Af Cocer Peptides 
1 måned siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMATION LEVERET PÅ DENNE WEBSTED ER KUN TIL INFORMATIONSPREDNING OG UDDANNELSESFORMÅL.
Produkterne på denne hjemmeside er udelukkende beregnet til in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, hvilket betyder i glasvarer) udføres uden for den menneskelige krop. Disse produkter er ikke lægemidler, er ikke blevet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) og må ikke bruges til at forebygge, behandle eller helbrede nogen medicinsk tilstand, sygdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov at indføre disse produkter i menneskers eller dyrs krop i nogen form.
Oversigt
Cellulær aldring er en vigtig biologisk proces i levende organismer og er tæt forbundet med talrige fysiologiske og patologiske fænomener. Efterhånden som alderen stiger, akkumuleres cellulær aldring gradvist, hvilket fører til fald i vævs- og organfunktion og udløser forskellige aldersrelaterede sygdomme. Peptider, som en klasse af vigtige bioaktive molekyler, har fået betydelig opmærksomhed inden for cellulær aldringsforskning i de seneste år. Forskning viser, at peptider spiller en nøglerolle i reguleringen af den cellulære ældningsproces. At udforske forholdet mellem peptider og cellulær aldring er af stor betydning for at belyse mekanismerne for aldring og udvikle anti-aldringsinterventioner.
Figur 1. Mekanismer af hudældningsprocesser. (a) Frie radikaler og oxidativ stress teori. Mitokondrier producerer ROS gennem oxidativ metabolisme. Overdreven ROS kan beskadige mitokondrie- og DNA-strukturerne, hvilket fører til et fald i kollagenniveauer og en stigning i MMP-niveauer i hudvæv. ( b ) Inflammationsteori. Ældrende fibroblaster og keratinocytter udskiller et stort antal senescens-associerede sekretoriske fænotyper, herunder TNF-a, IL-1, IL-6, IFN-y og MMP'er. Disse proinflammatoriske cytokiner inducerer hudcelleældning ved at fremme ROS-produktion og aktivere ATM/p53/p21-signalvejen. ( c ) Fotoaldringsteori. Ultraviolet bestråling inducerer produktionen af ROS og sekretionen af MMP'er, som nedbryder hudens ekstracellulære matrixkomponenter såsom kollagen. ( d ) Ikke-enzymatisk glycosylkemi teori. Ikke-enzymatisk glycosylering er en reaktion mellem frie reducerende sukkerarter og frie aminogrupper af proteiner, DNA og lipider for at producere AGE'er og ROS. Akkumuleringen af AGE'er kan sammen med ROS føre til ændringer i cellens homeostase og proteinstruktur.
Cellulær aldring
(1) Koncept og karakteristika ved cellulær aldring
Cellulær aldring refererer til den irreversible vækststoptilstand, som celler kommer ind efter at have gennemgået et vist antal delinger eller blevet udsat for specifikke stressfaktorer. Det udviser en række typiske karakteristika, såsom ændringer i cellemorfologi, herunder øget cellevolumen, udfladning og vakuolisering af cytoplasmaet; cellecyklus standsning, hvor celler ikke længere prolifererer; og øget aktivitet af senescens-associeret β-galactosidase (SA-β-gal), som i øjeblikket er en af de mest udbredte markører for cellulær ældning. Ændret sekretorisk fænotype, hvor celler udskiller forskellige cytokiner, kemokiner og proteaser, der danner den senescens-associerede sekretoriske fænotype (SASP).
(2) Konsekvenser af cellulær alderdom
Forringelse af væv og organfunktion
Celler er de grundlæggende byggesten i væv og organer, og cellulær alderdom fører til nedsat vævs- og organfunktion. I hudvæv reducerer senescerende fibroblaster syntesen af kollagen og elastiske fibre, hvilket får huden til at miste elasticitet, udvikle rynker og har nedsat reparationsevne. I det kardiovaskulære system kan senescerende endotelceller føre til stivnede blodkarvægge og nedsat elasticitet, hvilket øger risikoen for hjertekarsygdomme. I immunsystemet svækker ældningen af immunceller kroppens immunforsvarsfunktion, hvilket gør individer mere modtagelige for patogeninvasion og reducerer deres immunrespons på vacciner.
