|
1 kit（10 flaskor）
| Kvantitet: | |
|---|---|
▎ GLP-2-struktur
Källa: PubChem |
Sekvens: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{disyra-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekylformel: C 225H 348N 48O68 Molekylvikt: 4813 g/mol CAS-nummer: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonymer: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2-forskning
Vilken är forskningsbakgrunden för GLP-2?
GLP-2 är ett syntetiskt polypeptidläkemedel. Dess utveckling härrör från en djupgående förståelse för begränsningarna hos befintliga GLP-1-receptoragonister vid behandling av typ 2-metabolism mellitus (T2DM) och fetma. Även om GLP-1-receptoragonister har visat utmärkt prestanda i blodsockerkontroll och viktminskning, har forskare funnit att deras aktivering av GIP-receptorn är relativt svag, vilket begränsar den terapeutiska effekten av läkemedlen. Därför har forsknings- och utvecklingsteamet engagerat sig i att utveckla en ny typ av läkemedel som kan aktivera både GIPR och GLP-1R samtidigt, i syfte att uppnå en mer omfattande och effektiv blodsockerkontroll och viktkontroll [1].
Under forsknings- och utvecklingsprocessen har forskare genomfört ett stort antal grundforskningsstudier och kliniska prövningar. I det prekliniska forskningsstadiet utvärderades de farmakodynamiska egenskaperna hos GLP-2 grundligt genom djurförsök, vilket verifierade dess potential för kontroll av blodsocker och viktminskning. Resultaten visade att det avsevärt kunde sänka blodsockernivån i djurmodeller och visade utmärkta prestationer i viktkontroll, vilket lägger grunden för efterföljande kliniska prövningar.
Därefter inkluderade det kliniska prövningsskedet fas I, II och III prövningar. Fas I-studien utvärderade huvudsakligen läkemedlets säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetiska egenskaper. Resultaten visade att GLP-2 hade god säkerhet och tolerabilitet. Fas II-studien undersökte ytterligare effektiviteten och säkerheten för olika doser av GLP-2 hos patienter med T2DM, vilket preliminärt bestämde dess effektiva dosintervall. De mest avgörande kliniska fas III-prövningarna, såsom SURPASS-studierna, involverade ett stort antal patienter med T2DM. Resultaten visade att GLP-2 var signifikant överlägsen befintliga GLP-1-receptoragonister, såsom GLP-1, när det gäller att minska blodsocker och vikt, vilket ger starka bevis för marknadsföringstillämpningen av GLP-2 [1].
Vad är verkningsmekanismen för GLP-2?
GLP-2 sänker blodsockret genom flera mekanismer som samverkar. När GLP-1-receptorn aktiveras binder GLP-2 till GLP-1-receptorn på pankreas-β-celler, vilket efterliknar verkan av naturligt GLP-1. GLP-1 är ett hormon som produceras i tarmen och är avgörande för att upprätthålla glukoshomeostas. Det kan främja insulinsyntes, utsöndring och glukosavkänning, minska glukagonutsöndringen för att främja mättnad och dämpa aptiten.
Denna aktivering kan främja insulinutsöndring. Insulin är det huvudsakliga hypoglykemiska hormonet i kroppen, vilket kan öka cellernas upptag och utnyttjande av glukos och därigenom minska blodsockernivåerna. Hos patienter med T2DM är insulinutsöndringen otillräcklig eller cellernas känslighet för insulin minskar, vilket leder till förhöjt blodsocker. Genom att aktivera GLP-1-receptorn ökar GLP-2 insulinutsöndringen, vilket hjälper till att förbättra blodsockerkontrollen.
Samtidigt hämmar aktiveringen av GLP-1-receptorn också frisättningen av glukagon. Glukagon främjar vanligtvis glykogenolys och glukoneogenes under fasta, vilket ökar blodsockerproduktionen. Genom att hämma effekten av glukagon, minskar GLP-2 ytterligare källan till blodsocker, vilket bidrar till blodsockerkontroll [2].
När GIP-receptorn aktiveras verkar GLP-2 på GIP-receptorn samtidigt. Efter aktivering kan det öka insulinkänsligheten och utsöndringen. GIP-receptorn är huvudsakligen närvarande i vävnader såsom pankreatiska β-celler. Efter aktivering, genom överföring av intracellulära signalvägar, ökas insulinutsöndringen, och cellens känslighet för insulin förbättras, vilket minskar blodsockret mer effektivt.
GLP-2 är en förstklassig dubbel glukagonliknande peptid-1 och glukosberoende insulinotropisk polypeptid (GIP) analog, godkänd för behandling av vuxna patienter med T2DM som ett komplement till kost och träning. GLP-2 är en syntetisk kemisk struktur baserad på GIP-sekvensen, sammansatt av en peptid med 39 aminosyror. Det ökar insulinutsöndringen, minskar frisättningen av glukagon på ett glukosberoende sätt, sänker blodsockernivåerna vid fasta och postprandial, främjar mättnad, minskar kroppsvikten och fördröjer magtömningen. Denna dubbla receptoragonisteffekt gör GLP-2 effektivare än enstaka GLP-1-receptoragonister för att främja insulinutsöndring och hämma glukagonfrisättning [2].
