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1kits (10 frascos)
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▎ Estrutura GLP-3
Fonte: PubChem |
Sequência: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Fórmula molecular: C 221H 342N 46O68 Peso molecular: 4731 g/mol Número CAS: 2381089-83-2 CID da PubChem: 171390338 Sinônimos:LY3437943 |
▎ Pesquisa GLP-3
Qual é o histórico de pesquisa do GLP-3?
A prevalência global da obesidade e do metabolismo tipo 2 continua a aumentar, representando um desafio significativo para a saúde pública. Os medicamentos existentes de alvo único ou duplo têm limitações de eficácia e segurança. Com base na teoria da regulação sinérgica multialvo através do eixo gastrointestinal da insulina, a pesquisa revelou papéis complementares do GLP-1, GIP e glucagon na regulação metabólica, fornecendo uma base teórica para o desenvolvimento de agonistas multirreceptores.
Com base na experiência anterior de desenvolvimento de medicamentos de alvo duplo, os pesquisadores projetaram e otimizaram o GLP-3 com base nas características estruturais e nos mecanismos de sinalização desses receptores triplos. Ao ativar simultaneamente GLP-1R, GIPR e GCGR, consegue um controle glicêmico mais potente e redução de peso.
Qual é o mecanismo de ação do GLP-3?
Agonismo do Receptor
O GLP-3 funciona como um agonista de receptor triplo visando os receptores GLP-1, GCGR e GIP [1].
Agonismo do receptor GLP-1: GLP-1 é um hormônio incretina secretado pelas células L intestinais. Após a ligação aos receptores GLP-1, o GLP-3 promove a secreção de insulina de maneira dependente da concentração de glicose. Durante a hiperglicemia, o GLP-3 se liga aos receptores de GLP-1, ativando vias de sinalização a jusante que levam as células β pancreáticas a secretar insulina e reduzir os níveis de glicose no sangue. Também inibe a secreção de glucagon e reduz a produção hepática de glicose, estabilizando ainda mais a glicemia. O agonismo do receptor GLP-1 também retarda o esvaziamento gástrico, aumenta a saciedade e reduz a ingestão de alimentos, auxiliando no controle de peso [2].
Agonismo do receptor GCGR: O glucagon normalmente atua durante a hipoglicemia para elevar os níveis de glicose no sangue. A ação agonista do GLP-3 no GCGR é complexa. No tecido adiposo, promove a lipólise e aumenta a oxidação dos ácidos graxos, aumentando assim o gasto energético. No fígado, o agonismo moderado do GCGR pode regular processos como a gliconeogênese, otimizando a função metabólica hepática. Isso evita que a gliconeogênese excessiva cause hiperglicemia, ao mesmo tempo que mantém estabilidade suficiente da glicose no sangue para atender às demandas energéticas do corpo [1].
Agonismo do receptor GIP: GIP, outro hormônio incretina, é secretado pelas células K no duodeno e jejuno após as refeições. O agonismo do receptor GIP do GLP-3 aumenta a secreção de insulina, sinergizando com o GLP-1 para melhorar a regulação da glicose. Por outro lado, a ativação do receptor GIP pode influenciar o metabolismo lipídico e o balanço energético. A pesquisa de Brzozowska P indica que o GIP promove a captação de glicose e a síntese lipídica nos adipócitos. No entanto, sob a influência do GLP-3, a sinalização GIP é modulada para otimizar a utilização de energia, em vez de apenas promover o armazenamento de gordura, auxiliando assim no controle de peso [1].
Figura 1 Mecanismos de ação do GLP-3 [3].
Regulação Abrangente de Processos Metabólicos
Regulação energética do diabetes: Ao ativar os três receptores mencionados acima, o GLP-3 regula de forma abrangente o metabolismo energético. Promove a lipólise, aumentando a entrada de ácidos graxos nas mitocôndrias para a β-oxidação e aumentando o gasto energético. Reduz a lipogênese ao inibir a captação de ácidos graxos e a síntese de triglicerídeos nos adipócitos, alterando assim o armazenamento de energia e o equilíbrio dos gastos do corpo para facilitar a perda de peso. Em estudos relevantes em animais e ensaios clínicos realizados por Jastreboff AM, a administração de GLP-3 aumentou as taxas de gasto energético e reduziu progressivamente o conteúdo de gordura corporal em indivíduos obesos [4].
