|
1kit（10Vial）
| Kuantitas: | |
|---|---|
▎ Struktur GLP-3
Sumber: PubChem |
Urutan: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Rumus Molekul: C 221H 342N 46O68 Berat Molekul: 4731 g/mol Nomor CAS: 2381089-83-2 ID PubChem: 171390338 Sinonim：LY3437943 |
▎ Penelitian GLP-3
Apa latar belakang penelitian GLP-3?
Prevalensi global obesitas dan metabolisme tipe 2 terus meningkat, sehingga menimbulkan tantangan kesehatan masyarakat yang signifikan. Obat-obatan dengan target tunggal atau ganda yang ada memiliki keterbatasan dalam kemanjuran dan keamanan. Berdasarkan teori regulasi sinergis multi-target melalui sumbu insulin gastrointestinal, penelitian telah mengungkapkan peran komplementer GLP-1, GIP, dan glukagon dalam regulasi metabolisme, memberikan landasan teoritis untuk mengembangkan agonis multi-reseptor.
Berdasarkan pengalaman pengembangan obat target ganda sebelumnya, para peneliti merancang dan mengoptimalkan GLP-3 berdasarkan karakteristik struktural dan mekanisme sinyal dari tiga reseptor ini. Dengan mengaktifkan GLP-1R, GIPR, dan GCGR secara bersamaan, obat ini mencapai kontrol glikemik dan penurunan berat badan yang lebih kuat.
Bagaimana mekanisme kerja GLP-3?
Agonisme Reseptor
GLP-3 berfungsi sebagai agonis tiga reseptor yang menargetkan reseptor GLP-1, GCGR, dan GIP [1].
Agonisme reseptor GLP-1: GLP-1 adalah hormon incretin yang disekresikan oleh sel L usus. Setelah berikatan dengan reseptor GLP-1, GLP-3 meningkatkan sekresi insulin dengan cara yang bergantung pada konsentrasi glukosa. Selama hiperglikemia, GLP-3 berikatan dengan reseptor GLP-1, mengaktifkan jalur sinyal hilir yang mendorong sel β pankreas untuk mensekresi insulin dan menurunkan kadar glukosa darah. Ini juga menghambat sekresi glukagon dan mengurangi keluaran glukosa hati, sehingga selanjutnya menstabilkan glukosa darah. Agonisme reseptor GLP-1 juga menunda pengosongan lambung, meningkatkan rasa kenyang, dan mengurangi asupan makanan, membantu pengelolaan berat badan [2].
Agonisme reseptor GCGR: Glukagon biasanya bekerja selama hipoglikemia untuk meningkatkan kadar glukosa darah. Tindakan agonis GLP-3 pada GCGR sangat kompleks. Di jaringan adiposa, ia mendorong lipolisis dan meningkatkan oksidasi asam lemak, sehingga meningkatkan pengeluaran energi. Di hati, agonisme GCGR moderat dapat mengatur proses seperti glukoneogenesis, mengoptimalkan fungsi metabolisme hati. Hal ini mencegah glukoneogenesis berlebihan yang menyebabkan hiperglikemia sekaligus menjaga stabilitas glukosa darah yang cukup untuk memenuhi kebutuhan energi tubuh [1].
Agonisme reseptor GIP: GIP, hormon incretin lainnya, disekresikan oleh sel K di duodenum dan jejunum setelah makan. Agonisme reseptor GIP GLP-3 meningkatkan sekresi insulin, bersinergi dengan GLP-1 untuk meningkatkan regulasi glukosa. Sebaliknya, aktivasi reseptor GIP dapat mempengaruhi metabolisme lipid dan keseimbangan energi. Penelitian Brzozowska P menunjukkan bahwa GIP meningkatkan penyerapan glukosa dan sintesis lipid dalam adiposit. Namun, di bawah pengaruh GLP-3, sinyal GIP dimodulasi untuk mengoptimalkan pemanfaatan energi daripada hanya mendorong penyimpanan lemak, sehingga membantu pengelolaan berat badan [1].
Gambar 1 Mekanisme kerja GLP-3 [3].
