|
1 kits(10 ka panaksan)
| Gidaghanon: | |
|---|---|
▎ GLP-3 nga Istruktura
Tinubdan: PubChem |
Pagkasunodsunod: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Pormula sa Molekular: C 221H 342N 46O68 Molekular nga Timbang: 4731 g/mol Numero sa CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Kasingkahulugan:LY3437943 |
▎ GLP-3 Panukiduki
Unsa ang background sa panukiduki alang sa GLP-3?
Ang global nga pagkaylap sa hilabihang katambok ug type 2 nga metabolismo nagpadayon sa pagtaas, nga naghatag usa ka hinungdanon nga hagit sa panglawas sa publiko. Ang kasamtangan nga single- o dual-target nga mga tambal adunay mga limitasyon sa kaepektibo ug kaluwasan. Pinasukad sa teorya sa multi-target nga synergistic nga regulasyon pinaagi sa axis sa gastrointestinal nga insulin, gipadayag sa panukiduki ang mga komplementaryong tahas sa GLP-1, GIP, ug glucagon sa regulasyon sa metaboliko, nga naghatag usa ka teoretikal nga pundasyon alang sa pagpalambo sa mga multi-receptor agonist.
Pagtukod sa una nga dual-target nga kasinatian sa pagpalambo sa tambal, ang mga tigdukiduki nagdisenyo ug nag-optimize sa GLP-3 base sa istruktura nga mga kinaiya ug mga mekanismo sa pagsenyas niining mga triple receptor. Pinaagi sa dungan nga pagpaaktibo sa GLP-1R, GIPR, ug GCGR, nakab-ot niini ang mas kusog nga pagkontrol sa glycemic ug pagkunhod sa timbang.
Unsa ang mekanismo sa paglihok sa GLP-3?
Receptor Agonism
Ang GLP-3 naglihok isip triple receptor agonist nga nagpunting sa GLP-1, GCGR, ug GIP receptors [1].
GLP-1 receptor agonism: Ang GLP-1 usa ka incretin hormone nga gitago sa intestinal L cells. Sa paggapos sa GLP-1 nga mga receptor, ang GLP-3 nagpasiugda sa pagtago sa insulin sa usa ka paagi nga nagsalig sa konsentrasyon sa glucose. Atol sa hyperglycemia, ang GLP-3 nagbugkos sa GLP-1 nga mga receptor, nga nag-aktibo sa mga agianan sa signal sa ubos nga nag-aghat sa mga pancreatic β-cells sa pagtago sa insulin ug pagpaubos sa lebel sa glucose sa dugo. Gipugngan usab niini ang pagtago sa glucagon ug gipakunhod ang output sa glucose sa atay, labi nga nagpalig-on sa glucose sa dugo. Ang GLP-1 nga receptor agonism usab naglangan sa paghubas sa tiyan, nagdugang sa pagkabusog, ug nagpamenos sa pag-inom sa pagkaon, nagtabang sa pagdumala sa timbang [2].
GCGR receptor agonism: Ang glucagon kasagarang molihok atol sa hypoglycemia aron mapataas ang lebel sa glucose sa dugo. Ang agonist nga aksyon sa GLP-3 sa GCGR komplikado. Sa adipose tissue, gipasiugda niini ang lipolysis ug gipataas ang oksihenasyon sa fatty acid, sa ingon gipauswag ang paggasto sa enerhiya. Sa atay, ang kasarangan nga GCGR agonism mahimo’g mag-regulate sa mga proseso sama sa gluconeogenesis, pag-optimize sa hepatic metabolic function. Gipugngan niini ang sobra nga gluconeogenesis gikan sa hinungdan sa hyperglycemia samtang gipadayon ang igo nga kalig-on sa glucose sa dugo aron matubag ang mga panginahanglanon sa enerhiya sa lawas [1].
GIP receptor agonism: GIP, laing incretin hormone, gitago sa K cells sa duodenum ug jejunum human sa pagkaon. Ang GLP-3's GIP receptor agonism nagpalambo sa pagtago sa insulin, nag-synergize sa GLP-1 aron mapaayo ang regulasyon sa glucose. Sa kasukwahi, ang pagpaaktibo sa GIP receptor mahimong makaimpluwensya sa metabolismo sa lipid ug balanse sa enerhiya. Ang panukiduki ni Brzozowska P nagpakita nga ang GIP nagpasiugda sa pagsuyup sa glucose ug lipid synthesis sa adipocytes. Bisan pa, ubos sa impluwensya sa GLP-3, ang GIP signaling gi-modulate aron ma-optimize ang paggamit sa enerhiya imbes nga magpasiugda lamang sa pagtipig sa tambok, sa ingon makatabang sa pagdumala sa timbang [1].
