Door Cocer Peptides 
1 maand geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
Overzicht
Cellulaire veroudering is een belangrijk biologisch proces in levende organismen en hangt nauw samen met talrijke fysiologische en pathologische verschijnselen. Naarmate de leeftijd toeneemt, stapelt de cellulaire veroudering zich geleidelijk op, wat leidt tot een achteruitgang van de weefsel- en orgaanfunctie en het veroorzaken van verschillende leeftijdsgebonden ziekten. Peptiden hebben, als een klasse van belangrijke bioactieve moleculen, de afgelopen jaren veel aandacht gekregen op het gebied van onderzoek naar cellulaire veroudering. Onderzoek wijst uit dat peptiden een sleutelrol spelen bij het reguleren van het cellulaire verouderingsproces. Het onderzoeken van de relatie tussen peptiden en cellulaire veroudering is van groot belang voor het ophelderen van de mechanismen van veroudering en het ontwikkelen van anti-verouderingsinterventies.
Figuur 1. Mechanismen van huidverouderingsprocessen. (a) Vrije radicalen en oxidatieve stresstheorie. Mitochondria produceren ROS via oxidatief metabolisme. Overmatige ROS kan de mitochondriale en DNA-structuren beschadigen, wat leidt tot een afname van de collageenniveaus en een toename van de MMP-niveaus in huidweefsel. ( b ) Ontstekingstheorie. Senescente fibroblasten en keratinocyten scheiden een groot aantal met senescentie geassocieerde secretoire fenotypes uit, waaronder TNF-α, IL-1, IL-6, IFN-γ en MMP's. Deze pro-inflammatoire cytokines induceren huidcelveroudering door de ROS-productie te bevorderen en de ATM/p53/p21-signaleringsroute te activeren. ( c ) Fotoverouderingstheorie. Ultraviolette bestraling induceert de productie van ROS en de uitscheiding van MMP's, die extracellulaire matrixcomponenten van de huid, zoals collageen, afbreken. ( d ) Niet-enzymatische glycosylchemietheorie. Niet-enzymatische glycosylatie is een reactie tussen vrij reducerende suikers en vrije aminogroepen van eiwitten, DNA en lipiden om AGE's en ROS te produceren. De accumulatie van AGE’s, samen met ROS, kan leiden tot veranderingen in de celhomeostase en eiwitstructuur.
Cellulaire veroudering
(1) Concept en kenmerken van cellulaire veroudering
Cellulaire veroudering verwijst naar de onomkeerbare staat van groei waarin cellen terechtkomen nadat ze een bepaald aantal delingen hebben ondergaan of zijn blootgesteld aan specifieke stressoren. Het vertoont een reeks typische kenmerken, zoals veranderingen in de celmorfologie, waaronder een groter celvolume, afvlakking en vacuolisatie van het cytoplasma; stopzetting van de celcyclus, waarbij de cellen niet langer prolifereren; en verhoogde activiteit van senescentie-geassocieerd β-galactosidase (SA-β-gal), dat momenteel een van de meest gebruikte markers van cellulaire senescentie is. Veranderd secretoir fenotype, waarbij cellen verschillende cytokinen, chemokinen en proteasen afscheiden, waardoor het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP) wordt gevormd.
(2) Gevolgen van cellulaire veroudering
Verslechtering van de weefsel- en orgaanfunctie
Cellen zijn de fundamentele bouwstenen van weefsels en organen, en cellulaire veroudering leidt tot verminderde weefsel- en orgaanfuncties. In huidweefsel verminderen verouderde fibroblasten de synthese van collageen en elastische vezels, waardoor de huid elasticiteit verliest, rimpels ontwikkelt en een verminderd herstelvermogen heeft. In het cardiovasculaire systeem kunnen verouderde endotheelcellen leiden tot verstijfde bloedvatwanden en verminderde elasticiteit, waardoor het risico op hart- en vaatziekten toeneemt. In het immuunsysteem verzwakt de veroudering van immuuncellen de immuunafweerfunctie van het lichaam, waardoor individuen vatbaarder worden voor de invasie van pathogenen en hun immuunrespons op vaccins wordt verminderd.
