Cocer Peptides 
pirms 1 mēneša
VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.
Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.
Pārskats
Šūnu novecošanās ir svarīgs bioloģisks process dzīvos organismos, un tas ir cieši saistīts ar daudzām fizioloģiskām un patoloģiskām parādībām. Pieaugot vecumam, šūnu novecošanās pakāpeniski uzkrājas, izraisot audu un orgānu funkciju samazināšanos un izraisot dažādas ar vecumu saistītas slimības. Peptīdi kā svarīgu bioaktīvo molekulu klase pēdējos gados ir ieguvuši ievērojamu uzmanību šūnu novecošanās pētījumu jomā. Pētījumi liecina, ka peptīdiem ir galvenā loma šūnu novecošanās procesa regulēšanā. Peptīdu un šūnu novecošanās saistību izpētei ir liela nozīme, lai noskaidrotu novecošanās mehānismus un izstrādātu pretnovecošanās intervences.
1. attēls. Ādas novecošanās procesu mehānismi. a) Brīvie radikāļi un oksidatīvā stresa teorija. Mitohondriji ražo ROS, izmantojot oksidatīvo metabolismu. Pārmērīgs ROS var sabojāt mitohondriju un DNS struktūras, izraisot kolagēna līmeņa pazemināšanos un MMP līmeņa paaugstināšanos ādas audos. ( b ) Iekaisuma teorija. Novecojošie fibroblasti un keratinocīti izdala lielu skaitu ar novecošanos saistītu sekrēcijas fenotipu, tostarp TNF-α, IL-1, IL-6, IFN-γ un MMP. Šie proinflammatoriskie citokīni inducē ādas šūnu novecošanos, veicinot ROS veidošanos un aktivizējot ATM/p53/p21 signālu ceļu. ( c ) Fotonovecošanas teorija. Ultravioletā apstarošana izraisa ROS veidošanos un MMP sekrēciju, kas noārda ādas ārpusšūnu matricas komponentus, piemēram, kolagēnu. ( d ) Neenzimātiskās glikozilķīmijas teorija. Neenzimātiskā glikozilācija ir reakcija starp brīvajiem reducējošajiem cukuriem un proteīnu brīvajām aminogrupām, DNS un lipīdiem, lai iegūtu AGE un ROS. AGE uzkrāšanās kopā ar ROS var izraisīt izmaiņas šūnu homeostāzē un olbaltumvielu struktūrā.
Šūnu novecošana
(1) Šūnu novecošanās jēdziens un raksturojums
Šūnu novecošanās attiecas uz neatgriezenisku augšanas apstāšanās stāvokli, kurā šūnas nonāk pēc noteikta skaita dalīšanās vai pakļautas specifiskiem stresa faktoriem. Tam ir virkne tipisku īpašību, piemēram, izmaiņas šūnu morfoloģijā, tostarp palielināts šūnu tilpums, saplacināšana un citoplazmas vakuolizācija; šūnu cikla apstāšanās, kad šūnas vairs nevairojas; un palielināta ar novecošanos saistītās β-galaktozidāzes (SA-β-gal) aktivitāte, kas pašlaik ir viens no visplašāk izmantotajiem šūnu novecošanās marķieriem. Mainīts sekrēcijas fenotips, kur šūnas izdala dažādus citokīnus, kemokīnus un proteāzes, veidojot ar novecošanos saistīto sekrēcijas fenotipu (SASP).
(2) Šūnu novecošanās sekas
Audu un orgānu funkciju pasliktināšanās
Šūnas ir audu un orgānu pamatelementi, un šūnu novecošanās izraisa audu un orgānu darbības traucējumus. Ādas audos novecojošie fibroblasti samazina kolagēna un elastīgo šķiedru sintēzi, izraisot ādas elastības zudumu, grumbu veidošanos un traucētu atjaunošanās spēju. Sirds un asinsvadu sistēmā novecojošas endotēlija šūnas var izraisīt asinsvadu sieniņu stīvumu un samazinātu elastību, palielinot sirds un asinsvadu slimību risku. Imūnsistēmā imūno šūnu novecošanās vājina organisma imūnās aizsardzības funkciju, padarot indivīdus uzņēmīgākus pret patogēnu invāziju un samazinot viņu imūnreakciju pret vakcīnām.