Regulasi Proses Metabolik yang Komprehensif
Regulasi Diabetes Energi: Dengan mengaktifkan ketiga reseptor yang disebutkan di atas, GLP-3 mengatur metabolisme energi secara komprehensif. Ini mendorong lipolisis, meningkatkan masuknya asam lemak ke dalam mitokondria untuk oksidasi β dan meningkatkan pengeluaran energi. Ini mengurangi lipogenesis dengan menghambat penyerapan asam lemak dan sintesis trigliserida dalam adiposit, sehingga mengubah keseimbangan penyimpanan dan pengeluaran energi tubuh untuk memfasilitasi penurunan berat badan. Dalam penelitian pada hewan yang relevan dan uji klinis oleh Jastreboff AM, pemberian GLP-3 meningkatkan tingkat pengeluaran energi dan secara progresif mengurangi kandungan lemak tubuh pada subjek yang mengalami obesitas [4].
Regulasi Diabetes Glukosa: GLP-3 memodulasi glukosa darah melalui berbagai jalur. Selain menstimulasi sekresi insulin melalui aktivasi reseptor GLP-1 dan GIP, obat ini juga mempengaruhi metabolisme glukosa hati dengan mengatur GCGR. Ini menekan glukoneogenesis hati yang berlebihan, mengurangi keluaran glukosa, dan secara bersamaan meningkatkan penyerapan dan pemanfaatan glukosa jaringan perifer, sehingga mempertahankan kadar glukosa darah normal. Hal ini sangat penting bagi pasien obesitas dengan metabolisme tipe 2, yang secara efektif mengontrol glukosa darah dan memperbaiki kondisi diabetes [2].
Regulasi Metabolik Hati: Di dalam hati, GLP-3 tidak hanya memodulasi metabolisme glukosa tetapi juga mempengaruhi metabolisme lipid. Ini mengurangi sintesis dan akumulasi trigliserida hati, memperbaiki steatosis hati, dan memiliki nilai terapeutik potensial untuk penyakit hati berlemak non-alkohol (NAFLD). Dalam uji klinis yang melibatkan peserta dengan penyakit hati berlemak terkait disfungsi metabolik (MDAFLD), GLP-3 secara signifikan mengurangi kandungan lemak hati, menunjukkan efek regulasi positif pada metabolisme hati [5].
Efek pada Fungsi Gastrointestinal
GLP-3 menunda pengosongan lambung dengan mengaktifkan reseptor GLP-1. Pengosongan lambung yang lebih lambat memperpanjang waktu tinggal makanan di perut, menghasilkan rasa kenyang yang berkelanjutan dan mengurangi asupan makanan selanjutnya. Secara bersamaan, hal ini dapat mempengaruhi sekresi hormon usus dan motilitas usus, selanjutnya mengatur pencernaan gastrointestinal dan proses penyerapan nutrisi, sehingga secara komprehensif mempengaruhi asupan energi dan berat badan [2].
Apa mekanisme sinergis antara efek agonistik GLP-3 pada reseptor GLP-1, GCGR, dan GIP?
Sinergi dalam Regulasi Diabetes Energi
Peningkatan Pengeluaran Energi: Aktivasi GCGR mendorong glikogenolisis dan glukoneogenesis untuk meningkatkan kadar glukosa darah. Hal ini juga meningkatkan pengeluaran energi dengan meningkatkan metabolisme lipid dan menekan asupan makanan melalui rasa kenyang sentral. Agonis GLP-1R merangsang sekresi insulin dan memberikan efek kardioprotektif dan neuroprotektif, sekaligus mengurangi asupan energi dengan menunda pengosongan lambung dan menekan nafsu makan. Meskipun aktivasi GIPR di jaringan adiposa meningkatkan akumulasi lipid, aktivasi sentralnya mengurangi asupan makanan dan mengurangi penambahan berat badan. GLP-3 secara bersamaan menargetkan ketiga reseptor ini, menciptakan keseimbangan baru antara asupan dan pengeluaran energi. Ini lebih efektif mencapai defisit energi, sehingga memfasilitasi penurunan berat badan.