Regulação da Glicose no Diabetes: O GLP-3 modula a glicose no sangue através de múltiplas vias. Além de estimular a secreção de insulina através da ativação do receptor GLP-1 e GIP, influencia o metabolismo hepático da glicose regulando o GCGR. Ele suprime a gliconeogênese hepática excessiva, reduz a produção de glicose e, simultaneamente, aumenta a captação e utilização de glicose nos tecidos periféricos, mantendo assim os níveis normais de glicose no sangue. Isto é particularmente crucial para pacientes obesos com metabolismo tipo 2, controlando eficazmente a glicemia e melhorando as condições diabéticas [2].
Regulação Metabólica Hepática: Dentro do fígado, o GLP-3 não apenas modula o metabolismo da glicose, mas também influencia o metabolismo lipídico. Reduz a síntese e acúmulo de triglicerídeos hepáticos, melhora a esteatose hepática e possui valor terapêutico potencial para doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Em ensaios clínicos envolvendo participantes com doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MDAFLD), o GLP-3 reduziu significativamente o conteúdo de gordura hepática, demonstrando seu efeito regulador positivo no metabolismo hepático [5].
Efeitos na função gastrointestinal
O GLP-3 retarda o esvaziamento gástrico ativando os receptores GLP-1. O esvaziamento gástrico mais lento prolonga o tempo de permanência do alimento no estômago, gerando saciedade sustentada e reduzindo a ingestão alimentar subsequente. Simultaneamente, pode influenciar a secreção hormonal intestinal e a motilidade intestinal, regulando ainda mais a digestão gastrointestinal e os processos de absorção de nutrientes, afetando assim de forma abrangente a ingestão de energia e o peso corporal ..
Qual é o mecanismo sinérgico entre os efeitos agonísticos do GLP-3 nos receptores GLP-1, GCGR e GIP?
Sinergia na regulação energética do diabetes
Aumento do gasto energético: A ativação do GCGR promove a glicogenólise e a gliconeogênese para elevar os níveis de glicose no sangue. Também aumenta o gasto energético, aumentando o metabolismo lipídico e suprimindo a ingestão de alimentos através da saciedade central. Os agonistas do GLP-1R estimulam a secreção de insulina e exercem efeitos cardioprotetores e neuroprotetores, ao mesmo tempo que reduzem a ingestão de energia ao retardar o esvaziamento gástrico e suprimir o apetite. Embora a ativação do GIPR no tecido adiposo promova o acúmulo de lipídios, sua ativação central reduz a ingestão alimentar e alivia o ganho de peso. O GLP-3 tem como alvo simultâneo estes três receptores, estabelecendo um novo equilíbrio entre a ingestão e o gasto energético. Isto atinge de forma mais eficaz um défice de energia, facilitando assim a perda de peso.
Regulação do metabolismo lipídico: o agonismo do GCGR aumenta o metabolismo lipídico, enquanto a ativação do GIPR no tecido adiposo também influencia o metabolismo lipídico. Os agonistas do GLP-1R podem afetar indiretamente o metabolismo lipídico através de mecanismos como a melhoria da sensibilidade à insulina. A sua ação sinérgica regula melhor a síntese, a degradação e o transporte da gordura, reduzindo a acumulação de gordura e melhorando a distribuição da gordura corporal. Por exemplo, estudos em pacientes obesos mostraram que após o uso de GLP-3 por um período, o percentual de gordura corporal diminuiu e os perfis lipídicos melhoraram até certo ponto, sugerindo seus efeitos sinérgicos na regulação do metabolismo da gordura [6]..
Efeitos sinérgicos na regulação da glicose
Secreção aprimorada de insulina: os agonistas do GLP-1R reduzem a glicose no sangue ligando-se aos receptores GLP-1 e promovendo a secreção de insulina. O GIP estimula de forma semelhante as células β pancreáticas a produzirem efeitos de secreção de insulina semelhantes aos induzidos pela ingestão alimentar. O GLP-3, que ativa simultaneamente o GLP-1R e o GIPR, aumenta significativamente a secreção de insulina, reduzindo assim de forma mais eficaz os níveis de glicose no sangue. Embora o GCGR esteja tipicamente associado à elevação da glicemia, seus efeitos – como a promoção do gasto energético – podem contribuir indiretamente para a estabilidade da glicose quando atuam sinergicamente com receptores como o GLP-1R. Além disso, o uso combinado de GLP-1 e GCGR neutraliza seletivamente o risco hiperglicêmico induzido pelo GCGR, permitindo uma regulação mais precisa e eficaz da glicose.