Sammenhæng med aldersrelaterede sygdomme
Celleældning betragtes som en vigtig drivende faktor i mange aldersrelaterede sygdomme. I neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom er neuronal aldring tæt forbundet med patologiske processer som neuronal død og neuroinflammation. Ved diabetes kan ældning af β-celler i bugspytkirtlen føre til utilstrækkelig insulinsekretion, hvilket påvirker normal blodsukkerregulering. Celleældning har også et komplekst forhold til tumorgenese og tumorprogression. Tidlig celleældning kan fungere som en tumorundertrykkelsesmekanisme, der forhindrer den ubegrænsede spredning af beskadigede celler. I tumormikromiljøet kan SASP-komponenter udskilt af senescerende celler imidlertid fremme tumorcellevækst, invasion og metastase.
Peptider
(1) Definition og struktur af peptider
Peptider er kortkædede forbindelser dannet af aminosyrer forbundet via peptidbindinger. Baseret på antallet af aminosyrerester, de indeholder, kan de klassificeres i blandt andet dipeptider, tripeptider, tetrapeptider og polypeptider. Polypeptider er længere, kontinuerlige og uforgrenede peptidkæder. Typisk klassificeres peptidkæder, der ikke indeholder mere end 50 aminosyrer, som peptider for at skelne dem fra proteiner. Alle peptidkæder, bortset fra cykliske peptider, har en N-terminal (amino-terminal) og en C-terminal (carboxy-terminal) rest.
(2) Klassificering af peptider
Klassificering efter kilde
Endogene peptider: syntetiseres af organismen selv og udfører forskellige fysiologiske funktioner i kroppen. Neuropeptider, som deltager i signaltransmission og -regulering i nervesystemet, herunder endorfiner og enkephaliner, som har smertestillende og humørregulerende virkninger; hormonpeptider, såsom insulin, som er afgørende for at regulere blodsukkerbalancen.
Eksogene peptider: opnået fra fødevarer eller andre eksterne kilder. For eksempel kan visse fødevareproteiner hydrolyseres af fordøjelsesenzymer til at producere bioaktive peptider, såsom mælkepeptider, som har flere fysiologiske funktioner, herunder antioxidant- og immunmodulerende virkninger. Peptider fremstillet gennem kemisk syntese eller bioteknologi falder også ind under eksogene peptider og er almindeligt anvendt i lægemiddeludvikling og klinisk terapi.
Klassificering efter funktion
Antioxidantpeptider: I stand til at fjerne frie radikaler i kroppen og reducere oxidativ stress-induceret skade på celler. For eksempel har risklid-antioxidantpeptider vist sig at øge aktiviteten af antioxidantenzymer såsom katalase (CAT) og glutathionperoxidase (GSH-Px) i mitokondrierne i hjerte- og hjernevæv fra D-galactose-inducerede gamle mus, reducere niveauet af mitokondrielle DNA-deletionsmutationer i hjernen og beskytte cellehjernen.
Immunmodulerende peptider: Disse regulerer kroppens immunfunktion, forstærker eller undertrykker immunresponser. Nogle peptider afledt af marine organismer kan aktivere immunceller, forbedre kroppens immunforsvarsevner og hjælpe med at modstå patogeninfektioner og tumorudvikling.
Cellevækstregulerende peptider: Disse påvirker cellulære processer såsom proliferation, differentiering og apoptose. For eksempel fremmer epidermal vækstfaktor (EGF) proliferation og differentiering af epidermale celler, hvilket accelererer sårheling.
