Di Cocer Peptidi 
1 mese fa
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Panoramica
L’invecchiamento cellulare è un importante processo biologico negli organismi viventi ed è strettamente correlato a numerosi fenomeni fisiologici e patologici. Con l’aumentare dell’età, l’invecchiamento cellulare si accumula gradualmente, portando al declino della funzione dei tessuti e degli organi e innescando varie malattie legate all’età. I peptidi, in quanto classe di importanti molecole bioattive, hanno raccolto negli ultimi anni un’attenzione significativa nel campo della ricerca sull’invecchiamento cellulare. La ricerca indica che i peptidi svolgono un ruolo chiave nella regolazione del processo di invecchiamento cellulare. Esplorare la relazione tra peptidi e invecchiamento cellulare è di grande importanza per chiarire i meccanismi dell’invecchiamento e sviluppare interventi anti-invecchiamento.
Figura 1. Meccanismi dei processi di invecchiamento cutaneo. (a) Radicali liberi e teoria dello stress ossidativo. I mitocondri producono ROS attraverso il metabolismo ossidativo. Un eccesso di ROS può danneggiare le strutture mitocondriali e del DNA, portando ad una diminuzione dei livelli di collagene e ad un aumento dei livelli di MMP nel tessuto cutaneo. ( b ) Teoria dell'infiammazione. I fibroblasti e i cheratinociti secernono un gran numero di fenotipi secretori associati alla senescenza, tra cui TNF-α, IL-1, IL-6, IFN-γ e MMP. Queste citochine proinfiammatorie inducono la senescenza delle cellule cutanee promuovendo la produzione di ROS e attivando la via di segnalazione ATM/p53/p21. ( c ) Teoria del fotoinvecchiamento. L’irradiazione ultravioletta induce la produzione di ROS e la secrezione di MMP, che degradano i componenti della matrice extracellulare della pelle come il collagene. ( d ) Teoria della chimica dei glicosil non enzimatici. La glicosilazione non enzimatica è una reazione tra zuccheri riducenti liberi e gruppi amminici liberi di proteine, DNA e lipidi per produrre AGE e ROS. L'accumulo di AGE, insieme ai ROS, può portare a cambiamenti nell'omeostasi cellulare e nella struttura delle proteine.
Invecchiamento cellulare
(1) Concetto e caratteristiche dell'invecchiamento cellulare
L’invecchiamento cellulare si riferisce allo stato irreversibile di arresto della crescita in cui entrano le cellule dopo aver subito un certo numero di divisioni o essere state esposte a specifici fattori di stress. Presenta una serie di caratteristiche tipiche, come cambiamenti nella morfologia cellulare, tra cui aumento del volume cellulare, appiattimento e vacuolizzazione del citoplasma; arresto del ciclo cellulare, con cellule che non proliferano più; e aumento dell'attività della β-galattosidasi associata alla senescenza (SA-β-gal), che è attualmente uno dei marcatori di senescenza cellulare più utilizzati. Fenotipo secretivo alterato, in cui le cellule secernono varie citochine, chemochine e proteasi, formando il fenotipo secretivo associato alla senescenza (SASP).
(2) Conseguenze della senescenza cellulare
Deterioramento della funzione dei tessuti e degli organi
Le cellule sono gli elementi costitutivi di base dei tessuti e degli organi e la senescenza cellulare porta a una compromissione della funzionalità dei tessuti e degli organi. Nel tessuto cutaneo, i fibroblasti senescenti riducono la sintesi del collagene e delle fibre elastiche, causando la perdita di elasticità della pelle, lo sviluppo di rughe e una ridotta capacità di riparazione. Nel sistema cardiovascolare, le cellule endoteliali senescenti possono portare a un irrigidimento delle pareti dei vasi sanguigni e a una ridotta elasticità, aumentando il rischio di malattie cardiovascolari. Nel sistema immunitario, l’invecchiamento delle cellule immunitarie indebolisce la funzione di difesa immunitaria del corpo, rendendo gli individui più suscettibili all’invasione degli agenti patogeni e riducendo la loro risposta immunitaria ai vaccini.
Associazione con malattie legate all’età
L’invecchiamento cellulare è considerato un importante fattore trainante in molte malattie legate all’età. Nelle malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, l’invecchiamento neuronale è strettamente associato a processi patologici come la morte neuronale e la neuroinfiammazione. Nel diabete, l’invecchiamento delle cellule β del pancreas può portare a un’insufficiente secrezione di insulina, influenzando la normale regolazione del glucosio nel sangue. La senescenza cellulare ha anche una relazione complessa con la tumorigenesi e la progressione del tumore. La senescenza cellulare precoce può agire come meccanismo di soppressione del tumore, impedendo la proliferazione illimitata delle cellule danneggiate. Tuttavia, nel microambiente tumorale, i componenti SASP secreti dalle cellule senescenti possono promuovere la crescita, l’invasione e la metastasi delle cellule tumorali.
