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1kits (10Fiole) .
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▎ Ebongiseli ya GLP-3
Liziba: PubChem |
Molɔngɔ́: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK4AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Formule moléculaire: C 221H 342N 46O68 Kilo ya molécule: 4731 g/mol Motángo ya CAS: 2381089-83-2 CID ya PubChem: 171390338 Ba synonymes:LY3437943 |
▎ Bolukiluki ya GLP-3
Bolukiluki oyo esalemi mpo na GLP-3 ezali nini?
Bopanzani ya monene ya nzoto minene mpe ya métabolisme ya lolenge ya mibale na mokili mobimba ezali kokoba komata, mpe yango ezali kobimisa mokakatano monene mpo na bokolongono ya bato banso. Ba kisi oyo ezali naino na cible moko to mibale ezali na ba limitations na efficacité mpe sécurité. Na kotalela théorie ya régulation synergique multi-cible via axe ya insuline gastro-intestinal, ba recherches emonisaki ba rôles complémentaires ya GLP-1, GIP, na glucagon na régulation métabolique, epesi fondation théorique mpo na ko développer ba agonistes multi-récepteurs.
Na kotongama na mayele ya liboso ya bokeli nkisi na cible mibale, balukiluki basalaki mpe babongisaki GLP-3 na kotalela bizaleli ya structure mpe ba mécanismes ya signalisation ya ba récepteurs triples wana. Na ko activaka na mbala moko GLP-1R, GIPR, mpe GCGR, ezuaka contrôle ya glycémique ya makasi mingi mpe réduction ya poids.
Mecanisme ya action ya GLP-3 ezali nini?
Agonisme ya récepteur
GLP-3 esalaka lokola agoniste ya ba récepteurs triples oyo etali ba récepteurs GLP-1, GCGR, mpe GIP [1]..
Agonisme ya récepteur GLP-1 : GLP-1 ezali hormone ya incrétine oyo ebimisamaka na ba cellules L ya intestin. Ntango ekangami na ba récepteurs GLP-1, GLP-3 elendisaka sécrétion ya insuline na ndenge oyo etali concentration ya glucose. Na tango ya hyperglycémie, GLP-3 ekangamaka na ba récepteurs GLP-1, e activaka ba voies de signalisation en aval oyo etindaka ba cellules β ya pancréas ebimisa insuline mpe ekitisaka niveau ya glucose na makila. Ezali mpe kopekisa glucagone ebima mpe ekitisaka kobimisama ya glucose na foie, mpe yango esalaka ete glucose ya makila ezala lisusu makasi. Agonisme ya récepteur GLP-1 ezongisaka mpe sima vide ya estomac, ematisaka satieté, mpe ekitisaka kolya bilei, esalisaka na kosilisa kilo [2] ..
Agonisme ya récepteur GCGR: Glucagon esalaka mingi mingi na tango ya hypoglycémie mpo na komatisaka niveau ya glucose na makila. Action agoniste ya GLP-3 na GCGR ezali complexe. Na kati ya misisa ya mafuta, esalisaka lipolyse mpe ebakisaka oxydation ya acide gras, mpe na ndenge yango, ematisaka dépense ya énergie. Na foie, agonisme ya GCGR ya moyenne ekoki ko réguler ba processus lokola gluconeogénèse, ko optimiser fonctionnement métabolique hépatique. Yango epekisaka gluconeogénèse eleki ndelo esala hyperglycémie tout en gardant stabilité suffisante ya glucose na makila mpo na kokokisa ba exigences ya énergie ya nzoto [1] ..
Agonisme ya récepteur GIP : GIP, hormone mosusu ya incrétine, ebimisamaka na ba cellules K na duodénum mpe na jéjunum sima ya kolia. Agonisme ya récepteur GIP ya GLP-3 ematisaka sécrétion ya insuline, esali synergie na GLP-1 mpo na kobongisa régulation ya glucose. Contrairement, activation ya récepteur GIP ekoki ko influencer métabolisme ya lipide mpe équilibre énergétique. Bolukiluki ya Brzozowska P emonisi ete GIP elendisaka bozwami ya glucose mpe synthèse ya lipide na ba adipocytes. Kasi, na influence ya GLP-3, signalisation GIP e modulé mpo na ko optimiser utilisation ya énergie na esika ya ko promouvoir kaka stockage ya mafuta, na yango ko aider gestion ya poids [1]..
