Cocer Peptidesek 
duela hilabete 1
WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.
Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.
Ikuspegi orokorra
Zahartze zelularra izaki bizidunetan prozesu biologiko garrantzitsua da eta fenomeno fisiologiko eta patologiko ugarirekin oso lotuta dago. Adina handitu ahala, zahartze zelularra pixkanaka pilatzen da, ehunen eta organoen funtzioaren gainbehera eraginez eta adinarekin lotutako hainbat gaixotasun eraginez. Peptidoek, molekula bioaktibo garrantzitsuen klase gisa, arreta handia izan dute zahartze zelularrari buruzko ikerketaren arloan azken urteotan. Ikerketek adierazten dute peptidoek funtsezko eginkizuna betetzen dutela zelulen zahartze prozesua erregulatzeko. Peptidoen eta zahartze zelularren arteko erlazioa aztertzeak garrantzi handia du zahartzearen mekanismoak argitzeko eta zahartzearen aurkako esku-hartzeak garatzeko.
1. irudia. Larruazalaren zahartze prozesuen mekanismoak. (a) Erradikal askeak eta estres oxidatiboaren teoria. Mitokondrioek ROS sortzen dute metabolismo oxidatiboaren bidez. Gehiegizko ROSek mitokondrialaren eta DNAren egiturak kaltetu ditzake, eta, ondorioz, kolageno-maila gutxitzea eta MMP-maila handitzea larruazaleko ehunean. ( b ) Hanturaren teoria. Fibroblasto seneszenteak eta keratinozitoek seneszentziari lotutako jariatze fenotipo ugari jariatzen dituzte, besteak beste, TNF-α, IL-1, IL-6, IFN-γ eta MMPak. Zitokina proinflamatorio hauek larruazaleko zelulen seneszentzia eragiten dute ROS ekoizpena sustatuz eta ATM/p53/p21-seinale-bidea aktibatuz. ( c ) Fotozahartzearen teoria. Irradiazio ultramoreak ROS ekoizpena eta MMPak jariatzea eragiten du, eta horrek larruazaleko zelulaz kanpoko matrizearen osagaiak degradatzen ditu, hala nola kolagenoa. ( d ) Glikosilaren kimika ez-entzimatikoaren teoria. Glikosilazio ez-entzimatiko azukre erreduzitzaile askeen eta proteina, DNA eta lipidoen amino talde askeen arteko erreakzioa da, AGE eta ROS sortzeko. AGEak metatzeak, ROSekin batera, zelulen homeostasia eta proteinen egituran aldaketak ekar ditzake.
Zahartze Zelularra
(1) Zahartze zelularren kontzeptua eta ezaugarriak
Zahartze zelularra, zelulek zatiketa kopuru jakin bat jasan ondoren edo estres-erantzule jakin batzuen eraginpean sartzen diren hazkuntza geldiarazteko egoerari deritzo. Ezaugarri tipiko batzuk erakusten ditu, hala nola zelulen morfologian aldaketak, besteak beste, zelulen bolumena handitzea, berdintzea eta zitoplasmaren bakuolizazioa; zelulen zikloaren geldialdia, zelulak jada ez ugaltzen; eta seneszentziari lotutako β-galaktosidasaren (SA-β-gal) jarduera areagotzea, gaur egun seneszentzia zelularreko markatzailerik erabilienetako bat dena. Aldatutako jariatze-fenotipoa, non zelulek hainbat zitokina, kimiokina eta proteasa jariatzen dituzten, seneszentziari lotutako jariatze-fenotipoa (SASP) eratuz.
(2) Seneszentzia Zelularraren Ondorioak
Ehunen eta organoen funtzioaren hondatzea
Zelulak ehunen eta organoen oinarrizko eraikuntza-blokeak dira, eta seneszentzia zelularrak ehunen eta organoen funtzionamendua hondatzea dakar. Larruazaleko ehunetan, fibroblasto seneszenteak kolagenoaren eta zuntz elastikoen sintesia murrizten du, larruazala elastikotasuna galtzea, zimurrak garatzea eta konponketa ahalmena hondatzea eragiten du. Sistema kardiobaskularrean, zelula endotelial seneszenteak odol-hodien hormak zurruntzea eta elastikotasuna murriztea ekar ditzakete, gaixotasun kardiobaskularra izateko arriskua areagotuz. Immunitate-sisteman, immunitate-zelulen zahartzeak gorputzaren defentsa-funtzioa ahultzen du, gizabanakoak patogenoen inbasioa jasango dituena eta txertoekiko erantzun immunea murriztuz.