Peptidi
(1) Definizione e struttura dei peptidi
I peptidi sono composti a catena corta formati da amminoacidi legati tramite legami peptidici. In base al numero di residui aminoacidici che contengono, possono essere classificati, tra gli altri, in dipeptidi, tripeptidi, tetrapeptidi e polipeptidi. I polipeptidi sono catene peptidiche più lunghe, continue e non ramificate. Tipicamente, le catene peptidiche contenenti non più di 50 aminoacidi sono classificate come peptidi per distinguerle dalle proteine. Tutte le catene peptidiche, ad eccezione dei peptidi ciclici, hanno un residuo N-terminale (ammino-terminale) e un residuo C-terminale (carbossi-terminale).
(2) Classificazione dei peptidi
Classificazione per fonte
Peptidi endogeni: sintetizzati dall'organismo stesso e svolgono varie funzioni fisiologiche all'interno del corpo. Neuropeptidi, che partecipano alla trasmissione e alla regolazione del segnale all'interno del sistema nervoso, comprese le endorfine e le encefaline, che hanno effetti analgesici e regolatori dell'umore; peptidi ormonali, come l’insulina, che sono cruciali per la regolazione dell’equilibrio dello zucchero nel sangue.
Peptidi esogeni: ottenuti dal cibo o da altre fonti esterne. Ad esempio, alcune proteine alimentari possono essere idrolizzate dagli enzimi digestivi per produrre peptidi bioattivi, come i peptidi del latte, che hanno molteplici funzioni fisiologiche, tra cui effetti antiossidanti e immunomodulanti. Anche i peptidi preparati mediante sintesi chimica o biotecnologia rientrano nella categoria dei peptidi esogeni e sono comunemente utilizzati nello sviluppo di farmaci e nella terapia clinica.
Classificazione per funzione
Peptidi antiossidanti: in grado di eliminare i radicali liberi nel corpo e ridurre i danni alle cellule indotti dallo stress ossidativo. Ad esempio, è stato dimostrato che i peptidi antiossidanti della crusca di riso migliorano l’attività degli enzimi antiossidanti come la catalasi (CAT) e la glutatione perossidasi (GSH-Px) nei mitocondri dei tessuti cardiaci e cerebrali di topi anziani indotti dal D-galattosio, riducono il livello di mutazioni di delezione del DNA mitocondriale nel cervello e proteggono le cellule.
Peptidi immunomodulatori: regolano la funzione immunitaria del corpo, migliorando o sopprimendo le risposte immunitarie. Alcuni peptidi derivati da organismi marini possono attivare le cellule immunitarie, migliorare le capacità di difesa immunitaria del corpo e aiutare a resistere alle infezioni da agenti patogeni e allo sviluppo di tumori.
Peptidi che regolano la crescita cellulare: influenzano processi cellulari come la proliferazione, la differenziazione e l'apoptosi. Ad esempio, il fattore di crescita epidermico (EGF) promuove la proliferazione e la differenziazione delle cellule epidermiche, accelerando la guarigione delle ferite.
Il ruolo dei peptidi nell'invecchiamento cellulare
(1) Regolazione della funzione mitocondriale
I mitocondri svolgono un ruolo chiave nella produzione di energia cellulare e nella trasduzione del segnale e la loro disfunzione è strettamente correlata all’invecchiamento cellulare. I peptidi derivati dai mitocondri (MDP) come l'umanina e il MOTS-c svolgono importanti ruoli regolatori nel processo di invecchiamento cellulare. In seguito alla senescenza indotta dall'esaurimento replicativo, dal trattamento con doxorubicina o perossido di idrogeno nei fibroblasti umani primari, il numero di mitocondri aumenta, i livelli respiratori mitocondriali aumentano e anche i livelli di umanina e MOTS-c aumentano. La somministrazione di umanina e MOTS-c aumenta moderatamente la respirazione mitocondriale nelle cellule senescenti indotte dalla doxorubicina e regola parzialmente i componenti SASP attraverso la via JAK, indicando che gli MDP svolgono un ruolo importante nel metabolismo energetico mitocondriale e nella produzione di SASP nelle cellule senescenti.
Figura 2 La massa e l'energia mitocondriale vengono alterate durante la senescenza indotta dalla doxorubicina. (A) Numero di copie del DNA mitocondriale (mtDNA) nelle cellule non senescenti (quiescenti) e senescenti. (B) Immagini rappresentative dell'immunocolorazione Tom20 (verde; mitocondri) e Hoechst 33258 (blu; nucleo) in cellule non senescenti (quiescenti) e senescenti. Barra della scala, 20 μm. L'area di colorazione Tom20 per cellula è stata misurata utilizzando ImageJ. (C) Livelli di ATP cellulare nelle cellule non senescenti (quiescenti) e senescenti. (D) Tasso di consumo di ossigeno cellulare (OCR) in cellule non senescenti e senescenti. La respirazione basale, la capacità respiratoria di riserva e la produzione di ATP vengono calcolati in base all'iniezione sequenziale del composto secondo le istruzioni del produttore. (E) Il tasso di acidificazione extracellulare (ECAR) nelle cellule non senescenti (quiescenti) e senescenti.
