|
1 комплект (10 флакона)
| Количество: | |
|---|---|
▎ GLP-3 структура
Източник: PubChem |
Последователност: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Молекулна формула: C 221H 342N 46O68 Молекулно тегло: 4731 g/mol CAS номер: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Синоними: LY3437943 |
▎ GLP-3 изследвания
Каква е изследователската основа за GLP-3?
Глобалното разпространение на затлъстяването и метаболизма тип 2 продължава да нараства, което представлява значително предизвикателство за общественото здраве. Съществуващите лекарства с една или две цели имат ограничения в ефикасността и безопасността. Въз основа на теорията за многоцелевата синергична регулация чрез стомашно-чревната инсулинова ос, изследванията разкриха допълващи се роли на GLP-1, GIP и глюкагон в метаболитната регулация, осигурявайки теоретична основа за разработване на мултирецепторни агонисти.
Въз основа на предишен опит в разработването на лекарства с двойна цел, изследователите са проектирали и оптимизирали GLP-3 въз основа на структурните характеристики и сигналните механизми на тези тройни рецептори. Чрез едновременно активиране на GLP-1R, GIPR и GCGR, той постига по-мощен гликемичен контрол и намаляване на теглото.
Какъв е механизмът на действие на GLP-3?
Рецепторен агонизъм
GLP-3 функционира като троен рецепторен агонист, насочен към GLP-1, GCGR и GIP рецепторите [1].
GLP-1 рецепторен агонизъм: GLP-1 е инкретинов хормон, секретиран от чревни L клетки. При свързване с GLP-1 рецептори, GLP-3 насърчава секрецията на инсулин по начин, зависим от концентрацията на глюкоза. По време на хипергликемия, GLP-3 се свързва с GLP-1 рецепторите, активирайки сигнални пътища надолу по веригата, които подтикват панкреатичните β-клетки да секретират инсулин и да понижават нивата на кръвната захар. Той също така инхибира секрецията на глюкагон и намалява производството на глюкоза в черния дроб, като допълнително стабилизира кръвната глюкоза. GLP-1 рецепторният агонизъм също забавя изпразването на стомаха, повишава ситостта и намалява приема на храна, подпомагайки управлението на теглото [2].
GCGR рецепторен агонизъм: Глюкагонът обикновено действа по време на хипогликемия, за да повиши нивата на кръвната захар. Агонистичното действие на GLP-3 върху GCGR е сложно. В мастната тъкан той насърчава липолизата и увеличава окисляването на мастни киселини, като по този начин повишава разхода на енергия. В черния дроб умереният GCGR агонизъм може да регулира процеси като глюконеогенеза, оптимизирайки чернодробната метаболитна функция. Това предотвратява прекомерната глюконеогенеза да причини хипергликемия, като същевременно поддържа достатъчна стабилност на кръвната захар, за да отговори на енергийните нужди на тялото [1].
GIP рецепторен агонизъм: GIP, друг инкретинов хормон, се секретира от К клетките в дванадесетопръстника и йеюнума след хранене. GIP-рецепторният агонизъм на GLP-3 усилва инсулиновата секреция, като синергизира с GLP-1 за подобряване на регулацията на глюкозата. Обратно, активирането на GIP рецептора може да повлияе на липидния метаболизъм и енергийния баланс. Изследванията на Brzozowska P показват, че GIP насърчава усвояването на глюкоза и синтеза на липиди в адипоцитите. Въпреки това, под влиянието на GLP-3, GIP сигнализирането се модулира, за да оптимизира използването на енергия, а не само да насърчава съхранението на мазнини, като по този начин подпомага управлението на теглото [1].
Фигура 1 Механизми на действие на GLP-3 [3].
Цялостно регулиране на метаболитните процеси
Регулиране на енергийния диабет: Чрез активиране на трите рецептора, споменати по-горе, GLP-3 цялостно регулира енергийния метаболизъм. Той насърчава липолизата, увеличава навлизането на мастни киселини в митохондриите за β-окисление и повишава разхода на енергия. Намалява липогенезата чрез инхибиране на усвояването на мастни киселини и синтеза на триглицериди в адипоцитите, като по този начин променя баланса на съхранение и разход на енергия в тялото, за да улесни загубата на тегло. В съответни проучвания върху животни и клинични изпитвания от Jastreboff AM, приложението на GLP-3 повишава нивата на разход на енергия и прогресивно намалява съдържанието на телесни мазнини при пациенти със затлъстяване [4].
