|
1 комплет (10 вијали)
| Количина: | |
|---|---|
▎ Структура на GLP-3
Извор: PubChem |
Секвенца: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK4AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Молекуларна формула: C 221H 342N 46O68 Молекуларна тежина: 4731 g/mol CAS број: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Синоними: LY3437943 |
▎ Истражување на GLP-3
Која е истражувачката позадина за GLP-3?
Глобалната преваленца на дебелината и метаболизмот тип 2 продолжува да расте, што претставува значаен предизвик за јавното здравје. Постоечките лекови со една или двојна цел имаат ограничувања во ефикасноста и безбедноста. Врз основа на теоријата за повеќецелна синергетска регулација преку оската на гастроинтестиналниот инсулин, истражувањето откри комплементарни улоги на GLP-1, GIP и глукагон во метаболичката регулација, обезбедувајќи теоретска основа за развој на мултирецепторни агонисти.
Надоврзувајќи се на претходното искуство за развој на лекови со двојна цел, истражувачите дизајнираа и оптимизираа GLP-3 врз основа на структурните карактеристики и механизмите за сигнализација на овие тројни рецептори. Со истовремено активирање на GLP-1R, GIPR и GCGR, се постигнува посилна контрола на гликемијата и намалување на тежината.
Кој е механизмот на дејство на GLP-3?
Рецепторен агонизам
GLP-3 функционира како троен рецепторски агонист насочен кон GLP-1, GCGR и GIP рецептори [1].
Агонизам на рецепторот на GLP-1: GLP-1 е инкретин хормон кој се секретира од цревните L-клетки. По врзувањето за GLP-1 рецепторите, GLP-3 промовира секреција на инсулин на начин зависен од концентрацијата на гликоза. За време на хипергликемијата, GLP-3 се врзува за GLP-1 рецепторите, активирајќи низводно сигнални патишта кои ги поттикнуваат β-клетките на панкреасот да лачат инсулин и да го намалат нивото на гликоза во крвта. Исто така, го инхибира лачењето на глукагон и го намалува производството на гликоза во црниот дроб, дополнително стабилизирајќи ја гликозата во крвта. Агонизмот на GLP-1 рецепторот исто така го одложува празнењето на желудникот, ја зголемува ситоста и го намалува внесот на храна, помагајќи во управувањето со тежината [2].
Агонизам на GCGR рецепторот: Глукагонот обично делува за време на хипогликемија за да го подигне нивото на гликоза во крвта. Агонистичкото дејство на GLP-3 на GCGR е сложено. Во масното ткиво, тој промовира липолиза и ја зголемува оксидацијата на масни киселини, а со тоа ја зголемува потрошувачката на енергија. Во црниот дроб, умерениот агонизам на GCGR може да ги регулира процесите како што е глуконеогенезата, оптимизирајќи ја метаболичката функција на црниот дроб. Ова ја спречува прекумерната глуконеогенеза да предизвика хипергликемија додека одржува доволна стабилност на гликозата во крвта за да се задоволат потребите за енергија на телото [1].
Агонизам на GIP рецепторот: GIP, друг инкретин хормон, се лачи од К-клетките во дуоденумот и јејунумот после оброците. Агонизмот на GIP рецепторот на GLP-3 ја подобрува секрецијата на инсулин, синергизирајќи се со GLP-1 за да се подобри регулацијата на гликозата. Спротивно на тоа, активирањето на GIP рецепторот може да влијае на липидниот метаболизам и енергетската рамнотежа. Истражувањето на Brzozowska P покажува дека GIP промовира апсорпција на гликоза и синтеза на липиди во адипоцитите. Сепак, под влијание на GLP-3, GIP сигнализацијата е модулирана за да се оптимизира искористувањето на енергијата наместо само да се промовира складирање на маснотии, а со тоа да се помогне во управувањето со тежината [1].
Слика 1 Механизми на дејство на GLP-3 [3].