Associatie met leeftijdsgebonden ziekten
Celveroudering wordt beschouwd als een belangrijke drijvende factor bij veel leeftijdsgebonden ziekten. Bij neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson is neuronale veroudering nauw verbonden met pathologische processen zoals neuronale dood en neuro-inflammatie. Bij diabetes kan de veroudering van de β-cellen van de pancreas leiden tot onvoldoende insulinesecretie, waardoor de normale bloedglucoseregulatie wordt beïnvloed. Celveroudering heeft ook een complexe relatie met tumorigenese en tumorprogressie. Vroege celveroudering kan fungeren als een tumoronderdrukkingsmechanisme, waardoor de onbeperkte proliferatie van beschadigde cellen wordt voorkomen. In de micro-omgeving van de tumor kunnen SASP-componenten die worden uitgescheiden door verouderde cellen echter de groei, invasie en metastase van tumorcellen bevorderen.
Peptiden
(1) Definitie en structuur van peptiden
Peptiden zijn verbindingen met een korte keten die worden gevormd door aminozuren die via peptidebindingen zijn verbonden. Op basis van het aantal aminozuurresiduen dat ze bevatten, kunnen ze onder meer worden geclassificeerd in dipeptiden, tripeptiden, tetrapeptiden en polypeptiden. Polypeptiden zijn langere, continue en onvertakte peptideketens. Normaal gesproken worden peptideketens die niet meer dan 50 aminozuren bevatten, geclassificeerd als peptiden om ze te onderscheiden van eiwitten. Alle peptideketens, behalve cyclische peptiden, hebben een N-terminaal (amino-terminaal) en een C-terminaal (carboxy-terminaal) residu.
(2) Classificatie van peptiden
Classificatie op bron
Endogene peptiden: gesynthetiseerd door het organisme zelf en vervullen verschillende fysiologische functies in het lichaam. Neuropeptiden, die deelnemen aan signaaloverdracht en regulering binnen het zenuwstelsel, waaronder endorfines en enkefalines, die pijnstillende en stemmingsregulerende effecten hebben; hormoonpeptiden, zoals insuline, die cruciaal zijn voor het reguleren van de bloedsuikerspiegel.
Exogene peptiden: verkregen uit voedsel of andere externe bronnen. Bepaalde voedingseiwitten kunnen bijvoorbeeld worden gehydrolyseerd door spijsverteringsenzymen om bioactieve peptiden te produceren, zoals melkpeptiden, die meerdere fysiologische functies hebben, waaronder antioxiderende en immuunmodulerende effecten. Peptiden die zijn bereid via chemische synthese of biotechnologie vallen ook onder exogene peptiden en worden vaak gebruikt bij de ontwikkeling van geneesmiddelen en klinische therapie.
Classificatie op functie
Antioxidantpeptiden: In staat om vrije radicalen in het lichaam op te vangen en door oxidatieve stress veroorzaakte schade aan cellen te verminderen. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat rijstzemelen-antioxidantpeptiden de activiteit van antioxiderende enzymen zoals catalase (CAT) en glutathionperoxidase (GSH-Px) in de mitochondriën van hart- en hersenweefsel van door D-galactose geïnduceerde oude muizen versterken, het niveau van mitochondriale DNA-deletiemutaties in de hersenen verminderen en cellen beschermen.
Immuunmodulerende peptiden: deze reguleren de immuunfunctie van het lichaam en versterken of onderdrukken de immuunreacties. Sommige peptiden afkomstig van mariene organismen kunnen immuuncellen activeren, de immuunafweercapaciteiten van het lichaam versterken en helpen bij het weerstaan van pathogene infecties en de ontwikkeling van tumoren.
Celgroeiregulerende peptiden: Deze beïnvloeden cellulaire processen zoals proliferatie, differentiatie en apoptose. Epidermale groeifactor (EGF) bevordert bijvoorbeeld de proliferatie en differentiatie van epidermale cellen, waardoor de wondgenezing wordt versneld.
De rol van peptiden bij cellulaire veroudering
(1) Regulatie van de mitochondriale functie
Mitochondria spelen een sleutelrol bij de cellulaire energieproductie en signaaltransductie, en hun disfunctie hangt nauw samen met cellulaire veroudering. Van mitochondriën afkomstige peptiden (MDP's) zoals humanine en MOTS-c spelen een belangrijke regulerende rol in het cellulaire verouderingsproces. Na veroudering geïnduceerd door replicatieve uitputting, doxorubicine of behandeling met waterstofperoxide in primaire menselijke fibroblasten, nemen de aantallen mitochondriën toe, stijgen de mitochondriale ademhalingsniveaus en stijgen ook de humanine- en MOTS-c-niveaus. Toediening van humanine en MOTS-c verhoogt de mitochondriale ademhaling in door doxorubicine geïnduceerde senescente cellen matig en reguleert SASP-componenten gedeeltelijk via de JAK-route, wat aangeeft dat MDP's een belangrijke rol spelen in het mitochondriale energiemetabolisme en de SASP-productie in senescente cellen.