(2) Effetti sulle vie di segnalazione legate all'invecchiamento
percorso p53-p21
La proteina p53 è un regolatore chiave della senescenza cellulare. Quando le cellule sono esposte a fattori di stress come danni al DNA, p53 viene attivato, inducendo l'espressione di p21, che provoca l'arresto del ciclo cellulare nella fase G1, portando alla senescenza cellulare. Alcuni peptidi possono modulare la via p53-p21, influenzando così la progressione della senescenza cellulare. Alcuni peptidi di piccole molecole possono interagire con la proteina p53, inibendone l'attività e ritardando così la senescenza cellulare. Gli studi hanno dimostrato che specifici peptidi possono bloccare l'interazione tra p53 e MDM2 (una proteina che regola negativamente p53), stabilizzando la proteina p53 e mantenendola a un livello appropriato per evitare un'attivazione eccessiva che porta alla senescenza cellulare.
Via Rb-E2F
La proteina Rb è un'altra importante proteina regolatrice del ciclo cellulare che si lega al fattore di trascrizione E2F per inibire l'espressione dei geni correlati al ciclo cellulare. Quando la proteina Rb viene fosforilata e inattivata, viene rilasciato E2F, promuovendo l'ingresso della cellula nella fase S per la replicazione del DNA. Durante la senescenza cellulare, le alterazioni nella via Rb-E2F portano all'arresto del ciclo cellulare. Alcuni peptidi possono regolare la senescenza cellulare modulando lo stato di fosforilazione della proteina Rb o influenzando l'attività E2F. Alcuni peptidi possono inibire la fosforilazione della proteina Rb, mantenendo la stabilità del complesso Rb-E2F e ritardando così la senescenza cellulare.
(III) Regolamento SASP
SASP comprende, tra le altre, varie citochine, chemochine e proteasi. La sua secrezione non influenza solo il microambiente delle cellule senescenti stesse, ma influenza anche i tessuti e le cellule circostanti, promuovendo risposte infiammatorie e senescenza dei tessuti. Alcuni peptidi possono regolare la produzione di SASP e mitigarne gli effetti dannosi. È stato scoperto anche che alcuni peptidi di origine vegetale regolano SASP inibendo l'attivazione di specifiche vie di segnalazione e riducendo l'espressione di fattori correlati a SASP.
Applicazioni dei peptidi nel ritardare l'invecchiamento cellulare
(1) Applicazioni nei prodotti per la cura della pelle
Con la crescente preoccupazione del pubblico riguardo all’invecchiamento cutaneo, i peptidi hanno trovato ampia applicazione nel settore della cura della pelle. Ad esempio, alcuni prodotti per la cura della pelle contenenti peptidi affermano di avere effetti antirughe e rassodanti per la pelle. La ricerca indica che alcuni peptidi possono promuovere la sintesi del collagene e migliorare l’elasticità della pelle. I peptidi possono anche regolare il metabolismo delle cellule della pelle, migliorare la funzione della barriera cutanea, ridurre i danni alle cellule della pelle causati da fattori esterni come le radiazioni UV e rallentare il processo di invecchiamento della pelle.
Figura 3 Invecchiamento nella pelle da giovane a anziana.
(2) Applicazioni nello sviluppo di farmaci
Trattamento delle malattie neurodegenerative
Lo sviluppo di farmaci peptidici è molto promettente per affrontare l’invecchiamento neuronale nelle malattie neurodegenerative. Peptidi che regolano le vie di segnalazione intracellulare, promuovono la sopravvivenza neuronale e facilitano la riparazione sono stati sviluppati per il trattamento del morbo di Alzheimer e del morbo di Parkinson. Alcuni peptidi possono inibire l’aggregazione di proteine anomale all’interno dei neuroni, ridurre la neuroinfiammazione e ritardare l’invecchiamento e la morte neuronale. Un peptide denominato AC-5216 può inibire l'aggregazione delle proteine β-amiloide e migliorare la funzione cognitiva nei topi modello della malattia di Alzheimer.
Trattamento delle malattie cardiovascolari
Nel trattamento delle malattie cardiovascolari, i farmaci peptidici possono colpire processi patologici come l’invecchiamento delle cellule endoteliali vascolari e l’invecchiamento delle cellule del miocardio. Ad esempio, alcuni peptidi vasoattivi possono regolare il tono vascolare e la funzione delle cellule endoteliali, migliorare lo stato di invecchiamento delle cellule endoteliali vascolari e ridurre il rischio di malattie cardiovascolari. Alcuni peptidi possono anche promuovere la riparazione e la rigenerazione delle cellule miocardiche, offrendo potenziali applicazioni nel trattamento di condizioni come l’infarto miocardico.
Conclusione
L’invecchiamento cellulare, in quanto processo biologico complesso, influenza la salute e il processo di invecchiamento del corpo. I peptidi, in quanto importante classe di molecole bioattive, svolgono ruoli molteplici nella regolazione dell’invecchiamento cellulare. Attraverso la regolazione della funzione mitocondriale, l’intervento nelle vie di segnalazione legate all’invecchiamento e la modulazione del SASP, i peptidi dimostrano la capacità di ritardare l’invecchiamento cellulare.
Fonti
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