Сеопфатно регулирање на метаболичките процеси
Регулација на енергетскиот дијабетес: со активирање на трите рецептори споменати погоре, GLP-3 сеопфатно го регулира енергетскиот метаболизам. Ја промовира липолизата, зголемувајќи го влезот на масни киселини во митохондриите за β-оксидација и ја зголемува потрошувачката на енергија. Ја намалува липогенезата со инхибиција на навлегувањето на масни киселини и синтезата на триглицериди во адипоцитите, а со тоа го менува складирањето на енергија и рамнотежата на потрошувачката на телото за да се олесни губењето на тежината. Во релевантните студии на животни и клинички испитувања од Jastreboff AM, администрацијата на GLP-3 ги зголеми стапките на потрошувачка на енергија и прогресивно ја намалува содржината на телесните масти кај дебели субјекти [4].
Регулирање на дијабет со гликоза: GLP-3 ја модулира гликозата во крвта преку повеќе патишта. Покрај стимулирањето на секрецијата на инсулин преку активирање на GLP-1 и GIP рецепторот, тој влијае на метаболизмот на гликозата во црниот дроб преку регулирање на GCGR. Ја потиснува прекумерната хепатална глуконеогенеза, го намалува излезот на гликоза и истовремено го подобрува усвојувањето и искористувањето на гликозата од периферното ткиво, а со тоа одржува нормално ниво на гликоза во крвта. Ова е особено клучно за дебели пациенти со метаболизам тип 2, ефикасно контролирајќи ја гликозата во крвта и подобрувајќи ги дијабетичните состојби [2].
Метаболичко регулирање на црниот дроб: во црниот дроб, GLP-3 не само што го модулира метаболизмот на гликозата, туку и влијае на метаболизмот на липидите. Ја намалува синтезата и акумулацијата на хепаталните триглицериди, ја подобрува хепаталната стеатоза и има потенцијална терапевтска вредност за безалкохолна масна болест на црниот дроб (NAFLD). Во клиничките испитувања во кои учествуваа учесници со заболување на масни црниот дроб поврзано со метаболичка дисфункција (MDAFLD), GLP-3 значително ја намали содржината на хепаталните масти, покажувајќи го неговиот позитивен регулаторен ефект врз хепаталниот метаболизам [5].
Ефекти врз гастроинтестиналната функција
GLP-3 го одложува празнењето на желудникот со активирање на GLP-1 рецепторите. Побавното празнење на желудникот го продолжува времето на престој на храната во желудникот, генерирајќи постојана ситост и намалувајќи го последователниот внес на храна. Истовремено, може да влијае на секрецијата на цревниот хормон и интестиналната подвижност, дополнително регулирајќи го гастроинтестиналниот варење и процесите на апсорпција на хранливи материи, а со тоа сеопфатно влијае на внесот на енергија и телесната тежина [2].
Кој е синергистичкиот механизам помеѓу агонистичките ефекти на GLP-3 на GLP-1, GCGR и GIP рецепторите?
Синергија во енергетската регулатива за дијабетес
Зголемено трошење на енергија: Активирањето на GCGR промовира гликогенолиза и глуконеогенеза за да се подигнат нивото на гликоза во крвта. Исто така, го подобрува трошењето на енергија со зголемување на липидниот метаболизам и потиснување на внесот на храна преку централна ситост. Агонистите на GLP-1R го стимулираат лачењето на инсулин и вршат кардиопротективни и невропротективни ефекти, а истовремено го намалуваат внесот на енергија со одложување на празнењето на желудникот и потиснување на апетитот. Додека активирањето на GIPR во масното ткиво промовира акумулација на липиди, неговото централно активирање го намалува внесот на храна и го ублажува зголемувањето на телесната тежина. GLP-3 истовремено ги таргетира овие три рецептори, воспоставувајќи нова рамнотежа помеѓу внесот и потрошувачката на енергија. Ова поефикасно постигнува енергетски дефицит, а со тоа го олеснува губењето на тежината.