Figure 1 Mga mekanismo sa paglihok sa GLP-3 [3].
Komprehensibo nga Regulasyon sa mga Proseso sa Metaboliko
Regulasyon sa Diabetes sa Enerhiya: Pinaagi sa pagpaaktibo sa tulo ka mga receptor nga gihisgutan sa ibabaw, ang GLP-3 komprehensibo nga nag-regulate sa metabolismo sa enerhiya. Gipasiugda niini ang lipolysis, pagdugang sa pagsulod sa fatty acid sa mitochondria alang sa β-oxidation ug pagpauswag sa paggasto sa enerhiya. Gipamub-an niini ang lipogenesis pinaagi sa pagpugong sa pagsuyup sa fatty acid ug synthesis sa triglyceride sa adipocytes, sa ingon nagbag-o sa pagtipig sa enerhiya sa lawas ug balanse sa paggasto aron mapadali ang pagkawala sa timbang. Sa may kalabotan nga mga pagtuon sa hayop ug mga klinikal nga pagsulay ni Jastreboff AM, ang administrasyon sa GLP-3 nagdugang sa mga rate sa paggasto sa enerhiya ug anam-anam nga pagkunhod sa sulud sa tambok sa lawas sa mga tambok nga mga hilisgutan [4].
Regulasyon sa Glucose Diabetes: Ang GLP-3 nag-modulate sa glucose sa dugo pinaagi sa daghang mga agianan. Gawas sa pagpukaw sa pagtago sa insulin pinaagi sa pagpaaktibo sa GLP-1 ug GIP receptor, kini nag-impluwensya sa metabolismo sa glucose sa atay pinaagi sa pag-regulate sa GCGR. Gipugngan niini ang sobra nga gluconeogenesis sa hepatic, gipakunhod ang output sa glucose, ug dungan nga gipauswag ang pagsuyup ug paggamit sa glucose sa peripheral tissue, sa ingon gipadayon ang normal nga lebel sa glucose sa dugo. Kini labi ka hinungdanon alang sa tambok nga mga pasyente nga adunay type 2 nga metabolismo, epektibo nga nagkontrol sa glucose sa dugo ug nagpauswag sa mga kahimtang sa diabetes [2].
Regulasyon sa Metaboliko sa Atay: Sulod sa atay, ang GLP-3 dili lamang nag-modulate sa metabolismo sa glucose apan nag-impluwensya usab sa metabolismo sa lipid. Gipamenos niini ang synthesis ug accumulation sa hepatic triglyceride, gipauswag ang hepatic steatosis, ug gihuptan ang potensyal nga terapyutik nga kantidad alang sa non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Sa mga klinikal nga pagsulay nga naglambigit sa mga partisipante nga adunay metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MDAFLD), ang GLP-3 hinungdanon nga nakunhuran ang sulud sa tambok sa atay, nga nagpakita sa positibo nga epekto sa regulasyon sa metabolismo sa atay [5].
Epekto sa Gastrointestinal Function
Ang GLP-3 naglangan sa paghubas sa gastric pinaagi sa pagpaaktibo sa GLP-1 nga mga receptor. Ang hinay nga paghaw-as sa tiyan nagpalugway sa oras sa pagpuyo sa pagkaon sa tiyan, nga nagpatunghag padayon nga pagkabusog ug pagkunhod sa sunod nga pag-inom sa pagkaon. Dungan niini, mahimo’g maimpluwensyahan niini ang pagtago sa gut hormone ug motility sa intestinal, dugang nga pag-regulate sa gastrointestinal digestion ug mga proseso sa pagsuyup sa sustansya, sa ingon komprehensibo nga nakaapekto sa pag-inom sa enerhiya ug gibug-aton sa lawas [2].
Unsa ang synergistic nga mekanismo tali sa agonistic nga epekto sa GLP-3 sa GLP-1, GCGR, ug GIP receptor?