Regulação da homeostase da glicose: A ativação sinérgica desses três receptores vai além da mera secreção de insulina para abranger a regulação abrangente da homeostase da glicose. Ao influenciar a captação, utilização e armazenamento de glicose em vários tecidos, incluindo fígado, músculo e tecido adiposo, o GLP-3 mantém a glicose no sangue dentro de uma faixa relativamente estável, evitando flutuações significativas. Num estudo realizado por Nicholls S envolvendo pacientes com metabolismo tipo 2, a administração de GLP-3 resultou numa redução significativa nos níveis de hemoglobina glicada, indicando o seu impacto positivo no controlo glicémico a longo prazo e demonstrando os efeitos sinérgicos dos três receptores na regulação da homeostase da glicose [6].
Ativação Sinérgica de Vias de Transdução de Sinal
Ativação da via de sinal comum: GLP-1R, GCGR e GIPR sinalizam principalmente através de proteínas G (Gαs). Quando o GLP-3 atua nesses três receptores, ele converge para ativar vias compartilhadas a jusante, como a via cAMP-PKA. Esta ativação da via compartilhada aumenta a eficiência e a potência da transdução de sinal, amplificando os efeitos regulatórios no metabolismo celular e nas funções fisiológicas.
Coordenação de vias distintas: Embora compartilhe vias comuns, cada receptor também ativa redes de sinalização únicas. O GLP-3 modula sinergicamente essas vias distintas durante a ativação do receptor, permitindo a regulação metabólica coordenada.
Regulação Sinérgica da Função Gastrointestinal
Influenciando a secreção hormonal gastrointestinal: os agonistas do GLP-1R estimulam a secreção do GLP-1, enquanto os agonistas do GIPR regulam a liberação do GIP. Esses hormônios gastrointestinais desempenham papéis cruciais na modulação da motilidade, digestão e absorção gastrointestinal. Ao ativar simultaneamente ambos os receptores, o GLP-3 proporciona uma regulação mais abrangente da secreção hormonal gastrointestinal, influenciando assim a função gastrointestinal. Pode reduzir a rápida absorção de nutrientes, modulando as taxas de esvaziamento gástrico e a motilidade intestinal, auxiliando no controle do peso e da glicemia.
Melhorando o ambiente metabólico gastrointestinal: Ao regular a secreção hormonal gastrointestinal, o GLP-3 também melhora o ambiente metabólico dentro do trato gastrointestinal. Promove o crescimento e o metabolismo de bactérias intestinais benéficas e modula a função da barreira intestinal. Estas alterações podem influenciar ainda mais o estado metabólico geral do corpo. Trabalhando sinergicamente com efeitos no metabolismo energético e na regulação da glicose no sangue, estes mecanismos contribuem coletivamente para os efeitos terapêuticos contra a obesidade e distúrbios metabólicos relacionados.
Quais são as aplicações do GLP-3?
Tratamento da obesidade
Efeitos significativos na perda de peso: Vários ensaios clínicos demonstram a eficácia do GLP-3 no tratamento da obesidade. Em um ensaio duplo-cego, randomizado e controlado por placebo de Fase 2 realizado por Jastreboff AM envolvendo 338 adultos, os participantes receberam semanalmente GLP-3 em doses variadas ou placebo durante 48 semanas. Os resultados mostraram que na semana 24, o grupo de 1 mg alcançou uma perda de peso média de 7,2%, o grupo de combinação de 4 mg perdeu 12,9%, o grupo de combinação de 8 mg perdeu 17,3% e o grupo de 12 mg perdeu 17,5%, enquanto o grupo de placebo perdeu apenas 1,6%. Na semana 48, o grupo de 1 mg alcançou uma perda de peso média de 8,7%, o grupo de combinação de 4 mg perdeu 17,1%, o grupo de combinação de 8 mg perdeu 22,8%, o grupo de 12 mg perdeu 24,2% e o grupo de placebo perdeu 2,1%. Entre os participantes que receberam 4 mg, 8 mg e 12 mg de GLP-3, 92%, 100% e 100% alcançaram 5% ou mais perda de peso, respectivamente. 75%, 91% e 93% alcançaram 10% ou mais perda de peso. e 60%, 75% e 83% alcançaram 15% ou mais perda de peso, em comparação com 27%, 9% e 2% no grupo placebo. Esses dados demonstram conclusivamente a eficácia do GLP-3 na redução de peso para pacientes obesos [4].