Регулиране на глюкозния диабет: GLP-3 модулира кръвната глюкоза по множество пътища. Освен стимулирането на секрецията на инсулин чрез активиране на GLP-1 и GIP рецептора, той влияе върху метаболизма на чернодробната глюкоза чрез регулиране на GCGR. Той потиска прекомерната чернодробна глюконеогенеза, намалява отделянето на глюкоза и едновременно с това подобрява усвояването и използването на глюкоза от периферните тъкани, като по този начин поддържа нормални нива на кръвната захар. Това е особено важно за пациенти със затлъстяване с метаболизъм тип 2, които ефективно контролират кръвната глюкоза и подобряват диабетните състояния [2].
Метаболитно регулиране на черния дроб: В черния дроб GLP-3 не само модулира метаболизма на глюкозата, но също така влияе върху липидния метаболизъм. Той намалява синтеза и натрупването на триглицериди в черния дроб, подобрява чернодробната стеатоза и има потенциална терапевтична стойност за неалкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD). В клинични изпитвания, включващи участници с мастна чернодробна болест, свързана с метаболитна дисфункция (MDAFLD), GLP-3 значително намалява съдържанието на мазнини в черния дроб, демонстрирайки своя положителен регулаторен ефект върху чернодробния метаболизъм [5].
Ефекти върху стомашно-чревната функция
GLP-3 забавя изпразването на стомаха чрез активиране на GLP-1 рецепторите. По-бавното изпразване на стомаха удължава времето за престой на храната в стомаха, генерирайки продължително ситост и намалявайки последващия прием на храна. Едновременно с това може да повлияе на секрецията на чревни хормони и чревната подвижност, като допълнително регулира стомашно-чревното храносмилане и процесите на усвояване на хранителните вещества, като по този начин цялостно повлиява енергийния прием и телесното тегло [2].
Какъв е синергичният механизъм между агонистичните ефекти на GLP-3 върху GLP-1, GCGR и GIP рецепторите?
Синергия в регулирането на енергийния диабет
Повишен разход на енергия: Активирането на GCGR насърчава гликогенолизата и глюконеогенезата за повишаване на нивата на кръвната захар. Той също така повишава разхода на енергия чрез увеличаване на липидния метаболизъм и потискане на приема на храна чрез централно засищане. GLP-1R агонистите стимулират секрецията на инсулин и упражняват кардиопротективни и невропротективни ефекти, като същевременно намаляват енергийния прием чрез забавяне на изпразването на стомаха и потискане на апетита. Докато активирането на GIPR в мастната тъкан насърчава натрупването на липиди, централното му активиране намалява приема на храна и облекчава наддаването на тегло. GLP-3 едновременно се насочва към тези три рецептора, установявайки ново равновесие между енергийния прием и разхода. Това по-ефективно постига енергиен дефицит, като по този начин улеснява загубата на тегло.
Регулиране на липидния метаболизъм: GCGR агонизмът подобрява липидния метаболизъм, докато активирането на GIPR в мастната тъкан също влияе върху липидния метаболизъм. GLP-1R агонистите могат индиректно да повлияят на липидния метаболизъм чрез механизми като подобряване на инсулиновата чувствителност. Тяхното синергично действие регулира по-добре синтеза, разграждането и транспорта на мазнини, като намалява натрупването на мазнини и подобрява разпределението на телесните мазнини. Например, проучвания при пациенти със затлъстяване показват, че след използване на GLP-3 за определен период, процентът на телесните мазнини намалява и липидните профили се подобряват до известна степен, което предполага неговите синергични ефекти при регулиране на метаболизма на мазнините [6].
Синергични ефекти при регулиране на глюкозата
Подобрена инсулинова секреция: GLP-1R агонистите понижават кръвната глюкоза чрез свързване с GLP-1 рецепторите и насърчаване на инсулиновата секреция. GIP по подобен начин стимулира β-клетките на панкреаса да произвеждат ефекти на инсулинова секреция, подобни на тези, предизвикани от приема на храна. GLP-3, който едновременно активира GLP-1R и GIPR, значително повишава секрецията на инсулин, като по този начин по-ефективно понижава нивата на кръвната захар. Въпреки че GCGR обикновено се свързва с повишена кръвна глюкоза, неговите ефекти - като насърчаване на енергийния разход - могат индиректно да допринесат за стабилността на глюкозата, когато действат синергично с рецептори като GLP-1R. Освен това, комбинираната употреба на GLP-1 и GCGR селективно противодейства на хипергликемичния риск, предизвикан от GCGR, което позволява по-прецизно и ефективно регулиране на глюкозата.