GLP-2 kan också fördröja magtömningen och öka mättnaden. Det kan fördröja magtömningen, förlänga uppehållstiden för mat i magen och sakta ner absorptionshastigheten av näringsämnen, och därigenom undvika en kraftig ökning av postprandial blodsocker. I icke-kliniska och kliniska studier är effekten av GLP-2 på magtömning jämförbar med effekten av GLP-1-receptoragonister. Hos diet-inducerade överviktiga möss är graden av fördröjning av magtömningen av GLP-2 liknande den för GLP-1, men dessa akuta hämmande effekter försvinner efter 2 veckors behandling.
Hos deltagare med och utan T2DM fördröjde GLP-2 en gång i veckan (≥5 mg respektive ≥4,5 mg) magtömningen efter en engångsdos. Hos friska deltagare försvagades effekten efter flera doser av GLP-2 eller dulaglutid (Urva S, 2020). Samtidigt kan det också verka på det centrala nervsystemet, öka mättnad, minska aptiten och matintag. Genom att kontrollera kostintaget hjälper det indirekt till att kontrollera blodsockernivåerna, särskilt lämpligt för fetmaproblem som ofta åtföljs av patienter med T2DM, och hjälper till att förbättra insulinresistens och den övergripande metaboliska statusen [2].
GLP-2 har visat sig öka nivån av adiponektin, ett adipocytokin relaterat till insulinkänslighet. En ökning av adiponektinnivåer hjälper till att förbättra insulinkänsligheten, vilket gör cellerna mer lyhörda för insulin, och därmed mer effektivt att ta upp och använda glukos och minska blodsockret [2] . Dessutom kan GLP-2 också förbättra lipidprofilen och har en potentiell skyddande effekt på kardiovaskulär hälsa. GLP-2 har visat sig kunna förbättra blodtrycket, minska lågdensitetslipoprotein (LDL) kolesterol och triglycerider [3] , vilket ytterligare stöder dess omfattande fördelar i blodsockerhantering.
Källa: PubMed [5]
Relaterad forskning
Effekt på viktkontroll hos patienter med fetma och typ 2 metabolism mellitus
Flera kliniska studier har bekräftat den signifikanta effekten av GLP-2 vid hantering av kroppsvikt hos patienter med fetma och T2DM. I en studie som heter 'SURMOUNT-2', som var en fas 3, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie utförd i sju länder. Vuxna (≥18 år) med ett kroppsmassaindex (BMI) på 27 kg/m² eller högre och en nivå av glykerat hemoglobin (HbA₁c) på 7-10 % slumpmässigt tilldelades för att få subkutana injektioner av GLP-2 en gång i veckan (10 mg eller 15 mg) eller placebo under 72 veckor.
Resultaten visade att vid vecka 72 var viktminskningsprocenten i GLP-2 10 mg- och 15 mg-grupperna -12,8 % respektive -14,7 %, jämfört med -3,2 % i placebogruppen. De uppskattade behandlingsskillnaderna för GLP-2 10 mg och 15 mg jämfört med placebo var -9,6 procentenheter respektive -11,6 procentenheter, vilka båda var statistiskt signifikanta (p < 0,0001). Dessutom nådde en större andel av patienterna som fick GLP-2-behandling tröskeln för en viktminskning på 5 % eller mer (79 - 83 % mot 32 %) [4].
I studien 'SURMOUNT-2' var baslinjegenomsnittsvikten 100,7 kg, BMI var 36,1 kg/m² och HbA₁c var 8,02%. Efter 72 veckors behandling minskade GLP-2 inte bara signifikant kroppsvikten utan hade också en positiv effekt på blodsockerkontrollen [4].
Förbättringseffekt på metabolismrelaterad neuropati
ome studier har påpekat att GLP1-RA kan minska risken för demens hos patienter med T2DM genom att förbättra minnet, inlärningen och övervinna kognitiv funktionsnedsättning. Som en dubbel GIP-RA/GLP-1RA studerades GLP-2 i neuroblastomcellinjen (SHSY5Y) för dess effekter på markörer för neuronal tillväxt (CREB och BDNF), apoptos (BAX/Bcl2-förhållande), differentiering (pAkt, MAP2, GAP43, och AGBL4) och insulinresistens (GLUT3,4 och GLUT14 och GLUT).
Resultaten för första gången betonade rollen av GLP-2 för att aktivera pAkt/CREB/BDNF-vägen och nedströms signaleringskaskader, såväl som dess neuroprotektiva effekt. Det indikerade också att GLP-2 kunde motverka effekterna relaterade till hyperglykemi och insulinresistens på neuronal nivå. Därför kan GLP-2 förbättra neurodegenerationen orsakad av hyperglykemi och övervinna neuronal insulinresistens, vilket ger nya insikter för förbättring av metabolismrelaterad neuropati [5].