Регулирање на липидниот метаболизам: агонизмот на GCGR го подобрува липидниот метаболизам, додека активирањето на GIPR во масното ткиво, исто така, влијае на липидниот метаболизам. Агонистите на GLP-1R може индиректно да влијаат на липидниот метаболизам преку механизми како што се подобрување на чувствителноста на инсулин. Нивното синергетско дејство подобро ја регулира синтезата, разградувањето и транспортот на мастите, намалувајќи ја акумулацијата на маснотиите и подобрувајќи ја дистрибуцијата на телесните масти. На пример, студиите кај дебели пациенти покажаа дека по користење на GLP-3 за одреден период, процентот на телесните масти се намали и липидните профили се подобрија до одреден степен, што укажува на неговите синергистички ефекти во регулирањето на метаболизмот на мастите [6].
Синергистички ефекти во регулирањето на гликозата
Засилено лачење на инсулин: GLP-1R агонистите ја намалуваат гликозата во крвта со врзување за GLP-1 рецепторите и промовирање на секрецијата на инсулин. GIP на сличен начин ги стимулира β-клетките на панкреасот да произведуваат ефекти на секреција на инсулин слични на оние предизвикани од внесот на храна. GLP-3, кој истовремено ги активира GLP-1R и GIPR, значително го подобрува лачењето на инсулин, а со тоа поефикасно го намалува нивото на гликоза во крвта. Иако GCGR е типично поврзан со покачена гликоза во крвта, неговите ефекти - како што е промовирање на потрошувачката на енергија - може индиректно да придонесат за стабилноста на гликозата кога синергетски делува со рецептори како GLP-1R. Понатаму, комбинираната употреба на GLP-1 и GCGR селективно се спротивставува на хипергликемискиот ризик предизвикан од GCGR, овозможувајќи попрецизна и поефикасна регулација на гликозата.
Регулирање на хомеостазата на гликозата: синергетското активирање на овие три рецептори се протега надвор од обичната секреција на инсулин за да опфати сеопфатна регулација на хомеостазата на гликозата. Со влијанието на навлегувањето, искористувањето и складирањето на гликозата низ повеќе ткива, вклучително и црниот дроб, мускулите и масното ткиво, GLP-3 ја одржува гликозата во крвта во релативно стабилен опсег, спречувајќи значителни флуктуации. Во една студија од Nicholls S во која беа вклучени пациенти со метаболизам тип 2, администрацијата на GLP-3 резултираше со значително намалување на нивото на гликозиран хемоглобин, што укажува на неговото позитивно влијание врз долгорочната контрола на гликемијата и демонстрирајќи ги синергетските ефекти на трите рецептори во регулирањето на хомеостазата на гликозата [6].
Синергетско активирање на патеките за трансдукција на сигналот
Активирање на вообичаениот сигнален пат: GLP-1R, GCGR и GIPR првенствено сигнализираат преку G (Gαs) протеините. Кога GLP-3 делува на овие три рецептори, тој се конвергира за да ги активира заедничките низводни патишта како што е патеката cAMP-PKA. Ова активирање на заедничката патека ја подобрува ефикасноста и моќта на трансдукцијата на сигналот, засилувајќи ги регулаторните ефекти врз клеточниот метаболизам и физиолошките функции.
Координирање на различни патишта: додека споделува заеднички патишта, секој рецептор исто така активира единствени сигнални мрежи. GLP-3 синергистички ги модулира овие различни патишта за време на активирањето на рецепторот, овозможувајќи координирана метаболичка регулација.
Синергетско регулирање на гастроинтестиналната функција
Влијание на секрецијата на гастроинтестиналниот хормон: агонистите на GLP-1R го стимулираат секрецијата на GLP-1, додека агонистите на GIPR го регулираат ослободувањето на GIP. Овие гастроинтестинални хормони играат клучна улога во модулирањето на гастроинтестиналниот мотилитет, варењето и апсорпцијата. Со истовремено активирање на двата рецептори, GLP-3 обезбедува посеопфатна регулација на секрецијата на гастроинтестиналниот хормон, а со тоа влијае на гастроинтестиналната функција. Може да ја намали брзата апсорпција на хранливи материи преку модулирање на стапките на празнење на желудникот и интестиналниот мотилитет, помагајќи во контролата на тежината и гликозата во крвта.