Регулиране на глюкозната хомеостаза: Синергичното активиране на тези три рецептора се простира отвъд обикновената инсулинова секреция, за да обхване цялостна регулация на глюкозната хомеостаза. Чрез повлияване на усвояването, използването и съхранението на глюкоза в множество тъкани, включително черен дроб, мускули и мастна тъкан, GLP-3 поддържа кръвната глюкоза в относително стабилен диапазон, предотвратявайки значителни флуктуации. В проучване на Nicholls S, включващо пациенти с метаболизъм тип 2, прилагането на GLP-3 води до значително намаляване на нивата на гликиран хемоглобин, което показва положителното му въздействие върху дългосрочния гликемичен контрол и демонстрира синергичните ефекти на трите рецептора при регулиране на глюкозната хомеостаза [6].
Синергично активиране на пътищата на сигнална трансдукция
Активиране на общ сигнален път: GLP-1R, GCGR и GIPR сигнализират главно чрез G (Gαs) протеини. Когато GLP-3 действа върху тези три рецептора, той се сближава, за да активира споделени низходящи пътища, като например cAMP-PKA пътя. Това споделено активиране на пътя подобрява ефективността и ефикасността на сигналната трансдукция, усилвайки регулаторните ефекти върху клетъчния метаболизъм и физиологичните функции.
Координиране на отделни пътища: Докато споделя общи пътища, всеки рецептор също така активира уникални сигнални мрежи. GLP-3 модулира тези отделни пътища синергично по време на активирането на рецептора, позволявайки координирана метаболитна регулация.
Синергична регулация на стомашно-чревната функция
Повлияване на стомашно-чревната хормонална секреция: GLP-1R агонистите стимулират GLP-1 секрецията, докато GIPR агонистите регулират освобождаването на GIP. Тези стомашно-чревни хормони играят решаваща роля в модулирането на стомашно-чревния мотилитет, храносмилането и абсорбцията. Чрез едновременно активиране на двата рецептора, GLP-3 осигурява по-всеобхватна регулация на секрецията на стомашно-чревни хормони, като по този начин повлиява стомашно-чревната функция. Може да намали бързото усвояване на хранителни вещества чрез модулиране на скоростта на изпразване на стомаха и чревния мотилитет, подпомагайки контрола на теглото и кръвната захар.
Подобряване на стомашно-чревната метаболитна среда: Чрез регулиране на секрецията на стомашно-чревни хормони, GLP-3 подобрява и метаболитната среда в стомашно-чревния тракт. Той насърчава растежа и метаболизма на полезните чревни бактерии и модулира функцията на чревната бариера. Тези промени могат допълнително да повлияят на цялостното метаболитно състояние на тялото. Работейки синергично с ефекти върху енергийния метаболизъм и регулирането на кръвната захар, тези механизми колективно допринасят за терапевтичните ефекти срещу затлъстяването и свързаните с него метаболитни нарушения.
Какви са приложенията на GLP-3?
Лечение на затлъстяването
Значителни ефекти при загуба на тегло: Множество клинични изпитвания демонстрират ефикасността на GLP-3 при лечение на затлъстяване. Във фаза 2 двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване от Jastreboff AM, включващо 338 възрастни, участниците получаваха седмично GLP-3 в различни дози или плацебо в продължение на 48 седмици. Резултатите показват, че на 24-та седмица групата с 1 mg е постигнала средна загуба на тегло от 7,2%, групата с комбинация от 4 mg е загубила 12,9%, групата с комбинация от 8 mg е загубила 17,3%, а групата с 12 mg е загубила 17,5%, докато групата с плацебо е загубила само 1,6%. До седмица 48 групата на 1 mg постигна средна загуба на тегло от 8,7%, групата с комбинация от 4 mg загуби 17,1%, групата с комбинация от 8 mg загуби 22,8%, групата с 12 mg загуби 24,2%, а групата на плацебо загуби 2,1%. Сред участниците, получаващи 4 mg, 8 mg и 12 mg GLP-3, 92%, 100% и 100% са постигнали съответно 5% или повече загуба на тегло. 75%, 91% и 93% са постигнали 10% или повече загуба на тегло. и 60%, 75% и 83% са постигнали 15% или повече загуба на тегло, в сравнение с 27%, 9% и 2% в плацебо групата. Тези данни убедително демонстрират ефикасността на GLP-3 при намаляване на теглото при пациенти със затлъстяване [4].
Лечение на диабет тип 2
Ефикасност на гликемичния контрол: Проучвания от Lopez DC et al. показват, че GLP-3 влияе положително върху гликемичния контрол при пациенти с метаболизъм тип 2. В проучване, включващо 353 участници, GLP-3 намалява гликирания хемоглобин (HbA1c) с 1,64% в сравнение с плацебо. Това демонстрира ефикасността на GLP-3 при понижаване на нивата на кръвната захар при пациенти с метаболизъм тип 2, като по този начин допринася за подобрени клинични резултати [7].
