Avtor Cocer Peptides 
pred 1 mesecem
VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.
Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.
Pregled
Celično staranje je pomemben biološki proces v živih organizmih in je tesno povezan s številnimi fiziološkimi in patološkimi pojavi. S staranjem se celično staranje postopoma kopiči, kar vodi v upadanje delovanja tkiv in organov ter sproži različne s starostjo povezane bolezni. Peptidi kot razred pomembnih bioaktivnih molekul so v zadnjih letih pritegnili veliko pozornosti na področju raziskav celičnega staranja. Raziskave kažejo, da imajo peptidi ključno vlogo pri uravnavanju procesa staranja celic. Raziskovanje odnosa med peptidi in celičnim staranjem je velikega pomena za pojasnitev mehanizmov staranja in razvoj intervencij proti staranju.
Slika 1. Mehanizmi procesov staranja kože. (a) Teorija prostih radikalov in oksidativnega stresa. Mitohondriji proizvajajo ROS z oksidativnim metabolizmom. Prekomerni ROS lahko poškoduje mitohondrijske strukture in strukture DNA, kar povzroči zmanjšanje ravni kolagena in povečanje ravni MMP v kožnem tkivu. ( b ) Teorija vnetja. Starejši fibroblasti in keratinociti izločajo veliko število sekretornih fenotipov, povezanih s staranjem, vključno s TNF-α, IL-1, IL-6, IFN-γ in MMP. Ti vnetni citokini inducirajo staranje kožnih celic s spodbujanjem proizvodnje ROS in aktiviranjem signalne poti ATM/p53/p21. ( c ) Teorija fotostaranja. Ultravijolično obsevanje inducira nastajanje ROS in izločanje MMP, kar razgrajuje sestavine zunajceličnega matriksa kože, kot je kolagen. ( d ) Teorija neencimske glikozilne kemije. Neencimska glikozilacija je reakcija med prostimi reducirajočimi sladkorji in prostimi amino skupinami proteinov, DNA in lipidov za proizvodnjo AGE in ROS. Kopičenje AGE skupaj z ROS lahko povzroči spremembe v celični homeostazi in strukturi beljakovin.
Celično staranje
(1) Pojem in značilnosti celičnega staranja
Celično staranje se nanaša na ireverzibilno stanje zastoja rasti, v katerega celice preidejo po določenem številu delitev ali so izpostavljene specifičnim stresorjem. Kaže vrsto tipičnih značilnosti, kot so spremembe v morfologiji celic, vključno s povečanim volumnom celice, sploščitvijo in vakuolizacijo citoplazme; zaustavitev celičnega cikla, pri čemer se celice ne razmnožujejo več; in povečana aktivnost β-galaktozidaze (SA-β-gal), povezane s staranjem, ki je trenutno eden najpogosteje uporabljenih markerjev celičnega staranja. Spremenjen sekretorni fenotip, kjer celice izločajo različne citokine, kemokine in proteaze, ki tvorijo sekretorni fenotip, povezan s staranjem (SASP).
(2) Posledice celičnega staranja
Poslabšanje delovanja tkiv in organov
Celice so osnovni gradniki tkiv in organov, celično staranje pa vodi v oslabljeno delovanje tkiv in organov. V kožnem tkivu starajoči se fibroblasti zmanjšajo sintezo kolagena in elastičnih vlaken, zaradi česar koža izgubi elastičnost, nastanejo gube in je zmanjšana sposobnost obnavljanja. V srčno-žilnem sistemu lahko starajoče se endotelijske celice povzročijo otrdelost sten krvnih žil in zmanjšano elastičnost, kar poveča tveganje za srčno-žilne bolezni. V imunskem sistemu staranje imunskih celic oslabi imunsko obrambno funkcijo telesa, zaradi česar so posamezniki bolj dovzetni za invazijo patogenov in zmanjša njihov imunski odziv na cepiva.