Adinarekin lotutako gaixotasunekin elkartzea
Zelulen zahartzea faktore eragile garrantzitsutzat hartzen da adinarekin lotutako gaixotasun askotan. Gaixotasun neuroendekapenezkoetan, hala nola, Alzheimer gaixotasuna eta Parkinson gaixotasuna, neurona zahartzea estuki lotuta dago neurona heriotza eta neuroinflamazioa bezalako prozesu patologikoekin. Diabetesean, pankreako β zelulen zahartzeak intsulina jariatze nahikoa ez izatea eragin dezake, odoleko glukosaren erregulazio normalari eraginez. Seneszentzia zelularrak ere erlazio konplexua du tumorigenesiarekin eta tumorearen progresioarekin. Zelulen seneszentzia goiztiarrak tumoreak kentzeko mekanismo gisa jardu ditzake, kaltetutako zelulen ugalketa mugagabea saihestuz. Hala ere, tumoreen mikroingurunean, zelula seneszenteak jariatzen dituen SASP osagaiek tumore-zelulen hazkuntza, inbasioa eta metastasia susta ditzakete.
Peptidoak
(1) Peptidoen definizioa eta egitura
Peptidoak lotura peptidikoen bidez loturiko aminoazidoek osatutako kate laburreko konposatuak dira. Daukaten aminoazidoen hondakin kopuruaren arabera, dipeptidoetan, tripeptidoetan, tetrapeptidoetan eta polipeptidoetan sailka daitezke, besteak beste. Polipeptidoak kate peptidiko luzeak, jarraituak eta adargabeak dira. Normalean, 50 aminoazido baino gehiago ez dituzten peptido-kateak peptido gisa sailkatzen dira proteinetatik bereizteko. Kate peptidiko guztiek, peptido ziklikoek izan ezik, N-terminala (amino-terminala) eta C-terminala (karboxi-terminala) hondakina dute.
(2) Peptidoen sailkapena
Iturriaren araberako sailkapena
Peptido endogenoak: organismoak berak sintetizatzen ditu eta gorputzaren barruan hainbat funtzio fisiologiko betetzen dituzte. Neuropeptidoak, nerbio-sistemaren seinaleen transmisioan eta erregulazioan parte hartzen dutenak, endorfinak eta enkefalinak barne, efektu analgesikoak eta umore-erregulatzaileak dituztenak; hormona-peptidoak, intsulina adibidez, funtsezkoak direnak odoleko azukrearen oreka erregulatzeko.
Peptido exogenoak: elikagaietatik edo kanpoko beste iturrietatik lortzen dira. Esate baterako, elikagaien proteina jakin batzuk digestio-entzimek hidroliza ditzakete peptido bioaktiboak sortzeko, esnearen peptidoak adibidez, funtzio fisiologiko anitz dituztenak, efektu antioxidatzaileak eta immunomodulatzaileak barne. Sintesi kimikoaren edo bioteknologiaren bidez prestatutako peptidoak ere peptido exogenoen menpe daude eta normalean sendagaien garapenean eta terapia klinikoan erabiltzen dira.
Funtzioen araberako sailkapena
Peptido antioxidatzaileak: gorputzeko erradikal askeak kentzeko eta estres oxidatiboak zeluletan eragindako kalteak murrizteko gai dira. Esate baterako, arroz branka antioxidatzaileen peptidoek katalasa (CAT) eta glutation peroxidasa (GSH-Px) bezalako entzima antioxidatzaileen jarduera hobetzen dutela frogatu da D-galaktosak eragindako sagu zaharren bihotzeko eta garuneko ehunen mitokondrioetan, garuneko DNA mitokondrialaren ezabaketa mutazioen maila murrizten dutela eta zelulak babesten dituztela.
Peptido immunologikoak modulatzaileak: hauek gorputzaren funtzio immunea erregulatzen dute, erantzun immunologikoak indartuz edo kenduz. Itsasoko organismoetatik eratorritako peptido batzuek zelula immunologikoak aktibatu ditzakete, gorputzaren defentsa immunologikoa hobetu eta patogenoen infekzioei eta tumoreen garapenari aurre egiten laguntzen dute.
Zelulen hazkuntza erregulatzen duten peptidoak: ugalketa, bereizketa eta apoptosia bezalako prozesu zelularrak eragiten dituzte. Esaterako, epidermiko hazkuntza-faktoreak (EGF) zelula epidermikoen ugalketa eta desberdintzea sustatzen du, zaurien sendatzea azkartuz.