Saistība ar ar vecumu saistītām slimībām
Šūnu novecošanās tiek uzskatīta par svarīgu virzošo faktoru daudzās ar vecumu saistītās slimībās. Neirodeģeneratīvās slimībās, piemēram, Alcheimera un Parkinsona slimības gadījumā, neironu novecošanās ir cieši saistīta ar tādiem patoloģiskiem procesiem kā neironu nāve un neironu iekaisums. Cukura diabēta gadījumā aizkuņģa dziedzera β šūnu novecošanās var izraisīt nepietiekamu insulīna sekrēciju, kas ietekmē normālu glikozes līmeņa regulēšanu asinīs. Šūnu novecošanai ir arī sarežģīta saistība ar audzēja ģenēzi un audzēja progresēšanu. Agrīna šūnu novecošanās var darboties kā audzēja nomākšanas mehānisms, novēršot neierobežotu bojāto šūnu proliferāciju. Tomēr audzēja mikrovidē SASP komponenti, ko izdala novecojušas šūnas, var veicināt audzēja šūnu augšanu, invāziju un metastāzes.
Peptīdi
(1) Peptīdu definīcija un struktūra
Peptīdi ir īsas ķēdes savienojumi, ko veido aminoskābes, kas saistītas ar peptīdu saitēm. Pamatojoties uz tajos esošo aminoskābju atlikumu skaitu, tos cita starpā var iedalīt dipeptīdos, tripeptīdos, tetrapeptīdos un polipeptīdos. Polipeptīdi ir garākas, nepārtrauktas un nesazarotas peptīdu ķēdes. Parasti peptīdu ķēdes, kas satur ne vairāk kā 50 aminoskābes, tiek klasificētas kā peptīdi, lai atšķirtu tās no olbaltumvielām. Visām peptīdu ķēdēm, izņemot cikliskos peptīdus, ir N-gala (aminogala) un C-gala (karboksi-gala) atlikumi.
(2) Peptīdu klasifikācija
Klasifikācija pēc avota
Endogēni peptīdi: sintezē pats organisms un veic dažādas fizioloģiskas funkcijas organismā. Neiropeptīdi, kas piedalās signālu pārraidē un regulēšanā nervu sistēmā, tostarp endorfīni un enkefalīni, kuriem ir pretsāpju un garastāvokli regulējoša iedarbība; hormonu peptīdi, piemēram, insulīns, kas ir ļoti svarīgi cukura līmeņa asinīs regulēšanai.
Eksogēni peptīdi: iegūti no pārtikas vai citiem ārējiem avotiem. Piemēram, noteiktus pārtikas proteīnus var hidrolizēt gremošanas enzīmi, lai iegūtu bioaktīvus peptīdus, piemēram, piena peptīdus, kuriem ir vairākas fizioloģiskas funkcijas, tostarp antioksidanta un imūnmodulējoša iedarbība. Peptīdi, kas iegūti, izmantojot ķīmisko sintēzi vai biotehnoloģiju, arī ietilpst eksogēnos peptīdos, un tos parasti izmanto zāļu izstrādē un klīniskajā terapijā.
Klasifikācija pēc funkcijām
Antioksidantu peptīdi: spēj izvadīt brīvos radikāļus organismā un samazināt oksidatīvā stresa izraisītos bojājumus šūnās. Piemēram, ir pierādīts, ka rīsu kliju antioksidantu peptīdi pastiprina antioksidantu enzīmu, piemēram, katalāzes (CAT) un glutationa peroksidāzes (GSH-Px) aktivitāti D-galaktozes izraisītu vecu peļu sirds un smadzeņu audu mitohondrijās, samazina mitohondriju DNS dzēšanas līmeni un aizsargā šūnas smadzenēs.
Imūnmodulējošie peptīdi: tie regulē ķermeņa imūno funkciju, uzlabojot vai nomācot imūnās atbildes. Daži peptīdi, kas iegūti no jūras organismiem, var aktivizēt imūnās šūnas, uzlabot ķermeņa imūnās aizsardzības spējas un palīdzēt pretoties patogēnu infekcijām un audzēju attīstībai.
Šūnu augšanu regulējošie peptīdi: tie ietekmē šūnu procesus, piemēram, proliferāciju, diferenciāciju un apoptozi. Piemēram, epidermas augšanas faktors (EGF) veicina epidermas šūnu proliferāciju un diferenciāciju, paātrinot brūču dzīšanu.
