Yazan: Cocer Peptides 
1 ay önce
BU WEB SİTESİNDE VERİLEN TÜM MAKALELER VE ÜRÜN BİLGİLERİ YALNIZCA BİLGİ YAYINLAMA VE EĞİTİM AMAÇLIDIR.
Bu web sitesinde sunulan ürünler yalnızca in vitro araştırmalara yöneliktir. İn vitro araştırmalar (Latince: *camda*, cam eşyalarda anlamına gelir) insan vücudu dışında gerçekleştirilir. Bu ürünler farmasötik değildir, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmamıştır ve herhangi bir tıbbi durumu, hastalığı veya rahatsızlığı önlemek, tedavi etmek veya iyileştirmek için kullanılmamalıdır. Bu ürünlerin herhangi bir biçimde insan veya hayvan vücuduna sokulması kanunen kesinlikle yasaktır.
Genel Bakış
Hücresel yaşlanma, canlı organizmalarda önemli bir biyolojik süreçtir ve çok sayıda fizyolojik ve patolojik olayla yakından ilişkilidir. Yaş ilerledikçe hücresel yaşlanma yavaş yavaş birikir, doku ve organ fonksiyonlarının azalmasına yol açarak yaşa bağlı çeşitli hastalıkların tetiklenmesine neden olur. Önemli biyoaktif moleküllerin bir sınıfı olarak peptitler, son yıllarda hücresel yaşlanma araştırmaları alanında büyük ilgi görmüştür. Araştırmalar, peptitlerin hücresel yaşlanma sürecini düzenlemede önemli bir rol oynadığını gösteriyor. Peptitler ile hücresel yaşlanma arasındaki ilişkinin araştırılması, yaşlanma mekanizmalarının aydınlatılması ve yaşlanma karşıtı müdahalelerin geliştirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır.
Şekil 1. Cilt yaşlanma süreçlerinin mekanizmaları. (a) Serbest radikaller ve oksidatif stres teorisi. Mitokondri oksidatif metabolizma yoluyla ROS üretir. Aşırı ROS mitokondriyal ve DNA yapılarına zarar vererek cilt dokusunda kollajen seviyelerinde azalmaya ve MMP seviyelerinde artışa neden olabilir. ( b ) Enflamasyon teorisi. Yaşlanan fibroblastlar ve keratinositler, TNF-a, IL-1, IL-6, IFN-y ve MMP'ler dahil olmak üzere çok sayıda yaşlanmayla ilişkili salgı fenotipi salgılar. Bu proinflamatuar sitokinler, ROS üretimini teşvik ederek ve ATM/p53/p21 sinyal yolunu aktive ederek cilt hücresi yaşlanmasını tetikler. ( c ) Fotoyaşlanma teorisi. Ultraviyole ışınlama, ROS üretimini ve kollajen gibi cildin hücre dışı matris bileşenlerini bozan MMP'lerin salgılanmasını indükler. ( d ) Enzimatik olmayan glikosil kimyası teorisi. Enzimatik olmayan glikozilasyon, serbest indirgeyici şekerler ile proteinlerin, DNA'nın ve lipitlerin serbest amino grupları arasında AGE'ler ve ROS üretmek için bir reaksiyondur. AGE'lerin ROS ile birlikte birikmesi hücre homeostazisinde ve protein yapısında değişikliklere yol açabilir.
Hücresel Yaşlanma
(1) Hücresel Yaşlanma Kavramı ve Özellikleri
Hücresel yaşlanma, hücrelerin belirli sayıda bölünmeye maruz kaldıktan veya belirli stres faktörlerine maruz kaldıktan sonra girdiği geri dönüşü olmayan büyüme durma durumunu ifade eder. Artan hücre hacmi, düzleşme ve sitoplazmanın vakuolizasyonu dahil olmak üzere hücre morfolojisindeki değişiklikler gibi bir dizi tipik özellik sergiler; hücrelerin artık çoğalmaması ile hücre döngüsünün durdurulması; ve şu anda hücresel yaşlanmanın en yaygın kullanılan belirteçlerinden biri olan yaşlanmayla ilişkili β-galaktosidazın (SA-β-gal) artan aktivitesi. Hücrelerin çeşitli sitokinler, kemokinler ve proteazlar salgılayarak yaşlanmayla ilişkili salgı fenotipini (SASP) oluşturduğu değiştirilmiş salgı fenotipi.
