MOL.00000000000000327.