Peptīdu loma šūnu novecošanā
(1) Mitohondriju funkcijas regulēšana
Mitohondrijiem ir galvenā loma šūnu enerģijas ražošanā un signālu pārraidē, un to disfunkcija ir cieši saistīta ar šūnu novecošanos. Mitohondriju atvasinātie peptīdi (MDP), piemēram, humanīns un MOTS-c, spēlē svarīgu regulējošu lomu šūnu novecošanas procesā. Pēc novecošanās, ko izraisa replikatīva izsīkšana, doksorubicīna vai ūdeņraža peroksīda apstrāde primārajos cilvēka fibroblastos, palielinās mitohondriju skaits, paaugstinās mitohondriju elpošanas līmenis, kā arī paaugstinās arī humanīna un MOTS-c līmenis. Humanīna un MOTS-c ievadīšana mēreni palielina mitohondriju elpošanu doksorubicīna izraisītās novecojošās šūnās un daļēji regulē SASP komponentus caur JAK ceļu, norādot, ka MDP ir svarīga loma mitohondriju enerģijas metabolismā un SASP ražošanā novecojošās šūnās.
2. attēls Mitohondriju masa un enerģētika tiek mainīta doksorubicīna izraisītas novecošanas laikā. (A) Mitohondriju DNS (mtDNS) kopiju skaits nenovecojošās (mierīgās) un novecojošās šūnās. (B) reprezentatīvi attēli ar Tom20 (zaļš; mitohondriji) un Hoechst 33258 (zils; kodols) imūnkrāsošanu nenovecojošās (mierīgās) un novecojošās šūnās. Mēroga josla, 20 μm. Tom20 krāsošanas laukums vienā šūnā tika mērīts, izmantojot ImageJ. (C) Šūnu ATP līmenis nenovecojošās (mierīgās) un novecojošās šūnās. (D) Šūnu skābekļa patēriņa ātrums (OCR) ne-novecojošās un novecojošās šūnās. Bāzes elpošana, rezerves elpošanas kapacitāte un ATP ražošana tiek aprēķināta, pamatojoties uz secīgu savienojuma injekciju saskaņā ar ražotāja norādījumiem. (E) Ārpusšūnu paskābināšanās ātrums (ECAR) nenovecojošās (mierīgās) un novecojošās šūnās.
(2) Ietekme uz novecošanas signalizācijas ceļiem
p53-p21 ceļš
P53 proteīns ir galvenais šūnu novecošanās regulators. Kad šūnas tiek pakļautas stresa faktoriem, piemēram, DNS bojājumiem, p53 tiek aktivizēts, izraisot p21 ekspresiju, kas izraisa šūnu cikla apstāšanos G1 fāzē, izraisot šūnu novecošanos. Daži peptīdi var modulēt p53-p21 ceļu, tādējādi ietekmējot šūnu novecošanās progresēšanu. Daži mazmolekulārie peptīdi var mijiedarboties ar p53 proteīnu, kavējot tā aktivitāti un tādējādi aizkavējot šūnu novecošanos. Pētījumi ir parādījuši, ka specifiski peptīdi var bloķēt mijiedarbību starp p53 un MDM2 (olbaltumvielu, kas negatīvi regulē p53), stabilizējot p53 proteīnu un uzturot to atbilstošā līmenī, lai izvairītos no pārmērīgas aktivācijas, kas izraisa šūnu novecošanos.
Rb-E2F ceļš
Rb proteīns ir vēl viens svarīgs šūnu ciklu regulējošs proteīns, kas saistās ar E2F transkripcijas faktoru, lai kavētu ar šūnu ciklu saistītu gēnu ekspresiju. Kad Rb proteīns tiek fosforilēts un inaktivēts, E2F tiek atbrīvots, veicinot šūnu iekļūšanu S fāzē DNS replikācijai. Šūnu novecošanās laikā izmaiņas Rb-E2F ceļā izraisa šūnu cikla apstāšanos. Daži peptīdi var regulēt šūnu novecošanos, modulējot Rb proteīna fosforilācijas stāvokli vai ietekmējot E2F aktivitāti. Daži peptīdi var inhibēt Rb proteīna fosforilēšanos, saglabājot Rb-E2F kompleksa stabilitāti un tādējādi aizkavējot šūnu novecošanos.
(III) SASP regulējums
SASP cita starpā ietver dažādus citokīnus, kemokīnus un proteāzes. Tās sekrēcija ne tikai ietekmē pašu novecojošo šūnu mikrovidi, bet arī ietekmē apkārtējos audus un šūnas, veicinot iekaisuma reakcijas un audu novecošanos. Daži peptīdi var regulēt SASP ražošanu un mazināt tā kaitīgo ietekmi. Ir konstatēts, ka daži augu izcelsmes peptīdi regulē SASP, kavējot specifisku signalizācijas ceļu aktivizēšanu un samazinot ar SASP saistīto faktoru ekspresiju.