(2) Hücresel Yaşlanmanın Sonuçları
Doku ve organ fonksiyonlarının bozulması
Hücreler doku ve organların temel yapı taşlarıdır ve hücresel yaşlanma, doku ve organ fonksiyonlarının bozulmasına yol açar. Cilt dokusunda yaşlanan fibroblastlar, kollajen ve elastik liflerin sentezini azaltarak cildin elastikiyetini kaybetmesine, kırışıklıkların oluşmasına ve onarım kapasitesinin bozulmasına neden olur. Kardiyovasküler sistemde yaşlanan endotel hücreleri, kan damarı duvarlarının sertleşmesine ve esnekliğin azalmasına yol açarak kardiyovasküler hastalık riskini artırabilir. Bağışıklık sisteminde, bağışıklık hücrelerinin yaşlanması vücudun bağışıklık savunma fonksiyonunu zayıflatır, bireyleri patojen istilasına karşı daha duyarlı hale getirir ve aşılara karşı bağışıklık tepkilerini azaltır.
Yaşa bağlı hastalıklarla ilişki
Hücre yaşlanması, yaşa bağlı birçok hastalıkta önemli bir itici faktör olarak kabul edilmektedir. Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarda nöronal yaşlanma, nöron ölümü ve nöroinflamasyon gibi patolojik süreçlerle yakından ilişkilidir. Diyabette pankreas β hücrelerinin yaşlanması, yetersiz insülin salgılanmasına yol açarak normal kan şekeri regülasyonunu etkileyebilir. Hücre yaşlanmasının ayrıca tümör oluşumu ve tümör ilerlemesi ile karmaşık bir ilişkisi vardır. Erken hücre yaşlanması, hasarlı hücrelerin sınırsız çoğalmasını önleyen bir tümör baskılama mekanizması olarak hareket edebilir. Bununla birlikte, tümör mikroçevresinde yaşlanan hücreler tarafından salgılanan SASP bileşenleri, tümör hücresi büyümesini, istilasını ve metastazı teşvik edebilir.
Peptitler
(1) Peptitlerin tanımı ve yapısı
Peptitler, peptit bağları yoluyla bağlanan amino asitlerin oluşturduğu kısa zincirli bileşiklerdir. İçerdikleri amino asit kalıntılarının sayısına bağlı olarak, diğerlerinin yanı sıra dipeptitler, tripeptitler, tetrapeptitler ve polipeptitler olarak sınıflandırılabilirler. Polipeptitler daha uzun, sürekli ve dallanmamış peptit zincirleridir. Tipik olarak 50'den fazla amino asit içermeyen peptid zincirleri, onları proteinlerden ayırmak için peptid olarak sınıflandırılır. Siklik peptitler dışındaki tüm peptit zincirleri, bir N-terminal (amino-terminal) ve bir C-terminal (karboksi-terminal) kalıntısına sahiptir.
(2) Peptitlerin Sınıflandırılması
Kaynağa Göre Sınıflandırma
Endojen peptitler: Organizmanın kendisi tarafından sentezlenir ve vücutta çeşitli fizyolojik işlevleri yerine getirir. Analjezik ve ruh hali düzenleyici etkileri olan endorfinler ve enkefalinler dahil olmak üzere sinir sistemi içinde sinyal iletimi ve düzenlemeye katılan nöropeptitler; kan şekeri dengesini düzenlemek için çok önemli olan insülin gibi hormon peptidleri.
Eksojen peptitler: Gıdadan veya diğer dış kaynaklardan elde edilir. Örneğin, bazı gıda proteinleri, antioksidan ve bağışıklık modüle edici etkiler de dahil olmak üzere birçok fizyolojik fonksiyona sahip olan süt peptidleri gibi biyoaktif peptidler üretmek üzere sindirim enzimleri tarafından hidrolize edilebilir. Kimyasal sentez veya biyoteknoloji yoluyla hazırlanan peptitler de ekzojen peptitler kapsamına girer ve ilaç geliştirmede ve klinik tedavide yaygın olarak kullanılır.