Подобрување на гастроинтестиналната метаболичка средина: со регулирање на секрецијата на гастроинтестиналниот хормон, GLP-3, исто така, ја подобрува метаболичката средина во гастроинтестиналниот тракт. Го промовира растот и метаболизмот на корисни цревни бактерии и ја модулира функцијата на цревната бариера. Овие промени може дополнително да влијаат на целокупната метаболичка состојба на телото. Работејќи синергетски со ефектите врз енергетскиот метаболизам и регулацијата на гликозата во крвта, овие механизми колективно придонесуваат за терапевтски ефекти против дебелината и поврзаните метаболички нарушувања.
Кои се апликациите на GLP-3?
Третман на дебелина
Значајни ефекти за губење на тежината: Повеќекратните клинички испитувања ја покажуваат ефикасноста на GLP-3 во третманот на дебелината. Во Фаза 2, двојно слепа, рандомизирана, плацебо-контролирана студија од Jastreboff AM во која беа вклучени 338 возрасни, учесниците добиваа неделно GLP-3 во различни дози или плацебо во текот на 48 недели. Резултатите покажаа дека во 24-та недела, групата од 1 mg постигнала просечно губење на тежината од 7,2%, комбинираната група од 4 mg изгубила 12,9%, комбинираната група од 8 mg изгубила 17,3%, а групата од 12 mg изгубила 17,5%, додека групата со плацебо изгубила само 1,6%. До 48-та недела, групата од 1 мг постигнала просечно губење на тежината од 8,7%, комбинираната група од 4 мг изгубила 17,1%, комбинираната група од 8 мг изгубила 22,8%, групата од 12 мг изгубила 24,2%, а плацебо групата изгубила 2,1%. Меѓу учесниците кои примале 4 мг, 8 мг и 12 мг GLP-3, 92%, 100% и 100% постигнале 5% или поголемо губење на тежината, соодветно. 75%, 91% и 93% постигнале 10% или повеќе губење на тежината. и 60%, 75% и 83% постигнале 15% или поголемо губење на тежината, во споредба со 27%, 9% и 2% во плацебо групата. Овие податоци дефинитивно ја демонстрираат ефикасноста на GLP-3 во намалувањето на тежината кај дебели пациенти [4].
Третман на дијабетес тип 2
Ефикасност на гликемиска контрола: Студии од Лопез ДЦ и сор. укажуваат на тоа дека GLP-3 позитивно влијае на контролата на гликемијата кај пациенти со метаболизам од тип 2. Во едно испитување во кое учествуваа 353 учесници, GLP-3 го намали гликозиран хемоглобин (HbA1c) за 1,64% во споредба со плацебо. Ова ја покажува ефикасноста на GLP-3 во намалувањето на нивото на гликоза во крвта кај пациенти со метаболизам тип 2, а со тоа придонесува за подобрување на клиничките резултати [7].
Предност на комбинираниот механизам: GLP-3 делува на повеќе рецептори, нудејќи единствена предност во однос на агонистите со еден рецептор преку неговиот комбиниран агонистички механизам. Не само што ја намалува гликозата во крвта преку стимулирање на секрецијата на инсулин, туку и ја подобрува чувствителноста на инсулин, овозможувајќи им на телесните клетки поефикасно да го користат инсулинот за сеопфатна контрола на гликемијата. Неговите ефекти за намалување на тежината дополнително го подобруваат метаболниот статус кај пациенти со метаболизам тип 2, бидејќи дебелината е значаен фактор на ризик за состојбата и губењето на тежината го олеснува подоброто управување со гликозата во крвта [5].
