מאת Cocer Peptides 
לפני חודש
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
סקירה כללית
הזדקנות תאית היא תהליך ביולוגי חשוב באורגניזמים חיים וקשורה בקשר הדוק לתופעות פיזיולוגיות ופתולוגיות רבות. ככל שהגיל עולה, ההזדקנות התאית מצטברת בהדרגה, מה שמוביל לירידה בתפקוד הרקמות והאיברים ומעוררת מחלות שונות הקשורות לגיל. פפטידים, כסוג של מולקולות ביו-אקטיביות חשובות, זכו לתשומת לב משמעותית בתחום חקר ההזדקנות הסלולרית בשנים האחרונות. מחקרים מצביעים על כך שפפטידים ממלאים תפקיד מפתח בוויסות תהליך ההזדקנות התא. חקירת הקשר בין פפטידים להזדקנות תאית היא בעלת משמעות רבה להבהרת מנגנוני ההזדקנות ופיתוח התערבויות אנטי-אייג'ינג.
איור 1. מנגנונים של תהליכי הזדקנות העור. (א) תיאוריית רדיקלים חופשיים ומתח חמצוני. מיטוכונדריה מייצרות ROS באמצעות חילוף חומרים חמצוני. ROS מוגזם עלול לפגוע במבני המיטוכונדריה וה-DNA, מה שמוביל לירידה ברמות הקולגן ולעלייה ברמות ה-MMP ברקמת העור. ( ב ) תורת הדלקת. פיברובלסטים וקרטינוציטים מזדקנים מפרישים מספר רב של פנוטיפים הפרשה הקשורים להזדקנות, כולל TNF-α, IL-1, IL-6, IFN-γ ו-MMPs. ציטוקינים פרו-דלקתיים אלה גורמים להזדקנות תאי עור על ידי קידום ייצור ROS והפעלת מסלול האיתות ATM/p53/p21. ( ג ) תורת הצילום. קרינה אולטרה סגולה גורמת לייצור של ROS והפרשת MMPs, אשר מפרקת את רכיבי המטריצה החוץ-תאית של העור כגון קולגן. ( ד ) תיאוריית כימיה של גליקוזיל לא אננזימטי. גליקוזילציה לא אנזימטית היא תגובה בין סוכרים מפחיתים חופשיים וקבוצות אמינו חופשיות של חלבונים, DNA ושומנים לייצור AGEs ו-ROS. הצטברות של AGEs, יחד עם ROS, יכולה להוביל לשינויים בהומאוסטזיס התא ובמבנה החלבון.
הזדקנות סלולרית
(1) מושג ומאפיינים של הזדקנות סלולרית
ההזדקנות הסלולרית מתייחסת למצב עצירת הגדילה הבלתי הפיך אליו נכנסים תאים לאחר שעברו מספר מסוים של חלוקות או שנחשפו לגורמי לחץ ספציפיים. הוא מציג סדרה של מאפיינים אופייניים, כגון שינויים במורפולוגיה של התא, כולל הגדלת נפח התא, השטחה, ואקווליזציה של הציטופלזמה; עצירת מחזור התא, כאשר התאים אינם מתרבים יותר; ופעילות מוגברת של β-galactosidase (SA-β-gal) הקשור להזדקנות, שהוא כיום אחד הסמנים הנפוצים ביותר של הזדקנות תאית. פנוטיפ הפרשה שונה, שבו תאים מפרישים ציטוקינים, כימוקינים ופרוטאזות שונים, ויוצרים את הפנוטיפ ההפרשה הקשור להזדקנות (SASP).
(2) השלכות של הזדקנות סלולרית
הידרדרות בתפקוד הרקמה והאיברים
תאים הם אבני הבניין הבסיסיות של רקמות ואיברים, והזדקנות תאית מובילה לפגיעה בתפקוד הרקמה והאיברים. ברקמת העור, פיברובלסטים מזדקנים מפחיתים את הסינתזה של קולגן וסיבים אלסטיים, וגורמים לעור לאבד גמישות, לפתח קמטים ולפגוע ביכולת השיקום. במערכת הלב וכלי הדם, תאי אנדותל מזדקנים יכולים להוביל להתקשות דפנות כלי הדם ולגמישות מופחתת, מה שמגביר את הסיכון למחלות לב וכלי דם. במערכת החיסון, ההזדקנות של תאי החיסון מחלישה את תפקוד ההגנה החיסונית של הגוף, מה שהופך אנשים לרגישים יותר לפלישה של פתוגנים ומפחית את התגובה החיסונית שלהם לחיסונים.