Mengatur metabolisme lipid: Agonisme GCGR meningkatkan metabolisme lipid, sementara aktivasi GIPR di jaringan adiposa juga mempengaruhi metabolisme lipid. Agonis GLP-1R secara tidak langsung dapat mempengaruhi metabolisme lipid melalui mekanisme seperti meningkatkan sensitivitas insulin. Tindakan sinergisnya mengatur sintesis, pemecahan, dan transportasi lemak dengan lebih baik, mengurangi akumulasi lemak dan meningkatkan distribusi lemak tubuh. Misalnya, penelitian pada pasien obesitas menunjukkan bahwa setelah menggunakan GLP-3 selama jangka waktu tertentu, persentase lemak tubuh menurun dan profil lipid meningkat sampai batas tertentu, menunjukkan efek sinergisnya dalam mengatur metabolisme lemak [6].
Efek Sinergis dalam Regulasi Glukosa
Peningkatan Sekresi Insulin: Agonis GLP-1R menurunkan glukosa darah dengan mengikat reseptor GLP-1 dan meningkatkan sekresi insulin. GIP juga merangsang sel β pankreas untuk menghasilkan efek sekresi insulin serupa dengan yang disebabkan oleh asupan makanan. GLP-3, yang secara bersamaan mengaktifkan GLP-1R dan GIPR, secara signifikan meningkatkan sekresi insulin, sehingga lebih efektif menurunkan kadar glukosa darah. Meskipun GCGR biasanya dikaitkan dengan peningkatan glukosa darah, efeknya—seperti meningkatkan pengeluaran energi—secara tidak langsung dapat berkontribusi terhadap stabilitas glukosa ketika bekerja secara sinergis dengan reseptor seperti GLP-1R. Selain itu, penggunaan gabungan GLP-1 dan GCGR secara selektif melawan risiko hiperglikemik yang disebabkan oleh GCGR, sehingga memungkinkan regulasi glukosa lebih tepat dan efektif.
Mengatur Homeostasis Glukosa: Aktivasi sinergis dari ketiga reseptor ini melampaui sekedar sekresi insulin untuk mencakup regulasi homeostasis glukosa yang komprehensif. Dengan mempengaruhi pengambilan, pemanfaatan, dan penyimpanan glukosa di berbagai jaringan termasuk hati, otot, dan adiposa, GLP-3 menjaga glukosa darah dalam kisaran yang relatif stabil, mencegah fluktuasi yang signifikan. Dalam sebuah studi oleh Nicholls S yang melibatkan pasien metabolisme tipe 2, pemberian GLP-3 menghasilkan penurunan kadar hemoglobin terglikasi secara signifikan, menunjukkan dampak positifnya pada kontrol glikemik jangka panjang dan menunjukkan efek sinergis dari ketiga reseptor dalam mengatur homeostasis glukosa [6].
Aktivasi Sinergis Jalur Transduksi Sinyal
Aktivasi Jalur Sinyal Umum: GLP-1R, GCGR, dan GIPR terutama memberi sinyal melalui protein G (Gαs). Ketika GLP-3 bekerja pada ketiga reseptor ini, ia menyatu untuk mengaktifkan jalur hilir bersama seperti jalur cAMP-PKA. Aktivasi jalur bersama ini meningkatkan efisiensi dan potensi transduksi sinyal, memperkuat efek regulasi pada metabolisme sel dan fungsi fisiologis.
Mengkoordinasikan jalur yang berbeda: Saat berbagi jalur yang sama, setiap reseptor juga mengaktifkan jaringan sinyal unik. GLP-3 memodulasi jalur berbeda ini secara sinergis selama aktivasi reseptor, memungkinkan regulasi metabolisme terkoordinasi.
Regulasi Sinergis Fungsi Gastrointestinal
Mempengaruhi Sekresi Hormon Gastrointestinal: Agonis GLP-1R merangsang sekresi GLP-1, sedangkan agonis GIPR mengatur pelepasan GIP. Hormon gastrointestinal ini memainkan peran penting dalam memodulasi motilitas gastrointestinal, pencernaan, dan penyerapan. Dengan mengaktifkan kedua reseptor secara bersamaan, GLP-3 memberikan regulasi sekresi hormon gastrointestinal yang lebih komprehensif, sehingga mempengaruhi fungsi gastrointestinal. Ini dapat mengurangi penyerapan nutrisi yang cepat dengan memodulasi laju pengosongan lambung dan motilitas usus, membantu kontrol berat badan dan glukosa darah.