Figuur 2 Mitochondriale massa en energieën veranderen tijdens door doxorubicine geïnduceerde veroudering. (A) Mitochondriaal DNA (mtDNA) kopieaantal in niet-senescente (rustende) en senescente cellen. (B) Representatieve afbeeldingen van Tom20 (groen; mitochondriën) en Hoechst 33258 (blauw; kern) immunokleuring in niet-senescente (rustige) en senescente cellen. Schaalbalk, 20 μm. Het gebied van Tom20-kleuring per cel werd gemeten met behulp van ImageJ. (C) Cellulaire ATP-niveaus in niet-senescente (rustende) en senescente cellen. (D) Cellulair zuurstofverbruik (OCR) in niet-senescente en senescente cellen. Basale ademhaling, reserve-ademhalingscapaciteit en ATP-productie worden berekend op basis van de opeenvolgende injectie van de verbinding volgens de instructies van de fabrikant. (E) De extracellulaire verzuringssnelheid (ECAR) in niet-senescente (rustige) en senescente cellen.
(2) Effecten op aan veroudering gerelateerde signaalroutes
p53-p21-route
Het p53-eiwit is een belangrijke regulator van cellulaire veroudering. Wanneer cellen worden blootgesteld aan stressoren zoals DNA-schade, wordt p53 geactiveerd, waardoor de expressie van p21 wordt geïnduceerd, waardoor de celcyclus in de G1-fase stopt, wat leidt tot cellulaire veroudering. Bepaalde peptiden kunnen de p53-p21-route moduleren, waardoor ze de progressie van cellulaire veroudering beïnvloeden. Sommige peptiden met kleine moleculen kunnen interageren met het p53-eiwit, waardoor de activiteit ervan wordt geremd en daardoor de cellulaire veroudering wordt vertraagd. Studies hebben aangetoond dat specifieke peptiden de interactie tussen p53 en MDM2 (een eiwit dat p53 negatief reguleert) kunnen blokkeren, het p53-eiwit kunnen stabiliseren en op een geschikt niveau kunnen houden om overmatige activering te voorkomen die tot cellulaire veroudering leidt.
Rb-E2F-route
Het Rb-eiwit is een ander belangrijk regulerend eiwit voor de celcyclus dat zich bindt aan de E2F-transcriptiefactor om de expressie van celcyclusgerelateerde genen te remmen. Wanneer het Rb-eiwit wordt gefosforyleerd en geïnactiveerd, komt E2F vrij, waardoor de celinvoer in de S-fase wordt bevorderd voor DNA-replicatie. Tijdens cellulaire veroudering leiden veranderingen in de Rb-E2F-route tot stilstand van de celcyclus. Bepaalde peptiden kunnen cellulaire veroudering reguleren door de fosforylatietoestand van Rb-eiwit te moduleren of door de E2F-activiteit te beïnvloeden. Sommige peptiden kunnen de fosforylatie van Rb-eiwitten remmen, waardoor de stabiliteit van het Rb-E2F-complex behouden blijft en daardoor de cellulaire veroudering wordt vertraagd.
(III) Regulering van SASP
SASP omvat onder meer verschillende cytokinen, chemokinen en proteasen. De uitscheiding ervan beïnvloedt niet alleen de micro-omgeving van verouderde cellen zelf, maar beïnvloedt ook omliggende weefsels en cellen, waardoor ontstekingsreacties en weefselveroudering worden bevorderd. Sommige peptiden kunnen de SASP-productie reguleren en de schadelijke effecten ervan verzachten. Er is ook gevonden dat bepaalde van planten afkomstige peptiden SASP reguleren door de activering van specifieke signaalroutes te remmen en de expressie van SASP-gerelateerde factoren te verminderen.