קשר למחלות הקשורות לגיל
הזדקנות התאים נחשבת לגורם מניע חשוב במחלות רבות הקשורות לגיל. במחלות נוירודגנרטיביות כמו מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון, הזדקנות עצבית קשורה קשר הדוק לתהליכים פתולוגיים כמו מוות נוירוני ודלקת עצבית. בחילוף החומרים, ההזדקנות של תאי β בלבלב עלולה להוביל להפרשת אינסולין מספקת, ומשפיעה על ויסות רמת הגלוקוז בדם. להזדקנות תאים יש גם קשר מורכב עם היווצרות הגידול והתקדמות הגידול. הזדקנות תאים מוקדמת יכולה לפעול כמנגנון דיכוי גידול, ולמנוע שגשוג בלתי מוגבל של תאים פגומים. עם זאת, במיקרו-סביבת הגידול, רכיבי SASP המופרשים על ידי תאים מזדקנים עשויים לקדם צמיחת תאי גידול, פלישה וגרורות.
פפטידים
(1) הגדרה ומבנה של פפטידים
פפטידים הם תרכובות קצרות שרשרת הנוצרות על ידי חומצות אמינו המקושרות באמצעות קשרים פפטידים. בהתבסס על מספר שרידי חומצות האמינו שהם מכילים, ניתן לסווג אותם לדיפפטידים, טריפפטידים, טטרפפטידים ופוליפפטידים, בין היתר. פוליפפטידים הם שרשראות פפטידים ארוכות יותר, רציפות ולא מסועפות. בדרך כלל, שרשראות פפטידים המכילות לא יותר מ-50 חומצות אמינו מסווגות כפפטידים כדי להבדיל בינן לבין חלבונים. לכל שרשראות הפפטידים, למעט פפטידים מחזוריים, יש שארית N-טרמינלית (אמינו-טרמינלית) ו-C-טרמינלית (קרבוקסי-טרמינלית).
(2) סיווג של פפטידים
סיווג לפי מקור
פפטידים אנדוגניים: מסונתזים על ידי האורגניזם עצמו ומבצעים פונקציות פיזיולוגיות שונות בגוף. נוירופפטידים, המשתתפים בהעברת אותות ובוויסות מערכת העצבים, לרבות אנדורפינים ואנקפלינים, בעלי השפעות משככות כאבים וויסות מצב הרוח; פפטידים הורמונים, כגון אינסולין, שהם חיוניים לוויסות איזון הסוכר בדם.
פפטידים אקסוגניים: מתקבלים ממזון או ממקורות חיצוניים אחרים. לדוגמה, חלבוני מזון מסוימים יכולים לעבור הידרוליזה על ידי אנזימי עיכול כדי לייצר פפטידים ביו-אקטיביים, כגון פפטידי חלב, שיש להם פונקציות פיזיולוגיות מרובות, כולל השפעות נוגדות חמצון ומוסתות חיסון. פפטידים המוכנים באמצעות סינתזה כימית או ביוטכנולוגיה נופלים גם תחת פפטידים אקסוגניים והם משמשים בדרך כלל בפיתוח תרופות ובטיפול קליני.
סיווג לפי פונקציה
פפטידים נוגדי חמצון: מסוגלים לסלק רדיקלים חופשיים בגוף ולהפחית את הנזק שנגרם כתוצאה מלחץ חמצוני לתאים. לדוגמה, פפטידים נוגדי חמצון של סובין אורז הוכחו כמגבירים את הפעילות של אנזימים נוגדי חמצון כגון קטלאז (CAT) וגלוטתיון פרוקסידאז (GSH-Px) במיטוכונדריה של רקמות הלב והמוח של עכברים מבוגרים הנגרמת על ידי D-גלקטוז, מפחיתים את רמת המחיקה של המוטציות ב-DNA המיטוכונדריות במוח.
פפטידים מווסתים את מערכת החיסון: אלה מווסתים את תפקוד החיסון של הגוף, משפרים או מדכאים את התגובות החיסוניות. כמה פפטידים שמקורם באורגניזמים ימיים יכולים להפעיל תאי חיסון, לשפר את יכולות ההגנה החיסונית של הגוף ולסייע בהתנגדות לזיהומים של פתוגנים ולהתפתחות גידולים.
פפטידים המווסתים צמיחת תאים: אלה משפיעים על תהליכים תאיים כגון התפשטות, התמיינות ואפופטוזיס. לדוגמה, גורם גדילה אפידרמיס (EGF) מקדם שגשוג והתמיינות של תאי אפידרמיס, ומאיץ ריפוי פצעים.