Meningkatkan Lingkungan Metabolik Gastrointestinal: Dengan mengatur sekresi hormon gastrointestinal, GLP-3 juga meningkatkan lingkungan metabolisme dalam saluran pencernaan. Ini mendorong pertumbuhan dan metabolisme bakteri usus yang bermanfaat dan memodulasi fungsi penghalang usus. Perubahan ini selanjutnya dapat mempengaruhi keadaan metabolisme tubuh secara keseluruhan. Bekerja secara sinergis dengan efek pada metabolisme energi dan regulasi glukosa darah, mekanisme ini secara kolektif berkontribusi terhadap efek terapeutik terhadap obesitas dan gangguan metabolisme terkait.
Apa saja aplikasi GLP-3?
Pengobatan Obesitas
Efek Penurunan Berat Badan yang Signifikan: Berbagai uji klinis menunjukkan kemanjuran GLP-3 dalam pengobatan obesitas. Dalam uji coba double-blind, acak, terkontrol plasebo Fase 2 oleh Jastreboff AM yang melibatkan 338 orang dewasa, peserta menerima GLP-3 mingguan dengan dosis atau plasebo yang bervariasi selama 48 minggu. Hasil menunjukkan bahwa pada minggu ke 24, kelompok 1mg mencapai penurunan berat badan rata-rata 7,2%, kelompok kombinasi 4mg kehilangan 12,9%, kelompok kombinasi 8mg kehilangan 17,3%, dan kelompok 12mg kehilangan 17,5%, sedangkan kelompok plasebo hanya kehilangan 1,6%. Pada minggu ke 48, kelompok 1mg mencapai penurunan berat badan rata-rata 8,7%, kelompok kombinasi 4mg kehilangan 17,1%, kelompok kombinasi 8mg kehilangan 22,8%, kelompok 12mg kehilangan 24,2%, dan kelompok plasebo kehilangan 2,1%. Di antara peserta yang menerima GLP-3 4mg, 8mg, dan 12mg, 92%, 100%, dan 100% masing-masing mencapai penurunan berat badan 5% atau lebih. 75%, 91%, dan 93% mencapai penurunan berat badan 10% atau lebih. dan 60%, 75%, dan 83% mencapai penurunan berat badan 15% atau lebih, dibandingkan dengan 27%, 9%, dan 2% pada kelompok plasebo. Data ini secara meyakinkan menunjukkan kemanjuran GLP-3 dalam penurunan berat badan pada pasien obesitas [4].
Pengobatan Diabetes Tipe 2
Khasiat Kontrol Glikemik: Studi oleh Lopez DC dkk. menunjukkan GLP-3 berdampak positif pada kontrol glikemik pada pasien metabolisme tipe 2. Dalam uji coba yang melibatkan 353 peserta, GLP-3 mengurangi hemoglobin terglikasi (HbA1c) sebesar 1,64% dibandingkan dengan plasebo. Hal ini menunjukkan kemanjuran GLP-3 dalam menurunkan kadar glukosa darah pada pasien metabolisme tipe 2, sehingga berkontribusi terhadap peningkatan hasil klinis [7].
Keuntungan Mekanisme Gabungan: GLP-3 bekerja pada banyak reseptor, menawarkan keunggulan unik dibandingkan agonis reseptor tunggal melalui mekanisme agonis gabungannya. Ini tidak hanya menurunkan glukosa darah dengan merangsang sekresi insulin tetapi juga meningkatkan sensitivitas insulin, memungkinkan sel-sel tubuh memanfaatkan insulin secara lebih efektif untuk kontrol glikemik yang komprehensif. Efek penurunan berat badannya semakin meningkatkan status metabolisme pada pasien metabolisme tipe 2, karena obesitas merupakan faktor risiko yang signifikan terhadap kondisi ini dan penurunan berat badan memfasilitasi pengelolaan glukosa darah yang lebih baik [5].