Fonksiyona Göre Sınıflandırma
Antioksidan Peptitler: Vücuttaki serbest radikalleri temizleyebilir ve hücrelerde oksidatif stresin neden olduğu hasarı azaltabilir. Örneğin, pirinç kepeği antioksidan peptitlerinin, D-galaktozun neden olduğu yaşlı farelerin kalp ve beyin dokularının mitokondrilerinde katalaz (CAT) ve glutatyon peroksidaz (GSH-Px) gibi antioksidan enzimlerin aktivitesini arttırdığı, beyindeki mitokondriyal DNA delesyon mutasyonlarının seviyesini azalttığı ve hücreleri koruduğu gösterilmiştir.
Bağışıklık modüle edici peptitler: Bunlar vücudun bağışıklık fonksiyonunu düzenler, bağışıklık tepkilerini güçlendirir veya bastırır. Deniz organizmalarından türetilen bazı peptitler, bağışıklık hücrelerini aktive edebilir, vücudun bağışıklık savunma yeteneklerini geliştirebilir ve patojen enfeksiyonlarına ve tümör gelişimine direnmeye yardımcı olabilir.
Hücre büyümesini düzenleyen peptitler: Bunlar çoğalma, farklılaşma ve apoptoz gibi hücresel süreçleri etkiler. Örneğin epidermal büyüme faktörü (EGF), epidermal hücrelerin çoğalmasını ve farklılaşmasını destekleyerek yara iyileşmesini hızlandırır.
Peptitlerin hücresel yaşlanmadaki rolü
(1) Mitokondriyal fonksiyonun düzenlenmesi
Mitokondri hücresel enerji üretiminde ve sinyal iletiminde önemli bir rol oynar ve bunların işlevsizliği hücresel yaşlanmayla yakından ilişkilidir. Hümanin ve MOTS-c gibi mitokondriden türetilen peptitler (MDP'ler), hücresel yaşlanma sürecinde önemli düzenleyici roller oynar. Primer insan fibroblastlarında replikatif tükenme, doksorubisin veya hidrojen peroksit tedavisinin neden olduğu yaşlanmanın ardından mitokondriyal sayılar artar, mitokondriyal solunum seviyeleri yükselir ve hümanin ve MOTS-c seviyeleri de yükselir. Hümanin ve MOTS-c'nin uygulanması, doksorubisin kaynaklı yaşlanan hücrelerde mitokondriyal solunumu orta derecede arttırır ve JAK yolu yoluyla SASP bileşenlerini kısmen düzenler; bu, MDP'lerin mitokondriyal enerji metabolizmasında ve yaşlanan hücrelerde SASP üretiminde önemli bir rol oynadığını gösterir.
Şekil 2 Mitokondriyal kütle ve enerji, doksorubisin kaynaklı yaşlanma sırasında değişir. (A) Yaşlanmayan (hareketsiz) ve yaşlanan hücrelerde Mitokondriyal DNA (mtDNA) kopya numarası. (B) Tom20 (yeşil; mitokondri) ve Hoechst 33258'in (mavi; çekirdek) yaşlanmayan (hareketsiz) ve yaşlanan hücrelerde immün boyamanın temsili görüntüleri. Ölçek çubuğu, 20 mikron. Hücre başına Tom20 boyama alanı ImageJ kullanılarak ölçüldü. (C) Yaşlanmayan (hareketsiz) ve yaşlanan hücrelerde hücresel ATP seviyeleri. (D) Yaşlanmayan ve yaşlanan hücrelerde hücresel oksijen tüketim oranı (OCR). Bazal solunum, yedek solunum kapasitesi ve ATP üretimi, üreticinin talimatlarına göre sıralı bileşik enjeksiyonuna göre hesaplanır. (E) Yaşlanmayan (hareketsiz) ve yaşlanan hücrelerde hücre dışı asitlenme oranı (ECAR).