Povezava s starostnimi boleznimi
Staranje celic velja za pomemben gonilni dejavnik številnih bolezni, povezanih s staranjem. Pri nevrodegenerativnih boleznih, kot sta Alzheimerjeva bolezen in Parkinsonova bolezen, je staranje nevronov tesno povezano s patološkimi procesi, kot sta nevronska smrt in nevrovnetje. Pri sladkorni bolezni lahko staranje celic β trebušne slinavke povzroči nezadostno izločanje insulina, kar vpliva na normalno regulacijo glukoze v krvi. Staranje celic je prav tako kompleksno povezano s tumorigenezo in napredovanjem tumorja. Zgodnje staranje celic lahko deluje kot mehanizem za zaviranje tumorja in preprečuje neomejeno razmnoževanje poškodovanih celic. Vendar pa lahko v tumorskem mikrookolju komponente SASP, ki jih izločajo starajoče se celice, spodbujajo rast tumorskih celic, invazijo in metastaze.
Peptidi
(1) Definicija in zgradba peptidov
Peptidi so kratkoverižne spojine, ki jih tvorijo aminokisline, povezane s peptidnimi vezmi. Glede na število aminokislinskih ostankov, ki jih vsebujejo, jih lahko med drugim razvrstimo v dipeptide, tripeptide, tetrapeptide in polipeptide. Polipeptidi so daljše, neprekinjene in nerazvejane peptidne verige. Običajno so peptidne verige, ki ne vsebujejo več kot 50 aminokislin, razvrščene kot peptidi, da jih ločimo od beljakovin. Vse peptidne verige, razen cikličnih peptidov, imajo N-terminalni (amino-terminalni) in C-terminalni (karboksi-terminalni) ostanek.
(2) Razvrstitev peptidov
Razvrstitev po viru
Endogeni peptidi: sintetizira jih organizem sam in opravljajo različne fiziološke funkcije v telesu. Nevropeptidi, ki sodelujejo pri prenosu signala in regulaciji v živčnem sistemu, vključno z endorfini in enkefalini, ki imajo analgetične učinke in uravnavajo razpoloženje; hormonske peptide, kot je inzulin, ki so ključni za uravnavanje ravnovesja krvnega sladkorja.
Eksogeni peptidi: pridobljeni iz hrane ali drugih zunanjih virov. Na primer, nekatere živilske beljakovine lahko hidrolizirajo prebavni encimi, da proizvedejo bioaktivne peptide, kot so mlečni peptidi, ki imajo več fizioloških funkcij, vključno z antioksidativnimi in imunomodulacijskimi učinki. Peptidi, pripravljeni s kemično sintezo ali biotehnologijo, prav tako spadajo med eksogene peptide in se pogosto uporabljajo pri razvoju zdravil in klinični terapiji.
Razvrstitev po funkciji
Antioksidativni peptidi: sposobni lovi proste radikale v telesu in zmanjšujejo poškodbe celic, ki jih povzroča oksidativni stres. Na primer, pokazalo se je, da antioksidativni peptidi riževih otrobov povečajo aktivnost antioksidativnih encimov, kot sta katalaza (CAT) in glutation peroksidaza (GSH-Px) v mitohondrijih srčnega in možganskega tkiva starih miši, ki jih povzroča D-galaktoza, zmanjšajo raven mutacij delecije mitohondrijske DNA v možganih in zaščitijo celice.
Peptidi, ki modulirajo imunski sistem: ti uravnavajo imunsko funkcijo telesa, krepijo ali zavirajo imunske odzive. Nekateri peptidi, pridobljeni iz morskih organizmov, lahko aktivirajo imunske celice, povečajo zmogljivosti imunske obrambe telesa in pomagajo pri upiranju okužbam s patogeni in razvoju tumorjev.
Peptidi, ki uravnavajo rast celic: ti vplivajo na celične procese, kot so proliferacija, diferenciacija in apoptoza. Na primer, epidermalni rastni faktor (EGF) spodbuja proliferacijo in diferenciacijo epidermalnih celic, pospešuje celjenje ran.