Третман на безалкохолно замастен црн дроб
Намалување на содржината на маснотии во црниот дроб: GLP-3 покажа способност да ја намали содржината на маснотии во црниот дроб кај пациенти со масни заболувања на црниот дроб поврзан со метаболичка дисфункција (MDAFLD) и содржина на маснотии во црниот дроб ≥10%. Во рандомизирано, двојно слепа, плацебо-контролирана студија, 98 учесници беа по случаен избор назначени да примаат неделни субкутани инјекции на GLP-3 (1 mg, 4 mg, 8 mg или 12 mg) или плацебо во текот на 48 недели. Резултатите покажаа дека во 24-та недела, просечната промена на содржината на хепатална маснотија во однос на основната линија беше -42,9% во групата од 1 mg, -57,0% во групата од 4 mg, -81,4% во групата од 8 mg и -82,4% во групата од 12 mg, во споредба со +0,3% во групата со плацебо. Овие наоди покажуваат дека GLP-3 значително ја намалува содржината на хепатална маснотија, покажувајќи потенцијална терапевтска вредност за безалкохолно масно заболување на црниот дроб [8].
Подобрување на хепаталната метаболичка функција: GLP-3 ја подобрува метаболичката функција на црниот дроб преку регулирање на енергијата и липидниот метаболизам. Ја промовира оксидацијата и разградувањето на хепаталните масти, ја намалува акумулацијата на маснотии во црниот дроб, ги модулира воспалителните реакции и нивото на оксидативниот стрес во црниот дроб и врши одреден инхибиторен ефект врз прогресијата на NAFLD, а со тоа го штити здравјето на црниот дроб на пациентите.
Заклучок
Како троен рецепторски агонист на GLP-1R/GIPR/GCGR, GLP-3 врши метаболички регулаторни ефекти преку повеќецелен синергистички механизам. Нејзините ефекти опфаќаат активирање на GLP-1R за да се потисне апетитот и да се одложи празнењето на желудникот, а со тоа да се намали внесот на енергија; активирање на GIPR за подобрување на секрецијата на инсулин и подобрување на чувствителноста на инсулин; и активирање на GCGR за промовирање на липолизата и потрошувачката на енергија, истовремено регулирајќи го хепаталниот метаболизам на гликозата и липидите за да се намали акумулацијата на маснотии. Оваа тројна синергија постигнува сеопфатни ефекти вклучувајќи моќна контрола на гликемијата, значително губење на тежината и подобрен метаболизам на липидите и хепаталните масти. Неговата основна вредност лежи во третманот на дебелината, постигнувајќи намалување на тежината зависно од дозата со максимална загуба од 48 недели од 24,2%. За метаболизмот од тип 2, тој ефикасно го намалува гликираниот хемоглобин и ја подобрува гликемиската хомеостаза. Кај заболувањето на масни црниот дроб поврзано со метаболичка дисфункција, значително ја намалува содржината на хепаталните маснотии, покажувајќи моќна ефикасност кај повеќе метаболички нарушувања.
За авторот
Горенаведените материјали се сите истражени, уредени и составени од Cocer Peptides.
Автор на научниот весник
Арун Ј. Сањал е хепатолог и истражувач специјализиран за заболувања на црниот дроб, особено безалкохолна масна болест на црниот дроб (NAFLD) и безалкохолен стеатохепатитис (NASH). Тој е поврзан со Медицинскиот факултет на Универзитетот Вирџинија Комонвелт, каде што е член на факултет од 1989 година. Сањал е автор на приближно 1.000 публикации во водечките списанија како што се Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine и The Lancet. Неговата работа е цитирана над 104.000 пати, што го одразува неговото значајно влијание врз областа на хепатологијата. Тој е континуирано финансиран од Националниот институт за здравство од 1995 година и е главен истражувач на четири активни грантови на НИХ. Сањал, исто така, доби признание за неговото лидерство во клиничките истражувања и неговиот придонес во развојот на терапевтски стратегии за заболувања на црниот дроб. Arun J. Sanyal е наведен во референцата за цитирање [5].