תפקידם של פפטידים בהזדקנות התא
(1) ויסות תפקוד המיטוכונדריאלי
המיטוכונדריה ממלאות תפקיד מפתח בייצור אנרגיה סלולרית ותמסורת אותות, וחוסר התפקוד שלהן קשור קשר הדוק להזדקנות התא. פפטידים שמקורם במיטוכונדריה (MDPs) כגון הומנין ו-MOTS-c ממלאים תפקידים רגולטוריים חשובים בתהליך ההזדקנות התא. בעקבות הזדקנות הנגרמת על ידי תשישות רפליקטיבית, טיפול דוקסורוביצין או מי חמצן בפיברובלסטים אנושיים ראשוניים, מספר המיטוכונדריה עולה, רמות הנשימה המיטוכונדריאליות עולות, ורמות ההומנין וה-MOTS-c עולות אף הן. מתן הומנין ו-MOTS-c מגביר באופן מתון את הנשימה המיטוכונדריאלית בתאים מזדקנים המושרים על ידי דוקסורוביצין ומווסת חלקית את רכיבי SASP דרך מסלול JAK, מה שמעיד על כך ש-MDPs ממלאים תפקיד חשוב במטבוליזם האנרגיה המיטוכונדריאלי וייצור SASP בתאים מזדקנים.
איור 2. המסה והאנרגטיקה המיטוכונדריאלית משתנות במהלך ההזדקנות הנגרמת על ידי doxorubicin. (א) מספר עותק של DNA מיטוכונדריאלי (mtDNA) בתאים שאינם מזדקנים (שקטים) ובתאים מזדקנים. (ב) תמונות מייצגות של Tom20 (ירוק; מיטוכונדריה) ו-Hoechst 33258 (כחול; גרעין) צביעה חיסונית בתאים שאינם מזדקנים (שקטים) וזקנים. סרגל קנה מידה, 20 מיקרומטר. השטח של צביעת Tom20 לתא נמדד באמצעות ImageJ. (ג) רמות ATP תאי בתאים שאינם מזדקנים (שקטים) ובתאים מזדקנים. (ד) קצב צריכת החמצן הסלולרי (OCR) בתאים שאינם מזדקנים וזקנים. הנשימה הבסיסית, כושר הנשימה הפנוי וייצור ATP מחושבים על סמך הזרקת התרכובת הרציפה בהתאם להוראות היצרן. (ה) קצב החמצה החוץ-תאי (ECAR) בתאים שאינם מזדקנים (שקטים) ובתאים מזדקנים.
(2) השפעות על מסלולי איתות הקשורים להזדקנות
מסלול p53-p21
חלבון p53 הוא מווסת מפתח של הזדקנות תאית. כאשר תאים נחשפים לגורמי לחץ כגון נזק ל-DNA, p53 מופעל, מה שגורם לביטוי של p21, מה שגורם לעצירת מחזור התא בשלב G1, מה שמוביל להזדקנות תאית. פפטידים מסוימים יכולים לווסת את מסלול p53-p21, ובכך להשפיע על התקדמות ההזדקנות הסלולרית. כמה פפטידים בעלי מולקולה קטנה יכולים ליצור אינטראקציה עם חלבון p53, לעכב את פעילותו ובכך לעכב את ההזדקנות התאית. מחקרים הראו שפפטידים ספציפיים יכולים לחסום את האינטראקציה בין p53 ל-MDM2 (חלבון המווסת לרעה את p53), לייצב את החלבון p53 ולשמור אותו ברמה המתאימה כדי למנוע הפעלה מוגזמת המובילה להזדקנות תאית.
מסלול Rb-E2F
חלבון Rb הוא חלבון רגולטורי חשוב נוסף למחזור התא הנקשר לגורם התעתוק E2F כדי לעכב את הביטוי של גנים הקשורים למחזור התא. כאשר חלבון Rb מזורחן ומושבת, E2F משתחרר, מה שמקדם את כניסת התא לשלב S לשכפול ה-DNA. במהלך ההזדקנות הסלולרית, שינויים במסלול Rb-E2F מובילים לעצירת מחזור התא. פפטידים מסוימים יכולים לווסת את ההזדקנות התאית על ידי אפנון מצב הזרחון של חלבון Rb או השפעה על פעילות E2F. פפטידים מסוימים יכולים לעכב זרחון של חלבון Rb, לשמור על היציבות של קומפלקס Rb-E2F ובכך לעכב את ההזדקנות התאית.
(III) תקנה של SASP
SASP כולל ציטוקינים שונים, כימוקינים ופרוטאזות, בין היתר. הפרשתו משפיעה לא רק על המיקרו-סביבה של תאים מזדקנים עצמם, אלא גם משפיעה על רקמות ותאים מסביב, ומעודדת תגובות דלקתיות והזדקנות רקמות. פפטידים מסוימים יכולים לווסת את ייצור SASP ולהפחית את ההשפעות המזיקות שלו. פפטידים מסוימים שמקורם בצמח נמצאו גם מווסתים את SASP על ידי עיכוב ההפעלה של מסלולי איתות ספציפיים והפחתת הביטוי של גורמים הקשורים ל-SASP.