Vloga peptidov pri celičnem staranju
(1) Regulacija mitohondrijske funkcije
Mitohondriji igrajo ključno vlogo pri proizvodnji celične energije in prenosu signalov, njihova disfunkcija pa je tesno povezana s celičnim staranjem. Peptidi, pridobljeni iz mitohondrijev (MDP), kot sta humanin in MOTS-c, igrajo pomembno regulativno vlogo v procesu celičnega staranja. Po staranju, povzročenem z replikativno izčrpanostjo, doksorubicinom ali zdravljenjem z vodikovim peroksidom v primarnih človeških fibroblastih, se poveča število mitohondrijev, dvignejo se mitohondrijske respiratorne ravni, povišajo pa se tudi ravni humanina in MOTS-c. Dajanje humanina in MOTS-c zmerno poveča mitohondrijsko dihanje v starajočih se celicah, ki jih povzroča doksorubicin, in delno uravnava komponente SASP preko poti JAK, kar kaže, da imajo MDP pomembno vlogo pri metabolizmu mitohondrijske energije in proizvodnji SASP v starajočih se celicah.
Slika 2 Mitohondrijska masa in energija se spremenita med staranjem, ki ga povzroči doksorubicin. (A) Število kopij mitohondrijske DNA (mtDNA) v nestarečih (mirujočih) in starajočih se celicah. (B) Reprezentativne slike imunskega barvanja Tom20 (zeleno; mitohondriji) in Hoechst 33258 (modro; jedro) v nestarečih (mirujočih) in starajočih se celicah. Lestvica, 20 μm. Površino obarvanja Tom20 na celico smo izmerili s pomočjo ImageJ. (C) Celične ravni ATP v nestarečih (mirujočih) in starajočih se celicah. (D) Stopnja celične porabe kisika (OCR) v nestarečih in starajočih se celicah. Bazalno dihanje, rezervna dihalna kapaciteta in proizvodnja ATP se izračunajo na podlagi zaporednega injiciranja spojine v skladu z navodili proizvajalca. (E) Stopnja zunajceličnega zakisljevanja (ECAR) v nestarečih (mirujočih) in starajočih se celicah.
(2) Učinki na signalne poti, povezane s staranjem
p53-p21 pot
Protein p53 je ključni regulator celičnega staranja. Ko so celice izpostavljene stresorjem, kot je poškodba DNA, se aktivira p53, kar povzroči izražanje p21, kar povzroči zaustavitev celičnega cikla v fazi G1, kar vodi do celičnega staranja. Nekateri peptidi lahko modulirajo pot p53-p21 in tako vplivajo na napredovanje celičnega staranja. Nekateri peptidi z majhnimi molekulami lahko interagirajo s proteinom p53, zavirajo njegovo aktivnost in s tem upočasnijo staranje celic. Študije so pokazale, da lahko specifični peptidi blokirajo interakcijo med p53 in MDM2 (protein, ki negativno uravnava p53), stabilizirajo protein p53 in ga vzdržujejo na ustrezni ravni, da se prepreči prekomerna aktivacija, ki vodi do celičnega staranja.
Rb-E2F pot
Protein Rb je še en pomemben regulatorni protein celičnega cikla, ki se veže na transkripcijski faktor E2F in zavira izražanje genov, povezanih s celičnim ciklom. Ko je protein Rb fosforiliran in inaktiviran, se sprosti E2F, ki spodbuja vstop celice v fazo S za replikacijo DNA. Med celičnim staranjem spremembe v poti Rb-E2F povzročijo zaustavitev celičnega cikla. Nekateri peptidi lahko uravnavajo celično staranje z moduliranjem fosforilacijskega stanja proteina Rb ali z vplivanjem na aktivnost E2F. Nekateri peptidi lahko zavirajo fosforilacijo proteina Rb, ohranjajo stabilnost kompleksa Rb-E2F in tako upočasnijo staranje celic.
(III) Ureditev SASP
SASP med drugim vključuje različne citokine, kemokine in proteaze. Njegovo izločanje ne vpliva samo na mikrookolje samih starajočih se celic, ampak vpliva tudi na okoliška tkiva in celice, spodbuja vnetne odzive in staranje tkiv. Nekateri peptidi lahko uravnavajo proizvodnjo SASP in ublažijo njegove škodljive učinke. Ugotovljeno je bilo tudi, da nekateri peptidi rastlinskega izvora uravnavajo SASP z zaviranjem aktivacije specifičnih signalnih poti in zmanjšanjem izražanja dejavnikov, povezanih s SASP.