Peptiders rolle i cellulær aldring
(1) Regulering af mitokondriel funktion
Mitokondrier spiller en nøglerolle i cellulær energiproduktion og signaltransduktion, og deres dysfunktion er tæt forbundet med cellulær aldring. Mitokondrier-afledte peptider (MDP'er) såsom humanin og MOTS-c spiller vigtige regulatoriske roller i den cellulære ældningsproces. Efter senescens induceret af replikativ udmattelse, behandling med doxorubicin eller hydrogenperoxid i primære humane fibroblaster, stiger mitokondrietal, mitokondrielle respiratoriske niveauer stiger, og humanin- og MOTS-c-niveauer stiger også. Administration af humanin og MOTS-c øger moderat mitokondriel respiration i doxorubicin-inducerede senescerende celler og regulerer delvist SASP-komponenter via JAK-vejen, hvilket indikerer, at MDP'er spiller en vigtig rolle i mitokondriel energimetabolisme og SASP-produktion i senescerende celler.
Figur 2 Mitokondriel masse og energi er ændret under doxorubicin-induceret senescens. (A) Mitokondrielt DNA (mtDNA) kopinummer i ikke-ældende (hvilende) og senescerende celler. (B) Repræsentative billeder af Tom20 (grøn; mitokondrier) og Hoechst 33258 (blå; kerne) immunfarvning i ikke-ældende (hvilende) og senescerende celler. Målestok, 20 μm. Arealet af Tom20-farvning pr. celle blev målt ved hjælp af ImageJ. (C) Cellulære ATP-niveauer i ikke-ældende (hvilende) og senescerende celler. (D) Cellulær oxygenforbrugshastighed (OCR) i ikke-ældende og senescerende celler. Basal respiration, ekstra respirationskapacitet og ATP-produktion beregnes ud fra den sekventielle injektion af stoffet i henhold til producentens instruktioner. (E) Den ekstracellulære forsuringshastighed (ECAR) i ikke-ældende (hvilende) og senescerende celler.
(2) Effekter på aldringsrelaterede signalveje
p53-p21 vej
p53-proteinet er en nøgleregulator for cellulær senescens. Når celler udsættes for stressfaktorer såsom DNA-skade, aktiveres p53, hvilket inducerer ekspressionen af p21, hvilket får cellecyklussen til at standse ved G1-fasen, hvilket fører til cellulær senescens. Visse peptider kan modulere p53-p21-vejen og derved påvirke progressionen af cellulær senescens. Nogle små molekyle peptider kan interagere med p53 proteinet, hæmme dets aktivitet og derved forsinke cellulær senescens. Undersøgelser har vist, at specifikke peptider kan blokere interaktionen mellem p53 og MDM2 (et protein, der negativt regulerer p53), stabilisere p53-proteinet og holde det på et passende niveau for at undgå overdreven aktivering, der fører til cellulær senescens.
Rb-E2F-vej
Rb-proteinet er et andet vigtigt cellecyklusregulerende protein, der binder til E2F-transkriptionsfaktoren for at hæmme ekspressionen af cellecyklusrelaterede gener. Når Rb-proteinet phosphoryleres og inaktiveres, frigives E2F, hvilket fremmer celleindgang i S-fasen til DNA-replikation. Under cellulær senescens fører ændringer i Rb-E2F-vejen til cellecyklusstandsning. Visse peptider kan regulere cellulær senescens ved at modulere phosphoryleringstilstanden af Rb-protein eller påvirke E2F-aktivitet. Nogle peptider kan hæmme Rb-proteinphosphorylering, vedligeholde stabiliteten af Rb-E2F-komplekset og derved forsinke cellulær senescens.
(III) Regulering af SASP
SASP omfatter blandt andet forskellige cytokiner, kemokiner og proteaser. Dets sekretion påvirker ikke kun mikromiljøet af senescerende celler selv, men påvirker også omgivende væv og celler, hvilket fremmer inflammatoriske reaktioner og ældning af væv. Nogle peptider kan regulere SASP-produktionen og afbøde dens skadelige virkninger. Visse plante-afledte peptider har også vist sig at regulere SASP ved at hæmme aktiveringen af specifikke signalveje og reducere ekspressionen af SASP-relaterede faktorer.