Forskningsframsteg inom behandling av typ 2 metabolism mellitus
Vissa studier har påpekat att som en ny typ av hypoglykemiskt läkemedel har GLP-2 blivit den första dubbla GIP/GLP-1R-agonisten som godkänts för behandling av metabolism i USA. Det har bekräftats ha betydande effekter på att sänka blodsockret och minska kroppsvikten i flera storskaliga kliniska prövningar, och det finns bevis som tyder på att det också har stor potential för kardiovaskulärt skydd.
Dessutom har konceptet med syntetiska peptider öppnat många okända möjligheter för GLP-2. Pågående försök (NCT04166773) och bevis tyder på att det verkar vara ett lovande läkemedel inom områden som icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD), njurskydd och neuroskydd [6].
Långtidseffekter av GLP-2 på kardiovaskulär hälsa
GLP-2 kan minska risken för hjärt-kärlsjukdomar genom att främja viktminskning. En studie undersökte effekten av GLP-2 på fetma och kardiovaskulära sjukdomar hos vuxna amerikanska (Wong ND, 2024). Studien fann att bland amerikanska vuxna som var kvalificerade för GLP-2-behandling, efter behandling med 15 mg GLP-2, uppskattades det att 70,6 % och 56,7 % av vuxna hade en viktminskning på ≥15 % respektive ≥20 %, vilket innebar en minskning med 58,8 % av antalet överviktiga personer.
Bland de utan hjärt- och kärlsjukdomar minskade den uppskattade risken för hjärt-kärlsjukdomar under 10 år från 10,1 % 'före behandling' till 7,7 % 'efter behandling', vilket återspeglar en absolut riskminskning på 2,4 % och en relativ riskminskning på 23,6 %, vilket innebär att 2 miljoner hjärt-kärlsjukdomshändelser kunde förebyggas inom 1 år.
Sammanfattningsvis är GLP-2 en ny dubbel agonist av GIP- och GLP-1-receptorer, vilket är av stor betydelse vid behandling av T2DM och fetma. Det kan mer effektivt främja insulinutsöndringen, hämma glukagonutsöndringen, exakt reglera blodsockret, minska risken för komplikationer, förbättra funktionen hos bukspottkörtelns β-celler och fördröja utvecklingen av metabolism. Det har också en skyddande effekt på det kardiovaskulära systemet.
Vid behandling av fetma kan det effektivt minska matintaget, minska aptiten, öka mättnaden, hjälpa överviktiga patienter att gå ner i vikt och minska risken för fetmarelaterade komplikationer. Det kan också förbättra insulinresistens och lipidmetabolism. Dessutom har den visat potential vid behandling av metabola störningar relaterade sjukdomar såsom alkoholfri steatohepatit, sömnapnésyndrom och hjärtsvikt. Det kan förbättra flera metabola indikatorer samtidigt, vilket ger en mer omfattande behandlingsplan.
Dess injektionsregim en gång i veckan är bekväm att använda och kan förbättra patienternas behandlingsföljsamhet.
Om författaren
Ovan nämnda material är allt undersökt, redigerat och sammanställt av Cocer Peptides.
Författare av vetenskaplig tidskrift
Dr William T. Garvey är en framstående forskare och forskare knuten till flera prestigefyllda institutioner, inklusive University of Alabama i Birmingham, Aston University och Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Hans akademiska bakgrund och yrkeserfarenhet spänner över ett brett spektrum av discipliner inom det medicinska och vetenskapliga området. Dr. Garvey har gjort betydande bidrag till områdena endokrinologi och metabolism, nutrition och dietetik, biokemi och molekylärbiologi, såväl som allmän och intern medicin, med särskilt fokus på det kardiovaskulära systemet och kardiologi. Hans arbete har blivit allmänt erkänt och hyllats, särskilt utsetts till en mycket citerad forskare i kategorin Cross-Field för både 2023 och 2024, vilket återspeglar den betydande inverkan och inflytande som hans forskning har på det bredare forskarsamhället.
Dr. Garveys forskningsintressen och expertis sträcker sig till olika aspekter av metabola sjukdomar och deras hantering. Han har varit aktivt involverad i att studera metabolism mellitus, fetma och deras associerade komplikationer, i syfte att avslöja nya terapeutiska strategier och förbättra patienternas resultat. Hans arbete omfattar grundläggande vetenskaplig forskning, kliniska prövningar och translationella studier, som överbryggar klyftan mellan laboratoriefynd och verkliga medicinska tillämpningar. Genom sin omfattande forskning har Dr Garvey bidragit till en djupare förståelse av de underliggande mekanismerna för metabola störningar och har hjälpt till att forma kliniska riktlinjer och behandlingsprotokoll inom området endokrinologi och metabolism. Dr William T. Garvey är listad i referensen till citat [4].