Uporaba peptidov pri zakasnitvi celičnega staranja
(1) Uporaba v izdelkih za nego kože
Z naraščajočo zaskrbljenostjo javnosti glede staranja kože so peptidi našli široko uporabo v industriji nege kože. Na primer, nekateri izdelki za nego kože, ki vsebujejo peptide, trdijo, da delujejo proti gubam in učvrstijo kožo. Raziskave kažejo, da lahko nekateri peptidi spodbujajo sintezo kolagena in povečajo elastičnost kože. Peptidi lahko tudi uravnavajo metabolizem kožnih celic, izboljšajo funkcijo kožne pregrade, zmanjšajo poškodbe kožnih celic, ki jih povzročajo zunanji dejavniki, kot je UV-sevanje, in upočasnijo proces staranja kože.
Slika 3 Staranje pri mlajši do starejši koži.
(2) Aplikacije pri razvoju zdravil
Zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni
Razvoj peptidnih zdravil veliko obeta za obravnavanje staranja nevronov pri nevrodegenerativnih boleznih. Za zdravljenje Alzheimerjeve in Parkinsonove bolezni so razvili peptide, ki uravnavajo znotrajcelične signalne poti, spodbujajo preživetje nevronov in olajšajo popravilo. Nekateri peptidi lahko zavirajo agregacijo nenormalnih beljakovin v nevronih, zmanjšajo vnetje nevronov in upočasnijo staranje in smrt nevronov. Peptid z imenom AC-5216 lahko zavira agregacijo β-amiloidnih proteinov in izboljša kognitivno funkcijo pri modelih miših z Alzheimerjevo boleznijo.
Zdravljenje bolezni srca in ožilja
Pri zdravljenju srčno-žilnih bolezni lahko peptidna zdravila ciljajo na patološke procese, kot sta staranje žilnih endotelijskih celic in staranje miokardnih celic. Na primer, nekateri vazoaktivni peptidi lahko uravnavajo žilni tonus in delovanje endotelijskih celic, izboljšajo stanje staranja vaskularnih endotelijskih celic in zmanjšajo tveganje za srčno-žilne bolezni. Nekateri peptidi lahko tudi spodbujajo popravilo in regeneracijo miokardnih celic, kar ponuja potencialno uporabo pri zdravljenju stanj, kot je miokardni infarkt.
Zaključek
Staranje celic kot kompleksen biološki proces vpliva na zdravje in proces staranja telesa. Peptidi kot pomemben razred bioaktivnih molekul igrajo večplastno vlogo pri uravnavanju staranja celic. Z uravnavanjem mitohondrijske funkcije, posredovanjem v signalnih poteh, povezanih s staranjem, in moduliranjem SASP, peptidi dokazujejo sposobnost odložitve staranja celic.
Viri
[1] Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Peptides[M]//Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Biofizikalna kemija: tehnike in aplikacije. Cham: Springer Nature Switzerland, 2023: 129-141.
[2] He X, Wan F, Su W et al. Napredek raziskav o staranju kože in aktivnih sestavinah [J]. Molekule, 2023,28(14},ŠTEVILKA ČLANKA = {5556).DOI:10.3390/molecules28145556.
[3] Altay Benetti A, Tarbox T, Benetti C. Trenutni vpogled v formulacijo in dostavo terapevtskih in kozmetičnih sredstev za staranje kože [J]. Kozmetika, 2023,10(2},ŠTEVILKA ČLANKA = {54).DOI:10.3390/kozmetika10020054.
[4] Wong P F. Uvodnik: Cellular Senescence: Causes, Consequences and Therapeutic Opportunities [J]. Meje v celični in razvojni biologiji, 2022,10:884910.DOI:10.3389/fcell.2022.884910.
[5] Zonari A, Brace LE, Al-Katib K, et al. Senoterapevtski peptid zmanjša biološko starost kože in izboljša označevalce zdravja kože [J]. Biorxiv, 2020. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:226263850.
[6] Kim SJ, Mehta HH, Wan J, et al. Mitohondrijski peptidi modulirajo delovanje mitohondrijev med celičnim staranjem [J]. Staranje (Albany Ny), 2018, 10 (6): 1239-1256. DOI: 10.18632 / staranje.101463.
[7] Garrido AM, Bennett M. Ocena in posledice staranja celic pri aterosklerozi [J]. Current Opinion in Lipidology, 2016, 27(5):431-438.DOI:10.1097/MOL.0000000000000327.