Figure 1 Ba mécanismes ya action ya GLP-3 [3] ..
Régulation complète ya ba procédés métaboliques
Régulation ya diabète énergétique: Na ko activaka ba récepteurs misato oyo tolobeli likolo, GLP-3 e régulaka na ndenge ya mobimba métabolisme énergétique. Ezali kolendisa lipolyse, komatisaka bokoti ya acide gras na mitochondrie mpo na β-oxydation mpe komatisaka dépense ya énergie. Ekitisaka lipogénèse na kopekisa absorption ya acide gras mpe synthèse ya triglycérides na ba adipocytes, na yango ebongoli équilibre ya stockage ya énergie mpe dépense ya nzoto mpo na ko faciliter perte ya poids. Na ba études oyo etali banyama mpe ba études cliniques ya Jastreboff AM, administration ya GLP-3 ematisaki ba taux ya dépense ya énergie mpe ekitisaki mokemoke mafuta ya nzoto na ba sujets obeses [4]..
Régulation ya diabète ya glucose: GLP-3 ebongoli glucose ya makila na nzela ya banzela ebele. Longola ko stimuler sécrétion ya insuline via GLP-1 na activation ya récepteur GIP, e influencer métabolisme ya glucose hépatique na ko réguler GCGR. Ezali kopekisa gluconeogénèse ya foie oyo eleki ndelo, ekitisaka kobima ya glucose, mpe na mbala moko ematisaka bozui mpe bosaleli ya glucose ya tissus périphériques, na yango, ebatelaka niveau normal ya glucose na makila. Yango ezali na ntina mingi mpo na baye bazali na nzoto minene mingi oyo bazali na métabolisme ya lolenge ya mibale, kopekisa malamu glucose na makila mpe kobongisa bokono ya diabète [2] ..
Régulation métabolique ya foie: Na kati ya foie, GLP-3 ebongoli kaka te métabolisme ya glucose, kasi e influencer mpe métabolisme ya lipide. Ekitisaka synthèse mpe accumulation ya triglycérides hépatiques, ebongisaka stéatose hépatique, mpe esimbaka valeur thérapeutique potentielle mpo na maladie ya foie gras non alcoolique (NAFLD). Na ba études cliniques oyo esangisi ba participants oyo bazali na maladie ya foie gras associée na dysfonctionnement métabolique (MDAFLD), GLP-3 ekitisaki makasi teneur ya mafuta ya foie, elakisaki effet régulateur na yango ya malamu na métabolisme ya foie [5]..
Effet na Fonction Gastro-intestinal
GLP-3 ezo retarder vide ya estomac na ko activer ba récepteurs GLP-1. Kobwaka biloko na libumu malɛmbɛmalɛmbɛ eumelaka ntango oyo bilei eumelaka na libumu, mpe yango esalaka ete moto azala na bomoi oyo eumelaka mpe ekitisaka bilei oyo moto azali kolya na nsima. Na tango moko, ekoki kozala na influence na sécrétion ya hormone ya intestin mpe motilité ya intestin, ko réguler lisusu digestion gastro-intestinal mpe ba processus ya absorption ya ba nutriments, na yango ko affecter complètement ingérence ya énergie mpe kilo ya nzoto [2] ..
Mecanisme synergique nini ezali entre ba effets agonistes ya GLP-3 na ba récepteurs GLP-1, GCGR, na GIP?
Synergie na Régulation ya Diabète ya Énergie
Bobakisi ya mosolo: Kosala GCGR elendisaka glycogénolyse mpe gluconeogénèse mpo na komatisaka niveau ya glucose na makila. Ezali mpe komatisaka dépense ya énergie na komatisaka métabolisme ya lipide mpe ko supprimer ingérence ya biloko na nzela ya satieté centrale. Ba agonistes ya GLP-1R elamusaka sécrétion ya insuline mpe esalaka ba effets cardioprotectifs mpe neuroprotecteurs, tout en réduisant aussi ingérence d’énergie en retarder vide ya estomac mpe e supprimer appétit. Atako activation ya GIPR na tissus adipeux esalisaka accumulation ya lipide, activation centrale na yango ekitisaka ingérence ya biloko ya kolia mpe ekitisaka bomati ya kilo. GLP-3 e cibler en même temps ba récepteurs misato wana, ko établir équilibre ya sika entre ingérence ya énergie na dépense. Yango ekokisaka malamu koleka déficit ya énergie, na yango, faciliter ko perdre poids.