Peptīdu pielietojums šūnu novecošanas aizkavēšanā
(1) Pielietojums ādas kopšanas līdzekļos
Pieaugot sabiedrības bažām par ādas novecošanos, peptīdi ir atraduši plašu pielietojumu ādas kopšanas nozarē. Piemēram, daži ādas kopšanas līdzekļi, kas satur peptīdus, apgalvo, ka tiem piemīt pretgrumbu un ādu nostiprinoša iedarbība. Pētījumi liecina, ka daži peptīdi var veicināt kolagēna sintēzi un uzlabot ādas elastību. Peptīdi var arī regulēt ādas šūnu vielmaiņu, uzlabot ādas barjeras funkciju, samazināt ādas šūnu bojājumus, ko izraisa ārēji faktori, piemēram, UV starojums, un palēnināt ādas novecošanās procesu.
3. attēls Novecošanās uz jaunākas vai vecākas ādas.
(2) Lietojumprogrammas zāļu izstrādē
Neirodeģeneratīvo slimību ārstēšana
Peptīdu zāļu izstrādei ir liels solījums novērst neironu novecošanos neirodeģeneratīvo slimību gadījumā. Alcheimera slimības un Parkinsona slimības ārstēšanai ir izstrādāti peptīdi, kas regulē intracelulāros signālu ceļus, veicina neironu izdzīvošanu un atvieglo atjaunošanos. Daži peptīdi var kavēt patoloģisku proteīnu agregāciju neironos, samazināt neironu iekaisumu un aizkavēt neironu novecošanos un nāvi. Peptīds ar nosaukumu AC-5216 var kavēt β-amiloido proteīnu agregāciju un uzlabot kognitīvo funkciju Alcheimera slimības modeļa pelēm.
Sirds un asinsvadu slimību ārstēšana
Sirds un asinsvadu slimību ārstēšanā peptīdu zāles var vērsties pret tādiem patoloģiskiem procesiem kā asinsvadu endotēlija šūnu novecošanās un miokarda šūnu novecošanās. Piemēram, daži vazoaktīvi peptīdi var regulēt asinsvadu tonusu un endotēlija šūnu darbību, uzlabot asinsvadu endotēlija šūnu novecošanās stāvokli un samazināt sirds un asinsvadu slimību risku. Daži peptīdi var arī veicināt miokarda šūnu atjaunošanos un reģenerāciju, piedāvājot potenciālus lietojumus tādu stāvokļu kā miokarda infarkta ārstēšanā.
Secinājums
Šūnu novecošanās kā sarežģīts bioloģisks process ietekmē veselību un organisma novecošanās procesus. Peptīdiem kā svarīgai bioaktīvo molekulu klasei ir daudzšķautņaina loma šūnu novecošanās regulēšanā. Regulējot mitohondriju funkciju, iejaucoties ar novecošanu saistītos signalizācijas ceļos un modulējot SASP, peptīdi demonstrē spēju aizkavēt šūnu novecošanos.
Avoti
[1] Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Peptīdi[M]//Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Biofizikālā ķīmija: metodes un pielietojumi. Cham: Springer Nature Switzerland, 2023:129-141.
[2] He X, Wan F, Su W u.c. Pētniecības progress par ādas novecošanos un aktīvām sastāvdaļām[J]. Molecules, 2023,28(14},ARTIKLA NUMURS = {5556).DOI:10.3390/molecules28145556.
[3] Altay Benetti A, Tarbox T, Benetti C. Pašreizējie ieskati terapeitisko un kosmētisko līdzekļu formulēšanā un piegādē novecojošai ādai[J]. Kosmētika, 2023,10(2},ARTIKULA NUMURS = {54).DOI:10.3390/cosmetics10020054.
[4] Wong P F. Redakcija: Cellular Senescence: Causes, Consequences and Therapeutic Opportunities [J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2022,10:884910.DOI:10.3389/fcell.2022.884910.
[5] Zonari A, Brace LE, Al-Katib K u.c. Senoterapeitiskais peptīds samazina ādas bioloģisko vecumu un uzlabo ādas veselības marķierus[J]. Biorxiv, 2020. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:226263850.
[6] Kim SJ, Mehta HH, Wan J u.c. Mitohondriju peptīdi modulē mitohondriju funkciju šūnu novecošanās laikā [J]. Novecošana (Albany Ny), 2018,10(6):1239-1256.DOI:10.18632/aging.101463.
[7] Garrido AM, Bennett M. Šūnu novecošanās novērtējums un sekas aterosklerozes gadījumā [J]. Pašreizējais viedoklis lipidoloģijā, 2016, 27(5):431-438.DOI:10.1097/MOL.0000000000000327.