(2) Yaşlanmaya bağlı sinyal yolları üzerindeki etkiler
p53-p21 yolu
P53 proteini hücresel yaşlanmanın önemli bir düzenleyicisidir. Hücreler DNA hasarı gibi stres faktörlerine maruz kaldığında p53 aktive olur ve p21 ekspresyonunu indükler, bu da hücre döngüsünün G1 fazında durmasına neden olur ve hücresel yaşlanmaya yol açar. Bazı peptitler p53-p21 yolunu modüle edebilir, böylece hücresel yaşlanmanın ilerlemesini etkileyebilir. Bazı küçük moleküllü peptitler, p53 proteini ile etkileşime girerek onun aktivitesini inhibe edebilir ve böylece hücresel yaşlanmayı geciktirebilir. Araştırmalar, spesifik peptitlerin, p53 ve MDM2 (p53'ü negatif düzenleyen bir protein) arasındaki etkileşimi bloke edebildiğini, p53 proteinini stabilize edebildiğini ve hücresel yaşlanmaya yol açan aşırı aktivasyonu önlemek için onu uygun bir seviyede tutabildiğini göstermiştir.
Rb-E2F yolu
Rb proteini, hücre döngüsü ile ilgili genlerin ekspresyonunu engellemek için E2F transkripsiyon faktörüne bağlanan bir başka önemli hücre döngüsü düzenleyici proteindir. Rb proteini fosforile edildiğinde ve etkisiz hale getirildiğinde, E2F salınır ve DNA replikasyonu için hücrenin S fazına girişini teşvik eder. Hücresel yaşlanma sırasında Rb-E2F yolundaki değişiklikler hücre döngüsünün durmasına yol açar. Bazı peptitler, Rb proteininin fosforilasyon durumunu modüle ederek veya E2F aktivitesini etkileyerek hücresel yaşlanmayı düzenleyebilir. Bazı peptitler, Rb protein fosforilasyonunu inhibe ederek Rb-E2F kompleksinin stabilitesini koruyabilir ve böylece hücresel yaşlanmayı geciktirebilir.
(III) SASP Yönetmeliği
SASP, diğerlerinin yanı sıra çeşitli sitokinleri, kemokinleri ve proteazları içerir. Salgılanması yalnızca yaşlanan hücrelerin mikro çevresini etkilemekle kalmaz, aynı zamanda çevredeki dokuları ve hücreleri de etkileyerek inflamatuar yanıtları ve doku yaşlanmasını teşvik eder. Bazı peptitler SASP üretimini düzenleyebilir ve zararlı etkilerini azaltabilir. Belirli bitki kaynaklı peptidlerin ayrıca spesifik sinyal yollarının aktivasyonunu inhibe ederek ve SASP ile ilişkili faktörlerin ekspresyonunu azaltarak SASP'yi düzenlediği bulunmuştur.
Hücresel Yaşlanmanın Geciktirilmesinde Peptit Uygulamaları
(1) Cilt Bakım Ürünlerindeki Uygulamalar
Cilt yaşlanmasına ilişkin kamuoyunun artan endişesi nedeniyle, peptidler cilt bakımı endüstrisinde yaygın bir uygulama alanı bulmuştur. Örneğin, peptid içeren bazı cilt bakım ürünlerinin kırışıklık karşıtı ve cildi sıkılaştırıcı etkileri olduğu iddia edilmektedir. Araştırmalar, belirli peptidlerin kollajen sentezini destekleyebildiğini ve cilt elastikiyetini artırabildiğini göstermektedir. Peptitler ayrıca cilt hücresi metabolizmasını düzenleyebilir, cilt bariyer fonksiyonunu geliştirebilir, UV radyasyonu gibi dış faktörlerin cilt hücrelerinde neden olduğu hasarı azaltabilir ve cildin yaşlanma sürecini yavaşlatabilir.
Şekil 3 Genç ve yaşlı ciltlerde yaşlanma.