Anvendelser af peptider til at forsinke cellulær aldring
(1) Anvendelser i hudplejeprodukter
Med stigende offentlig bekymring for hudens aldring har peptider fundet udbredt anvendelse i hudplejeindustrien. For eksempel hævder nogle hudplejeprodukter, der indeholder peptider, at have anti-rynke og hudopstrammende virkninger. Forskning tyder på, at visse peptider kan fremme kollagensyntesen og øge hudens elasticitet. Peptider kan også regulere hudcellemetabolisme, forbedre hudbarrierefunktionen, reducere skader på hudceller forårsaget af eksterne faktorer såsom UV-stråling og bremse hudens ældningsprocessen.
Figur 3 Aldring hos yngre til ældre hud.
(2) Anvendelser i lægemiddeludvikling
Behandling af neurodegenerative sygdomme
Udvikling af peptidlægemidler har et stort løfte om at håndtere neuronal aldring i neurodegenerative sygdomme. Peptider, der regulerer intracellulære signalveje, fremmer neuronal overlevelse og letter reparation, er blevet udviklet til behandling af Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom. Visse peptider kan hæmme aggregeringen af unormale proteiner i neuroner, reducere neuroinflammation og forsinke neuronal aldring og død. Et peptid ved navn AC-5216 kan hæmme aggregeringen af β-amyloidproteiner og forbedre den kognitive funktion i Alzheimers sygdomsmodelmus.
Behandling af hjerte-kar-sygdomme
Ved behandling af hjerte-kar-sygdomme kan peptidlægemidler målrette mod patologiske processer såsom vaskulær endotelcelleældning og myokardiecelleældning. For eksempel kan visse vasoaktive peptider regulere vaskulær tonus og endotelcellefunktion, forbedre aldringstilstanden af vaskulære endotelceller og reducere risikoen for hjerte-kar-sygdomme. Nogle peptider kan også fremme reparation og regenerering af myokardieceller, hvilket tilbyder potentielle anvendelser i behandlingen af tilstande såsom myokardieinfarkt.
Konklusion
Celleældning, som en kompleks biologisk proces, påvirker kroppens sundhed og ældningsproces. Peptider, som en vigtig klasse af bioaktive molekyler, spiller mangefacetterede roller i regulering af celleældning. Gennem regulering af mitokondriel funktion, intervenering i aldringsrelaterede signalveje og modulering af SASP demonstrerer peptider evnen til at forsinke celleældning.
Kilder
[1] Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Peptider[M]//Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Biofysisk kemi: Teknikker og applikationer. Cham: Springer Nature Switzerland, 2023:129-141.
[2] He X, Wan F, Su W, et al. Forskningsfremskridt vedrørende hudældning og aktive ingredienser[J]. Molecules, 2023,28(14},ARTIKELNUMMER = {5556).DOI:10.3390/molekyler28145556.
[3] Altay Benetti A, Tarbox T, Benetti C. Aktuel indsigt i formuleringen og leveringen af terapeutiske og kosmetiske midler til aldrende hud[J]. Cosmetics, 2023,10(2},ARTIKELNUMMER = {54).DOI:10.3390/cosmetics10020054.
[4] Wong P F. Redaktionelt: Cellulær ældning: Årsager, konsekvenser og terapeutiske muligheder[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2022,10:884910.DOI:10.3389/fcell.2022.884910.
[5] Zonari A, Brace LE, Al-Katib K, et al. Senoterapeutisk peptid reducerer hudens biologiske alder og forbedrer hudsundhedsmarkører[J]. Biorxiv, 2020. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:226263850.
[6] Kim SJ, Mehta HH, Wan J, et al. Mitokondrielle peptider modulerer mitokondriel funktion under cellulær senescens [J]. Aging (Albany Ny), 2018,10(6):1239-1256.DOI:10.18632/aging.101463.
[7] Garrido AM, Bennett M. Vurdering og konsekvenser af celleældning ved åreforkalkning[J]. Current Opinion in Lipidology, 2016,27(5):431-438.DOI:10.1097/MOL.00000000000000327.