Régulation ya métabolisme ya lipide : Agonisme ya GCGR ematisaka métabolisme ya lipide, alors que activation ya GIPR na tissus adipeux e influencer pe métabolisme ya lipide. Ba agonistes ya GLP-1R ekoki kozala na bopusi indirectement na métabolisme ya lipide na nzela ya ba mécanismes lokola kobongisa sensibilité na insuline. Action synergique na bango e régulaka malamu synthèse ya mafuta, rupture, mpe transport, ekitisaka accumulation ya mafuta mpe ebongisaka distribution ya mafuta ya nzoto. Na ndakisa, boyekoli na bato ya maladi oyo bazali minene mingi emonisaki ete nsima ya kosalela GLP-3 na boumeli ya eleko moko, motuya ya mafuta ya nzoto ekiti mpe ba profils ya lipide ebongwani na mwa ndelo, yango emonisi ete ezali na bopusi ya boyokani na kobongola métabolisme ya mafuta [6] ..
Effet synergique na régulation ya glucose
Secrétion ya insuline oyo ebakisami: Ba agonistes ya GLP-1R ekitisaka glucose na makila na kokangama na ba récepteurs GLP-1 mpe kolendisa sécrétion ya insuline. GIP elamusaka ndenge moko ba cellules β ya pancréas mpo na kobimisa ba effets ya sécrétion ya insuline oyo ekokani na oyo esalemaka na ingérence alimentaire. GLP-3, oyo esalaka ete GLP-1R mpe GIPR esala na mbala moko, ebakisaka mpenza kobimisama ya insuline, mpe na ndenge yango, ekitisaka malamu koleka nivo ya glucose na makila. Atako GCGR ezalaka mingimingi na boyokani na komata ya glucose na makila, ba effets na yango —lokola kolendisa dépense ya énergie —ekoki ko contribuer indirectement na stabilité ya glucose tango esalaka synergique na ba récepteurs lokola GLP-1R. Lisusu, kosalela GLP-1 mpe GCGR kosangisa na ndenge ya kopona kotelemela likama ya hyperglycémique oyo GCGR ebimisaka, mpe yango epesaka nzela na kobongola glucose na bosikisiki mpe na ndenge ya malamu.
Régulation ya Homéostase ya Glucose: Activation synergique ya ba récepteurs misato oyo epanzani koleka kaka sécrétion ya insuline mpo na ko comprendre régulation complète ya homéostase ya glucose. Na ko influencer absorption, utilisation, mpe stockage ya glucose na ba tissus ebele y compris foie, muscle, na adipose, GLP-3 ebatelaka glucose ya makila na kati ya intervalle relativement stable, kopekisa ba fluctuations ya minene. Na boyekoli ya Nicholls S oyo etali ba malades ya métabolisme ya type 2, administration ya GLP-3 esali que niveau ya hémoglobine glycé ekita makasi, elakisaki impact na yango ya malamu na contrôle glycémique ya long terme mpe elakisaki ba effets synergiques ya ba récepteurs misato na régulation ya homéostase ya glucose [6]..
Activation Synergiste ya ba voies ya Transduction ya Signal
Activation ya nzela ya signal commun: GLP-1R, GCGR, mpe GIPR libosoliboso signaler na nzela ya ba protéines G (Gαs). Tango GLP-3 esalaka na ba récepteurs misato oyo, e converger pona ko activer ba voies en aval oyo bakabolaka lokola voie cAMP-PKA. Activation oyo ya nzela ya kokabola ematisaka efficacité mpe potence ya transduction ya signal, e amplifier ba effets régulateurs na métabolisme cellulaire mpe na ba fonctions physiologiques.
Kosala boyokani ya banzela ekeseni: Atako bazali kokabola banzela oyo bato nyonso basalelaka, récepteur mokomoko esalaka mpe ete ba réseaux ya signalisation oyo ekeseni na mosusu esala. GLP-3 e moduler ba voies oyo ekeseni na synergiquement na tango ya activation ya récepteur, ko permettre régulation métabolique coordonnée.