Pengobatan Penyakit Hati Berlemak Non-Alkohol
Mengurangi Kandungan Lemak Hati: GLP-3 menunjukkan kemampuan untuk mengurangi kandungan lemak hati pada pasien dengan penyakit hati berlemak terkait disfungsi metabolik (MDAFLD) dan kandungan lemak hati ≥10%. Dalam uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, 98 peserta secara acak ditugaskan untuk menerima suntikan GLP-3 subkutan mingguan (1mg, 4mg, 8mg, atau 12mg) atau plasebo selama 48 minggu. Hasil menunjukkan bahwa pada minggu ke 24, perubahan rata-rata kandungan lemak hati relatif terhadap awal adalah -42,9% pada kelompok 1mg, -57,0% pada kelompok 4mg, -81,4% pada kelompok 8mg, dan -82,4% pada kelompok 12mg, dibandingkan dengan +0,3% pada kelompok plasebo. Temuan ini menunjukkan bahwa GLP-3 secara signifikan mengurangi kandungan lemak hati, menunjukkan potensi nilai terapeutik untuk penyakit hati berlemak non-alkohol [8].
Meningkatkan Fungsi Metabolik Hati: GLP-3 meningkatkan fungsi metabolisme hati dengan mengatur metabolisme energi dan lipid. Ini mendorong oksidasi dan pemecahan lemak hati, mengurangi akumulasi lemak di hati, memodulasi respon inflamasi dan tingkat stres oksidatif di dalam hati, dan memberikan efek penghambatan tertentu pada perkembangan NAFLD, sehingga melindungi kesehatan hati pasien.
Kesimpulan
Sebagai agonis tiga reseptor GLP-1R/GIPR/GCGR, GLP-3 memberikan efek pengaturan metabolik melalui mekanisme sinergis multi-target. Efeknya meliputi pengaktifan GLP-1R untuk menekan nafsu makan dan menunda pengosongan lambung, sehingga mengurangi asupan energi; mengaktifkan GIPR untuk meningkatkan sekresi insulin dan meningkatkan sensitivitas insulin; dan mengaktifkan GCGR untuk meningkatkan lipolisis dan pengeluaran energi sekaligus mengatur metabolisme glukosa dan lipid hati untuk mengurangi akumulasi lemak. Sinergi rangkap tiga ini menghasilkan efek komprehensif termasuk kontrol glikemik yang kuat, penurunan berat badan yang signifikan, dan peningkatan metabolisme lipid dan lemak hati. Nilai intinya terletak pada pengobatan obesitas, mencapai pengurangan berat badan yang bergantung pada dosis dengan penurunan berat badan maksimum dalam 48 minggu sebesar 24,2%. Untuk metabolisme tipe 2, secara efektif menurunkan hemoglobin terglikasi dan meningkatkan homeostasis glikemik. Pada penyakit hati berlemak yang berhubungan dengan disfungsi metabolik, obat ini secara signifikan mengurangi kandungan lemak hati, menunjukkan kemanjuran yang kuat dalam mengatasi berbagai gangguan metabolisme.
Tentang Penulis
Semua materi yang disebutkan di atas diteliti, diedit, dan disusun oleh Cocer Peptides.
Penulis Jurnal Ilmiah
Arun J. Sanyal adalah seorang ahli hepatologi dan peneliti dengan spesialisasi penyakit hati, khususnya penyakit hati berlemak non-alkohol (NAFLD) dan steatohepatitis non-alkohol (NASH). Ia berafiliasi dengan Virginia Commonwealth University School of Medicine, di mana ia menjadi anggota fakultas sejak tahun 1989. Sanyal telah menulis sekitar 1.000 publikasi di jurnal terkemuka seperti Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine, dan The Lancet. Karyanya telah dikutip lebih dari 104.000 kali, mencerminkan pengaruhnya yang signifikan dalam bidang hepatologi. Dia terus didanai oleh Institut Kesehatan Nasional sejak tahun 1995 dan merupakan peneliti utama dari empat hibah aktif NIH. Sanyal juga dikenal atas kepemimpinannya dalam penelitian klinis dan kontribusinya terhadap pengembangan strategi terapi penyakit hati. Arun J. Sanyal tercantum dalam referensi kutipan [5].