Tratamento para diabetes tipo 2
Eficácia do controle glicêmico: estudos de Lopez DC et al. indicam que o GLP-3 impacta positivamente o controle glicêmico em pacientes com metabolismo tipo 2. Num ensaio envolvendo 353 participantes, o GLP-3 reduziu a hemoglobina glicada (HbA1c) em 1,64% em comparação com o placebo. Isto demonstra a eficácia do GLP-3 na redução dos níveis de glicose no sangue em pacientes com metabolismo tipo 2, contribuindo assim para melhores resultados clínicos [7].
Vantagem do mecanismo combinado: O GLP-3 atua em múltiplos receptores, oferecendo uma vantagem única sobre os agonistas de receptor único através de seu mecanismo agonista combinado. Não só reduz a glicose no sangue, estimulando a secreção de insulina, mas também aumenta a sensibilidade à insulina, permitindo que as células do corpo utilizem a insulina de forma mais eficaz para um controle glicêmico abrangente. Seus efeitos de redução de peso melhoram ainda mais o estado metabólico em pacientes com metabolismo tipo 2, já que a obesidade é um fator de risco significativo para a doença e a perda de peso facilita um melhor controle da glicose no sangue [5].
Tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica
Redução do teor de gordura hepática: O GLP-3 demonstrou a capacidade de reduzir o teor de gordura hepática em pacientes com doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MDAFLD) e teor de gordura hepática ≥10%. Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, 98 participantes foram designados aleatoriamente para receber injeções subcutâneas semanais de GLP-3 (1 mg, 4 mg, 8 mg ou 12 mg) ou placebo durante 48 semanas. Os resultados mostraram que na semana 24, a alteração média no conteúdo de gordura hepática em relação à linha de base foi de -42,9% no grupo de 1 mg, -57,0% no grupo de 4 mg, -81,4% no grupo de 8 mg e -82,4% no grupo de 12 mg, em comparação com +0,3% no grupo placebo. Estas descobertas indicam que o GLP-3 reduz significativamente o conteúdo de gordura hepática, demonstrando potencial valor terapêutico para doença hepática gordurosa não alcoólica [8].
Melhorando a Função Metabólica Hepática: O GLP-3 melhora a função metabólica do fígado regulando o metabolismo energético e lipídico. Promove a oxidação e degradação das gorduras hepáticas, reduz o acúmulo de gordura no fígado, modula as respostas inflamatórias e os níveis de estresse oxidativo no fígado e exerce um certo efeito inibitório na progressão da DHGNA, protegendo assim a saúde hepática dos pacientes.
Conclusão
Como um agonista do receptor triplo de GLP-1R/GIPR/GCGR, o GLP-3 exerce efeitos reguladores metabólicos através de um mecanismo sinérgico multialvo. Seus efeitos incluem a ativação do GLP-1R para suprimir o apetite e retardar o esvaziamento gástrico, reduzindo assim a ingestão de energia; ativação do GIPR para aumentar a secreção de insulina e melhorar a sensibilidade à insulina; e ativar o GCGR para promover a lipólise e o gasto energético, ao mesmo tempo que regula a glicose hepática e o metabolismo lipídico para reduzir o acúmulo de gordura. Esta tripla sinergia alcança efeitos abrangentes, incluindo potente controle glicêmico, perda significativa de peso e melhora do metabolismo lipídico e da gordura hepática. Seu valor central reside no tratamento da obesidade, alcançando redução de peso dependente da dose com uma perda máxima de 24,2% em 48 semanas. Para o metabolismo tipo 2, reduz efetivamente a hemoglobina glicada e melhora a homeostase glicêmica. Na doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica, reduz significativamente o conteúdo de gordura hepática, demonstrando eficácia potente em vários distúrbios metabólicos.
Sobre o autor
Os materiais acima mencionados são todos pesquisados, editados e compilados pela Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
Arun J. Sanyal é hepatologista e pesquisador especializado em doenças hepáticas, particularmente doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e esteatohepatite não alcoólica (EHNA). Ele é afiliado à Escola de Medicina da Virginia Commonwealth University, onde é membro do corpo docente desde 1989. Sanyal é autor de aproximadamente 1.000 publicações em periódicos importantes, como Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine e The Lancet. Seu trabalho foi citado mais de 104 mil vezes, refletindo seu impacto significativo no campo da hepatologia. Ele tem sido continuamente financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde desde 1995 e é o investigador principal de quatro bolsas ativas do NIH. Sanyal também foi reconhecido por sua liderança em pesquisa clínica e por suas contribuições para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para doenças hepáticas. Arun J. Sanyal está listado na referência da citação [5].