יישומים של פפטידים בדחיית הזדקנות סלולרית
(1) יישומים במוצרי טיפוח
עם הגדלת הדאגה הציבורית לגבי הזדקנות העור, פפטידים מצאו יישום נרחב בתעשיית טיפוח העור. לדוגמה, חלק ממוצרי טיפוח המכילים פפטידים טוענים שיש להם השפעות נגד קמטים ומיצוק העור. מחקרים מצביעים על כך שפפטידים מסוימים יכולים לקדם סינתזת קולגן ולשפר את גמישות העור. פפטידים יכולים גם לווסת את חילוף החומרים של תאי העור, לשפר את תפקוד מחסום העור, להפחית נזקים לתאי העור הנגרמים על ידי גורמים חיצוניים כגון קרינת UV, ולהאט את תהליך הזדקנות העור.
איור 3 הזדקנות בעור צעיר עד מבוגר.
(2) יישומים בפיתוח תרופות
טיפול במחלות ניווניות
לפיתוח תרופת פפטיד יש הבטחה גדולה לטיפול בהזדקנות עצבית במחלות נוירודגנרטיביות. פפטידים המווסתים מסלולי איתות תוך תאיים, מקדמים הישרדות נוירונים ומקלים על תיקון פותחו לטיפול במחלת אלצהיימר ובמחלת פרקינסון. פפטידים מסוימים יכולים לעכב את הצטברות חלבונים לא תקינים בתוך נוירונים, להפחית דלקת עצבית ולדחות את ההזדקנות והמוות של עצבים. פפטיד בשם AC-5216 יכול לעכב את הצטברות חלבוני β-עמילואיד ולשפר את התפקוד הקוגניטיבי בעכברים ממודל מחלת אלצהיימר.
טיפול במחלות לב וכלי דם
בטיפול במחלות לב וכלי דם, תרופות פפטידים יכולות לכוון לתהליכים פתולוגיים כגון הזדקנות תאי אנדותל כלי דם והזדקנות תאי שריר הלב. לדוגמה, פפטידים וסקולריים מסוימים יכולים לווסת את טונוס כלי הדם ואת תפקוד תאי האנדותל, לשפר את מצב ההזדקנות של תאי אנדותל כלי דם ולהפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם. פפטידים מסוימים יכולים גם לקדם את התיקון והתחדשות של תאי שריר הלב, ומציעים יישומים פוטנציאליים בטיפול במצבים כמו אוטם שריר הלב.
מַסְקָנָה
הזדקנות התא, כתהליך ביולוגי מורכב, משפיעה על בריאות הגוף ותהליך ההזדקנות. פפטידים, כמחלקה חשובה של מולקולות ביו-אקטיביות, ממלאים תפקידים רבים בוויסות הזדקנות התאים. באמצעות ויסות תפקוד המיטוכונדריאלי, התערבות במסלולי איתות הקשורים להזדקנות, ומווסת SASP, פפטידים מדגימים את היכולת לעכב את הזדקנות התא.
מקורות
[1] Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Peptides[M]//Kalidas C, Sangaranarayanan M V. Biophysical Chemistry: Techniques and Applications. Cham: Springer Nature Switzerland, 2023:129-141.
[2] He X, Wan F, Su W, et al. התקדמות המחקר בנושא הזדקנות העור ומרכיבים פעילים[J]. מולקולות, 2023,28(14},מספר מאמר = {5556).DOI:10.3390/molecules28145556.
[3] Altay Benetti A, Tarbox T, Benetti C. תובנות עדכניות לגבי הניסוח והאספקה של סוכנים טיפוליים וקוסמטיים להזדקנות העור[J]. Cosmetics, 2023,10(2},ArtICLE-NUMBER = {54).DOI:10.3390/cosmetics10020054.
[4] Wong P F. עריכה: הזדקנות סלולרית: סיבות, השלכות והזדמנויות טיפוליות[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2022,10:884910.DOI:10.3389/fcell.2022.884910.
[5] Zonari A, Brace LE, Al-Katib K, et al. פפטיד סנותרפי מפחית את הגיל הביולוגי של העור ומשפר את סמני בריאות העור[J]. Biorxiv, 2020. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:226263850.
[6] Kim SJ, Mehta HH, Wan J, et al. פפטידים מיטוכונדריאליים מווסתים את תפקוד המיטוכונדריה במהלך הזדקנות תאית[J]. Aging (Albany Ny), 2018,10(6):1239-1256.DOI:10.18632/aging.101463.
[7] Garrido AM, Bennett M. הערכה והשלכות של הזדקנות תאים בטרשת עורקים [J]. Current Opinion in Lipidology, 2016,27(5):431-438.DOI:10.1097/MOL.00000000000000327.