(2) İlaç Geliştirmede Uygulamalar
Nörodejeneratif Hastalıkların Tedavisi
Peptit ilaç gelişimi, nörodejeneratif hastalıklarda nöronal yaşlanmayı ele almak için büyük umut vaat ediyor. Hücre içi sinyal yollarını düzenleyen, nöronların hayatta kalmasını destekleyen ve onarımı kolaylaştıran peptitler, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığının tedavisi için geliştirilmiştir. Bazı peptitler, nöronlar içindeki anormal proteinlerin toplanmasını engelleyebilir, nöroinflamasyonu azaltabilir ve nöronal yaşlanmayı ve ölümü geciktirebilir. AC-5216 adlı bir peptit, β-amiloid proteinlerinin toplanmasını engelleyebilir ve Alzheimer hastalığı model farelerinde bilişsel işlevi iyileştirebilir.
Kalp ve Damar Hastalıklarının Tedavisi
Kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde peptit ilaçları, vasküler endotelyal hücre yaşlanması ve miyokardiyal hücre yaşlanması gibi patolojik süreçleri hedefleyebilir. Örneğin, bazı vazoaktif peptitler vasküler tonusu ve endotel hücre fonksiyonunu düzenleyebilir, vasküler endotel hücrelerinin yaşlanma durumunu iyileştirebilir ve kardiyovasküler hastalık riskini azaltabilir. Bazı peptitler ayrıca miyokard hücrelerinin onarımını ve yenilenmesini destekleyerek miyokard enfarktüsü gibi durumların tedavisinde potansiyel uygulamalar sunabilir.
Çözüm
Hücre yaşlanması karmaşık bir biyolojik süreç olarak vücudun sağlığını ve yaşlanma sürecini etkiler. Biyoaktif moleküllerin önemli bir sınıfı olan peptitler, hücre yaşlanmasının düzenlenmesinde çok yönlü roller oynar. Mitokondriyal fonksiyonu düzenleyerek, yaşlanmayla ilişkili sinyal yollarına müdahale ederek ve SASP'yi modüle ederek peptidler, hücre yaşlanmasını geciktirme yeteneğini gösterir.
Kaynaklar
[1] Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Peptides[M]//Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Biyofiziksel Kimya: Teknikler ve Uygulamalar. Cham: Springer Nature İsviçre, 2023:129-141.
[2] He X, Wan F, Su W, ve diğerleri. Cilt Yaşlanması ve Aktif İçerikler[J] Konusunda Araştırma İlerlemesi. Moleküller, 2023,28(14},MAKALE-NUMARASI = {5556).DOI:10.3390/molecules28145556.
[3] Altay Benetti A, Tarbox T, Benetti C. Yaşlanan Ciltler İçin Terapötik ve Kozmesötik Ajanların Formülasyonu ve Dağıtımına İlişkin Güncel Bilgiler[J]. Kozmetik, 2023,10(2},MAKALE-NUMARASI = {54).DOI:10.3390/cosmetics10020054.
[4] Wong P F. Editörden: Hücresel Yaşlanma: Nedenler, Sonuçlar ve Tedavi Olanakları[J]. Hücre ve Gelişim Biyolojisinde Sınırlar, 2022,10:884910.DOI:10.3389/fcell.2022.884910.
[5] Zonari A, Brace LE, Al-Katib K, ve diğerleri. Senoterapötik peptid cildin biyolojik yaşını azaltır ve cilt sağlığı belirteçlerini iyileştirir[J]. Biorxiv, 2020. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:226263850.
[6] Kim SJ, Mehta HH, Wan J, ve diğerleri. Mitokondriyal peptitler, hücresel yaşlanma sırasında mitokondriyal fonksiyonu modüle eder[J]. Yaşlanma (Albany Ny), 2018,10(6):1239-1256.DOI:10.18632/aging.101463.
[7] Garrido AM, Bennett M. Aterosklerozda hücre yaşlanmasının değerlendirilmesi ve sonuçları[J]. Lipidolojide Güncel Görüş, 2016,27(5):431-438.DOI:10.1097/MOL.00000000000000327.