Toepassingen van peptiden bij het vertragen van cellulaire veroudering
(1) Toepassingen in huidverzorgingsproducten
Met de toenemende publieke bezorgdheid over huidveroudering hebben peptiden wijdverbreide toepassing gevonden in de huidverzorgingsindustrie. Sommige huidverzorgingsproducten die peptiden bevatten, beweren bijvoorbeeld antirimpel- en huidverstevigende effecten te hebben. Onderzoek wijst uit dat bepaalde peptiden de collageensynthese kunnen bevorderen en de elasticiteit van de huid kunnen verbeteren. Peptiden kunnen ook het huidcelmetabolisme reguleren, de huidbarrièrefunctie verbeteren, schade aan huidcellen veroorzaakt door externe factoren zoals UV-straling verminderen en het huidverouderingsproces vertragen.
Figuur 3 Veroudering bij een jongere tot oudere huid.
(2) Toepassingen in de ontwikkeling van geneesmiddelen
Behandeling van neurodegeneratieve ziekten
De ontwikkeling van peptidegeneesmiddelen is veelbelovend voor het aanpakken van neuronale veroudering bij neurodegeneratieve ziekten. Peptiden die intracellulaire signaalroutes reguleren, neuronale overleving bevorderen en herstel vergemakkelijken, zijn ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson. Bepaalde peptiden kunnen de aggregatie van abnormale eiwitten in neuronen remmen, neuro-ontstekingen verminderen en neuronale veroudering en dood vertragen. Een peptide met de naam AC-5216 kan de aggregatie van β-amyloïde eiwitten remmen en de cognitieve functie verbeteren bij modelmuizen voor de ziekte van Alzheimer.
Behandeling van hart- en vaatziekten
Bij de behandeling van hart- en vaatziekten kunnen peptidegeneesmiddelen zich richten op pathologische processen zoals veroudering van vasculaire endotheelcellen en veroudering van myocardcellen. Bepaalde vasoactieve peptiden kunnen bijvoorbeeld de vasculaire tonus en de endotheelcelfunctie reguleren, de verouderingstoestand van vasculaire endotheelcellen verbeteren en het risico op hart- en vaatziekten verminderen. Sommige peptiden kunnen ook het herstel en de regeneratie van hartspiercellen bevorderen, wat potentiële toepassingen biedt bij de behandeling van aandoeningen zoals een hartinfarct.
Conclusie
Celveroudering beïnvloedt als complex biologisch proces de gezondheid en het verouderingsproces van het lichaam. Peptiden spelen, als een belangrijke klasse van bioactieve moleculen, veelzijdige rollen bij het reguleren van celveroudering. Door het reguleren van de mitochondriale functie, het ingrijpen in verouderingsgerelateerde signaalroutes en het moduleren van SASP, demonstreren peptiden het vermogen om celveroudering te vertragen.
Bronnen
[1] Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Peptides [M] // Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Biofysische chemie: technieken en toepassingen. Cham: Springer Nature Zwitserland, 2023: 129-141.
[2] Hij X, Wan F, Su W, et al. Onderzoeksvooruitgang op het gebied van huidveroudering en actieve ingrediënten[J]. Moleculen, 2023,28(14},ARTIKELNUMMER = {5556).DOI:10.3390/moleculen28145556.
[3] Altay Benetti A, Tarbox T, Benetti C. Huidige inzichten in de formulering en levering van therapeutische en cosmeceutische middelen voor de ouder wordende huid [J]. Cosmetica, 2023,10(2},ARTIKELNUMMER = {54).DOI:10.3390/cosmetica10020054.
[4] Wong P F. Redactioneel: Cellulaire veroudering: oorzaken, gevolgen en therapeutische mogelijkheden [J]. Grenzen in cel- en ontwikkelingsbiologie, 2022,10:884910.DOI:10.3389/fcell.2022.884910.
[5] Zonari A, Brace LE, Al-Katib K, et al. Senotherapeutische peptiden verminderen de biologische leeftijd van de huid en verbeteren de gezondheidskenmerken van de huid[J]. Biorxiv, 2020. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:226263850.
[6] Kim SJ, Mehta HH, Wan J, et al. Mitochondriale peptiden moduleren de mitochondriale functie tijdens cellulaire veroudering[J]. Veroudering (Albany Ny), 2018,10(6):1239-1256.DOI:10.18632/aging.101463.
[7] Garrido AM, Bennett M. Beoordeling en gevolgen van celveroudering bij atherosclerose [J]. Huidige mening in de lipidologie, 2016,27(5):431-438.DOI:10.1097/MOL.0000000000000327.