Предимство на комбинирания механизъм: GLP-3 действа върху множество рецептори, предлагайки уникално предимство пред агонистите с единичен рецептор чрез своя комбиниран агонистичен механизъм. Той не само понижава кръвната захар чрез стимулиране на инсулиновата секреция, но също така повишава инсулиновата чувствителност, позволявайки на телесните клетки да използват инсулина по-ефективно за цялостен гликемичен контрол. Неговите ефекти на намаляване на теглото допълнително подобряват метаболитния статус при пациенти с метаболизъм тип 2, тъй като затлъстяването е значителен рисков фактор за състоянието и загубата на тегло улеснява по-доброто управление на кръвната захар [5].
Лечение на неалкохолна мастна чернодробна болест
Намаляване на съдържанието на чернодробна мазнина: GLP-3 демонстрира способността да намалява съдържанието на чернодробна мазнина при пациенти с мастна чернодробна болест, свързана с метаболитна дисфункция (MDAFLD) и съдържание на чернодробна мазнина ≥10%. В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, 98 участници са разпределени на случаен принцип да получават седмични подкожни инжекции на GLP-3 (1 mg, 4 mg, 8 mg или 12 mg) или плацебо в продължение на 48 седмици. Резултатите показват, че на 24-та седмица средната промяна в съдържанието на чернодробни мазнини спрямо изходното ниво е била -42,9% в групата с 1 mg, -57,0% в групата с 4 mg, -81,4% в групата с 8 mg и -82,4% в групата с 12 mg, в сравнение с +0,3% в групата на плацебо. Тези открития показват, че GLP-3 значително намалява съдържанието на мазнини в черния дроб, демонстрирайки потенциална терапевтична стойност за неалкохолно мастно чернодробно заболяване [8].
Подобряване на метаболитната функция на черния дроб: GLP-3 подобрява метаболитната функция на черния дроб чрез регулиране на енергийния и липидния метаболизъм. Той насърчава окисляването и разграждането на чернодробните мазнини, намалява натрупването на мазнини в черния дроб, модулира възпалителните реакции и нивата на оксидативен стрес в черния дроб и упражнява известен инхибиторен ефект върху прогресията на NAFLD, като по този начин защитава здравето на черния дроб на пациентите.
Заключение
Като троен рецепторен агонист на GLP-1R/GIPR/GCGR, GLP-3 упражнява метаболитни регулаторни ефекти чрез многоцелеви синергичен механизъм. Ефектите му включват активиране на GLP-1R за потискане на апетита и забавяне на изпразването на стомаха, като по този начин намалява приема на енергия; активиране на GIPR за подобряване на инсулиновата секреция и подобряване на инсулиновата чувствителност; и активиране на GCGR за насърчаване на липолизата и разхода на енергия, като същевременно регулира чернодробната глюкоза и липидния метаболизъм за намаляване на натрупването на мазнини. Тази тройна синергия постига всеобхватни ефекти, включително мощен гликемичен контрол, значителна загуба на тегло и подобрен липиден и чернодробен метаболизъм на мазнини. Неговата основна ценност се крие в лечението на затлъстяването, като се постига дозозависима редукция на теглото с максимална загуба от 24,2% за 48 седмици. За тип 2 метаболизъм, той ефективно понижава гликирания хемоглобин и подобрява гликемичната хомеостаза. При мастно чернодробно заболяване, свързано с метаболитна дисфункция, той значително намалява съдържанието на мазнини в черния дроб, демонстрирайки мощна ефикасност при множество метаболитни нарушения.
За автора
Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.
Автор на научното списание
Arun J. Sanyal е хепатолог и изследовател, специализиран в чернодробни заболявания, особено неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) и неалкохолен стеатохепатит (NASH). Той е свързан с Медицинския факултет на Virginia Commonwealth University, където е член на факултета от 1989 г. Sanyal е автор на приблизително 1000 публикации във водещи списания като Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine и The Lancet. Неговата работа е цитирана над 104 000 пъти, което отразява значителното му въздействие върху областта на хепатологията. Той е непрекъснато финансиран от Националните институти по здравеопазване от 1995 г. насам и е главен изследовател на четири активни грантове на NIH. Sanyal също е признат за лидерството си в клиничните изследвания и приноса му към разработването на терапевтични стратегии за чернодробни заболявания. Arun J. Sanyal е посочен в справката за цитиране [5].