Régulation synergique ya fonctionnement gastro-intestinal
Kosala bopusi na bopanzani ya hormone gastro-intestinal: Ba agonistes ya GLP-1R elamusaka sécrétion ya GLP-1, nzokande ba agonistes ya GIPR ebongisi kobimisama ya GIP. Ba hormones wana ya gastro-intestin ezali na ba rôles ya ntina mingi mpo na kobongola motilité gastro-intestinal, digestion, mpe absorption. Na ko activaka na mbala moko ba récepteurs nionso mibale, GLP-3 epesaka régulation ya mobimba mingi ya sécrétion ya hormone gastro-intestinal, na yango e influencer fonctionnement gastro-intestinal. Ekoki kokitisa absorption noki noki ya ba nutriments na ko modifier taux ya vide ya estomac mpe motilité ya intestin, ko aider na contrôle ya poids na glucose na makila.
Kobongisa environnement métabolique gastro-intestinal: Na ko régler sécrétion ya hormone gastro-intestinal, GLP-3 ematisaka pe environnement métabolique na kati ya traitement gastro-intestinal. Ezali kolendisa bokoli mpe métabolisme ya bactérie ya intestin ya litomba mpe ezali kobongola mosala ya barrière intestinal. Mbongwana yango ekoki kozala na bopusi lisusu likoló na ezalela ya métabolisme mobimba ya nzoto. Kosala synergiquement na ba effets na métabolisme énergétique mpe na régulation ya glucose ya makila, ba mécanismes oyo collectivement e contribuer na ba effets thérapeutiques contre obesité mpe ba troubles métaboliques oyo etali yango.
Ba applications ya GLP-3 ezali nini?
Traitement ya Obésité
Effet significatifs ya perte ya poids: Ba études cliniques ebele elakisaka efficacité ya GLP-3 na traitement ya obesité. Na Phase 2 double aveugle, randomized, placebo-contrôlé étude ya Jastreboff AM oyo esangisi mikóló 338, ba participants bazwaki GLP-3 poso na poso na ba doses ekeseni to placebo na boumeli ya ba poso 48. Ba résultats elakisaki que na semaine 24, groupe ya 1mg ezuaki moyenne ya perte ya poids ya 7,2%, groupe ya combinaison ya 4mg e perdre 12,9%, groupe ya combinaison ya 8mg e perdre 17,3%, mpe groupe ya 12mg e perdre 17,5%, alors que groupe ya placebo e perdre kaka 1,6%. Na poso ya 48, groupe ya 1mg ezuaki moyenne ya perte ya poids ya 8,7%, groupe ya combinaison ya 4mg e perdre 17,1%, groupe ya combinaison ya 8mg e perdre 22,8%, groupe ya 12mg e perdre 24,2%, mpe groupe ya placebo e perdre 2,1%. Na kati ya ba participants oyo bazwaki 4mg, 8mg, mpe 12mg GLP-3, 92%, 100%, mpe 100% bazuaki 5% to koleka kilo ya kokita, respectivement. 75%, 91%, mpe 93% bazwaki kilo ya 10% to koleka. mpe 60%, 75%, mpe 83% bazwaki bokiti ya kilo na 15% to koleka, soki tokokanisi yango na 27%, 9%, mpe 2% na etuluku ya placebo. Ba données oyo ezali kolakisa na ndenge ya suka efficacité ya GLP-3 na réduction ya poids pona ba malades obeses [4] ..
Traitement ya Diabète ya Type 2
Efficacité ya contrôle glycémique: Ba études ya Lopez DC et al. elakisaka GLP-3 ezali na bopusi malamu na contrôle glycémique na ba malades ya métabolisme ya type 2. Na momekano moko oyo esalemaki na bato 353, GLP-3 ekitisaki hémoglobine glycé (HbA1c) na 1,64% soki tokokanisi yango na placebo. Yango ezali kolakisa bokasi ya GLP-3 na kokitisa niveau ya glucose na makila na ba maladi ya métabolisme ya type 2, na yango esalisaka na kobongisa ba résultats cliniques [7]..
Litomba ya mécanisme combiné: GLP-3 esalaka na ba récepteurs ebele, epesaka avantage unique koleka ba agonistes ya récepteur moko na nzela ya mécanisme na yango ya agoniste combiné. Ekitisaka bobele te glucose na makila na kolamusaka sécrétion ya insuline kasi ematisaka mpe sensibilisation ya insuline, kopesaka nzela na baselile ya nzoto kosalela insuline malamu mpo na contrôle complète ya glycémie. Ba effets na yango ya réduction ya poids ebongisaka lisusu état métabolique na ba malades ya métabolisme ya type 2, lokola obesité ezali facteur ya risque ya munene pona condition mpe perte ya poids e faciliter gestion ya malamu ya glucose na makila [5]..