Peptidoen papera zahartze zelularrean
(1) Funtzio mitokondrialaren erregulazioa
Mitokondrioek funtsezko eginkizuna dute zelulen energiaren ekoizpenean eta seinaleen transdukzioan, eta haien disfuntzioa oso lotuta dago zahartze zelularrarekin. Mitokondrioetatik eratorritako peptidoek (MDPs), hala nola humanina eta MOTS-c-ek, erregulazio-eginkizun garrantzitsuak betetzen dituzte zelulen zahartze-prozesuan. Giza fibroblasto primarioetan neke erreplikatzaileak, doxorrubizina edo hidrogeno peroxidoaren tratamenduak eragindako seneszentziaren ondoren, mitokondrial kopuruak handitu egiten dira, mitokondrialen arnas mailak gora egiten dute eta humanin eta MOTS-c mailak ere igotzen dira. Humanin eta MOTS-c administratzeak neurriz areagotzen du mitokondrialaren arnasketa doxorubizinak eragindako zelula seneszenteetan eta partzialki SASP osagaiak erregulatzen ditu JAK bidearen bidez, MDP-ek mitokondrialaren energiaren metabolismoan eta SASP ekoizpenean zelula seneszenteetan parte hartzen dutela adierazten du.
2. Irudia Masa mitokondriala eta energia aldatzen dira doxorrubizinak eragindako seneszentzian. (A) DNA mitokondrialaren (mtDNA) kopia-zenbakia zelula ez-seneszenteetan (etengabeetan) eta seneszenteetan. (B) Tom20 (berdea; mitokondrioak) eta Hoechst 33258 (urdina; nukleoa) immunostaining-en irudi adierazgarriak zelula ez-seneszenteetan (isilik) eta seneszenteetan. Eskala barra, 20 μm. Zelula bakoitzeko Tom20 tindaketaren azalera ImageJ erabiliz neurtu zen. (C) ATP zelularraren maila zelula ez-seneszenteetan (isilik) eta seneszenteetan. (D) Oxigeno-kontsumo-tasa zelularra (OCR) zelula ez-seneszenteetan eta seneszenteetan. Arnasketa basala, ordezko arnas-ahalmena eta ATP-ekoizpena fabrikatzailearen argibideen arabera konposatu sekuentzialaren injekzioan oinarrituta kalkulatzen dira. (E) Zelulaz kanpoko azidotze-tasa (ECAR) zelula ez-seneszenteetan (isilik) eta seneszenteetan.
(2) Zahartzearekin lotutako seinaleztapen-bideen gaineko ondorioak
p53-p21 bidea
p53 proteina seneszentzia zelularren funtsezko erregulatzailea da. Zelulak DNAren kalteak bezalako estres-eragileen eraginpean daudenean, p53 aktibatzen da, p21-en adierazpena eraginez, eta horrek zelula-zikloa G1 fasean gelditzea eragiten du, seneszentzia zelularraren ondorioz. Zenbait peptido p53-p21 bidea modulatu dezakete, eta horrela seneszentzia zelularren progresioan eragin dezakete. Molekula txikiko peptido batzuek p53 proteinarekin elkarreragin dezakete, haren jarduera inhibituz eta, ondorioz, seneszentzia zelularra atzeratuz. Ikerketek frogatu dute peptido espezifikoek p53 eta MDM2 (p53 negatiboki erregulatzen duen proteina) arteko elkarrekintza blokeatu dezaketela, p53 proteina egonkortuz eta maila egokian mantenduz, seneszentzia zelularraren gehiegizko aktibazioa ekiditeko.
Rb-E2F bidea
Rb proteina zelula-zikloaren erregulazio-proteina garrantzitsu bat da, E2F transkripzio-faktorearekin lotzen dena, zelula-zikloarekin lotutako geneen adierazpena inhibitzeko. Rb proteina fosforilatuta eta inaktibatzen denean, E2F askatzen da, eta zelulak S fasean sartzen dira DNAren erreplikaziorako. Seneszentzia zelularrean, Rb-E2F bidearen alterazioek ziklo zelularra geldiarazten dute. Peptido batzuek seneszentzia zelularra erregula dezakete Rb proteinaren fosforilazio-egoera modulatuz edo E2F-ren jarduera eraginez. Peptido batzuek Rb proteinen fosforilazioa inhibi dezakete, Rb-E2F konplexuaren egonkortasuna mantenduz eta, ondorioz, seneszentzia zelularra atzeratuz.
(III) SASPren Erregelamendua
SASPk hainbat zitokina, kimiokina eta proteasa ditu, besteak beste. Bere jariatzeak zelula seneszenteen mikroingurunean eragiten ez ezik, inguruko ehun eta zeluletan ere eragiten du, hanturazko erantzunak eta ehunen seneszentzia sustatuz. Peptido batzuek SASP ekoizpena erregulatu dezakete eta bere ondorio kaltegarriak arin ditzake. Landare-jatorriko zenbait peptido SASP erregulatzen dutela ere aurkitu da seinaleztapen-bide espezifikoen aktibazioa inhibituz eta SASPrekin lotutako faktoreen adierazpena murriztuz.