Traitement ya Maladie ya foie gras non alcool
Kokitisa mafuta ya foie : GLP-3 elakisaki makoki ya kokitisa mafuta ya foie na ba maladi oyo bazali na bokono ya mafuta ya foie associée na dysfonctionnement métabolique (MDAFLD) mpe mafuta ya foie ≥10%. Na essai randomisé, double aveugle, contrôlé na placebo, ba participants 98 bapesamaki na ndenge ya pwasa mpo na kozwa ba injections subcutanées poso na poso ya GLP-3 (1mg, 4mg, 8mg, to 12mg) to placebo na boumeli ya poso 48. Ba résultats elakisaki que na semaine 24, changement moyen ya teneur ya graisse hépatique par rapport na base ezalaki -42,9% na groupe ya 1mg, -57,0% na groupe ya 4mg, -81,4% na groupe ya 8mg, mpe -82,4% na groupe ya 12mg, par rapport na +0,3% na groupe ya placebo. Ba résultats oyo ezo lakisa que GLP-3 ekitisaka mingi teneur ya mafuta ya foie, ezo lakisa valeur potentielle thérapeutique pona bokono ya foie gras non alcool [8] ..
Kobongisa fonctionnement métabolique hépatique: GLP-3 ematisaka fonctionnement métabolique ya foie na ko réguler énergie na métabolisme ya lipide. Ezali kolendisa oxydation mpe kobukana ya mafuta ya foie, ekitisaka accumulation ya mafuta na foie, e moduler ba réponses inflammatoires mpe niveau ya stress oxidatif na kati ya foie, mpe e exercer un certain effet inhibiteur na progression ya NAFLD, na yango ebatelaka santé ya foie ya ba malades.
Maloba ya nsuka
Lokola agoniste triple récepteur ya GLP-1R/GIPR/GCGR, GLP-3 esalaka ba effets régulateurs métaboliques na nzela ya mécanisme synergique multi-cible. Ba effets na yango esangisi ko activer GLP-1R pona ko supprimer appétit pe ko retarder vide ya estomac, na yango ko réduire ingérence ya énergie; ko activer GIPR mpo na ko améliorer sécrétion ya insuline mpe ko améliorer sensibilisation ya insuline; mpe ko activer GCGR mpo na ko promouvoir lipolyse mpe dépense ya énergie tout en réguler glucose hépatique na métabolisme lipide mpo na ko réduire accumulation ya mafuta. Synergie oyo ya triple ezuaka ba effets complètes y compris contrôle glycémique ya makasi, perte ya poids ya makasi, mpe métabolisme ya lipide mpe ya mafuta ya foie oyo ebongisi. Valeur na yango ya moboko ezali na traitement ya obesité, kozua réduction ya poids dépendant ya dose na perte maximum ya poso 48 ya 24,2%. Mpo na métabolisme ya type 2, ekitisaka malamu hémoglobine glycée mpe ebongisaka homéostase glycémique. Na bokono ya foie gras associée na dysfonctionnement métabolique, ekitisaka mingi teneur ya mafuta ya foie, elakisaka efficacité makasi na kati ya ba troubles métaboliques ebele.
Na ntina na Mokomi
Ba matériels oyo tolobeli likolo nionso esalemi bolukiluki, ebongolamaki mpe esangisi na Cocer Peptides.
Mokomi ya Journal ya siansi
Arun J. Sanyal azali monganga ya hépatologue mpe molukiluki oyo ayebi malamu maladi ya foie, mingimingi maladi ya foie gras non alcool (NAFLD) mpe stéatohépatite non alcoolique (NASH). Azali na boyokani na Eteyelo ya monganga ya Iniversite ya Virginia Commonwealth, epai azali molakisi uta 1989. Sanyal akomi mikanda pene na 1.000 na bazulunalo ya minene lokola Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine, mpe The Lancet. Mosala na ye etángamaki mbala koleka 104 000, oyo emonisi bopusi monene oyo asalaki na makambo ya hépatologie. Azali ntango nyonso kozwa mosolo na ba Instituts nationaux de santé banda 1995 mpe azali enquêteur principal ya ba dons minei ya NIH oyo ezali kosala. Sanyal ayebani mpe mpo na bokambi na ye na bolukiluki ya minganga mpe makoki na ye mpo na bokeli mayele ya lisalisi mpo na bokono ya foie. Arun J. Sanyal azali na liste na référence ya citation [5].