Peptidoen aplikazioak zahartze zelularra atzeratzean
(1) Aplikazioak Larruazala zaintzeko produktuetan
Larruazaleko zahartzearen inguruko kezka publikoa gero eta handiagoa dela eta, peptidoek aplikazio zabala aurkitu dute larruazala zaintzeko industrian. Adibidez, peptidoak dituzten larruazala zaintzeko produktu batzuek zimurren aurkako eta azala sendotzeko efektuak dituztela diote. Ikerketek adierazten dute peptido batzuek kolagenoaren sintesia sustatu dezaketela eta azalaren elastikotasuna hobetu dezaketela. Peptidoek ere larruazaleko zelulen metabolismoa erregulatu dezakete, larruazaleko hesiaren funtzioa hobetu, kanpoko faktoreek, hala nola UV erradiazioek, larruazaleko zelulen kalteak murrizten dituzte eta larruazaleko zahartze prozesua moteldu dezakete.
3. irudia Zahartzea azal gazteagotik zaharrean.
(2) Drogen garapenean aplikazioak
Gaixotasun neurodegeneratiboen tratamendua
Droga peptidoen garapenak itxaropen handia du neuronaren zahartzeari aurre egiteko gaixotasun neuroendekapenezkoetan. Zelula barneko seinaleztapen-bideak erregulatzen dituzten, neuronen biziraupena sustatzen duten eta konponketa errazten duten peptidoak garatu dira Alzheimer gaixotasuna eta Parkinson gaixotasuna tratatzeko. Zenbait peptido proteina anormalen agregazioa inhibitu dezakete neuronetan, neuroinflamazioa murrizten dute eta neuronen zahartzea eta heriotza atzeratu dezakete. AC-5216 izeneko peptido batek β-amiloide proteinen agregazioa eragotzi dezake eta funtzio kognitiboa hobetu dezake Alzheimer gaixotasunaren ereduko saguetan.
Gaixotasun kardiobaskularren tratamendua
Gaixotasun kardiobaskularren tratamenduan, sendagai peptidoek prozesu patologikoak bidera ditzakete, hala nola zelulen endotelio baskularren zahartzea eta miokardioko zelulen zahartzea. Esate baterako, zenbait peptido basoaktiboek tonu baskularra eta zelula endotelialen funtzioa erregula dezakete, zelula endotelio baskularren zahartze egoera hobetu eta gaixotasun kardiobaskularren arriskua murrizten dute. Peptido batzuek miokardioko zelulen konponketa eta birsorkuntza ere susta dezakete, miokardioko infartua bezalako baldintzen tratamenduan aplikazio potentzialak eskainiz.
Ondorioa
Zelulen zahartzeak, prozesu biologiko konplexu gisa, gorputzaren osasunean eta zahartze prozesuan eragiten du. Peptidoek, molekula bioaktiboen klase garrantzitsu gisa, funtzio anitzak betetzen dituzte zelulen zahartzea erregulatzeko. Funtzio mitokondriala erregulatuz, zahartzearekin lotutako seinaleztapen-bideetan esku hartuz eta SASP modulatuz, peptidoek zelulen zahartzea atzeratzeko gaitasuna erakusten dute.
Iturriak
[1] Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Peptidoak[M]//Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Biophysical Chemistry: Techniques and Applications. Cham: Springer Nature Switzerland, 2023:129-141.
[2] He X, Wan F, Su W, et al. Azalaren zahartzeari eta osagai aktiboei buruzko ikerketaren aurrerapena[J]. Molecules, 2023,28(14},ARTIKUL-ZENBAKIA = {5556).DOI:10.3390/molecules28145556.
[3] Altay Benetti A, Tarbox T, Benetti C. Current Insights into the formulation and Delivery of Therapeutic and Cosmeceutical Agents for Aging Skin [J]. Kosmetika, 2023,10(2},ARTIKUL-ZENBAKIA = {54).DOI:10.3390/cosmetics10020054.
[4] Wong P F. Editoriala: Cellular Senescence: Causes, Consequences and Therapeutic Opportunities[J]. Frontiers in Cell and Development Biology, 2022,10:884910.DOI:10.3389/fcell.2022.884910.
[5] Zonari A, Brace LE, Al-Katib K, et al. Peptido senoterapeutikoak larruazaleko adin biologikoa murrizten du eta larruazaleko osasun-markatzaileak hobetzen ditu[J]. Biorxiv, 2020. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:226263850.
[6] Kim SJ, Mehta HH, Wan J, et al. Peptido mitokondrialek seneszentzia zelularrean mitokondrialaren funtzioa modulatzen dute [J]. Aging (Albany Ny), 2018,10(6):1239-1256.DOI:10.18632/aging.101463.
[7] Garrido AM, Bennett M. Atherosclerosis-en zelulen seneszentziaren ebaluazioa eta ondorioak[J]. Egungo Iritzia Lipidologian, 2016,27(5):431-438.DOI:10.1097/MOL.0000000000000327.