Synergy sa Energy Diabetes Regulation
Dugang nga Paggasto sa Enerhiya: Ang pagpaaktibo sa GCGR nagpasiugda sa glycogenolysis ug gluconeogenesis aron mapataas ang lebel sa glucose sa dugo. Gipauswag usab niini ang paggasto sa enerhiya pinaagi sa pagdugang sa metabolismo sa lipid ug pagpugong sa pag-inom sa pagkaon pinaagi sa sentral nga pagkabusog. Ang mga agonist sa GLP-1R nagpukaw sa pagtago sa insulin ug nagpahamtang sa mga epekto sa cardioprotective ug neuroprotective, samtang gipaubos usab ang pag-inom sa enerhiya pinaagi sa paglangan sa pagtangtang sa gastric ug pagpugong sa gana. Samtang ang pagpaaktibo sa GIPR sa adipose tissue nagpasiugda sa pagtipon sa lipid, ang sentral nga pagpaaktibo niini nagpamenos sa pag-inom sa pagkaon ug nagpagaan sa pagtaas sa timbang. Dungan nga gipunting sa GLP-3 kining tulo ka mga receptor, nga nagtukod usa ka bag-ong balanse tali sa pag-inom ug paggasto sa enerhiya. Kini nga labi ka epektibo nga nakab-ot ang kakulangan sa enerhiya, sa ingon nagpadali sa pagkawala sa timbang.
Pag-regulate sa metabolismo sa lipid: Ang GCGR agonism nagpalambo sa metabolismo sa lipid, samtang ang pagpaaktibo sa GIPR sa adipose tissue nakaimpluwensya usab sa metabolismo sa lipid. Ang mga agonist sa GLP-1R mahimong dili direkta nga makaapekto sa metabolismo sa lipid pinaagi sa mga mekanismo sama sa pagpauswag sa pagkasensitibo sa insulin. Ang ilang synergistic nga aksyon mas maayo nga nag-regulate sa fat synthesis, pagkaguba, ug transportasyon, pagkunhod sa pagtipon sa tambok ug pagpaayo sa pag-apod-apod sa tambok sa lawas. Pananglitan, ang mga pagtuon sa tambok nga mga pasyente nagpakita nga human sa paggamit sa GLP-3 sulod sa usa ka panahon, ang porsyento sa tambok sa lawas mikunhod ug ang mga profile sa lipid miuswag sa pipila ka mga gidak-on, nga nagsugyot sa mga synergistic nga epekto niini sa pag-regulate sa fat metabolism [6].
Mga Epekto sa Synergistic sa Regulasyon sa Glucose
Gipauswag nga Pagtago sa Insulin: Ang mga agonist sa GLP-1R nagpaubos sa glucose sa dugo pinaagi sa pagbugkos sa mga receptor sa GLP-1 ug gipasiugda ang pagtago sa insulin. Ang GIP parehas nga nagpukaw sa pancreatic β-cells aron makagama og mga epekto sa pagtago sa insulin nga parehas sa gipahinabo sa pag-inom sa pagkaon. Ang GLP-3, nga dungan nga nag-aktibo sa GLP-1R ug GIPR, labi nga nagpauswag sa pagtago sa insulin, sa ingon mas epektibo nga nagpaubos sa lebel sa glucose sa dugo. Bisan tuod ang GCGR kasagarang nalangkit sa taas nga glucose sa dugo, ang mga epekto niini—sama sa pagpasiugda sa paggasto sa enerhiya—dili direkta nga makatampo sa kalig-on sa glucose kon synergistically molihok uban sa mga receptor sama sa GLP-1R. Dugang pa, ang hiniusa nga paggamit sa GLP-1 ug GCGR pili nga gikontra ang peligro sa hyperglycemic nga gipahinabo sa GCGR, nga nagpaarang sa mas tukma ug epektibo nga regulasyon sa glucose.
Pag-regulate sa Glucose Homeostasis: Ang synergistic nga pagpaaktibo niining tulo nga mga receptor molapas pa sa pagtago sa insulin aron malakip ang komprehensibo nga regulasyon sa glucose homeostasis. Pinaagi sa pag-impluwensya sa pagsuyup sa glucose, paggamit, ug pagtipig sa daghang mga tisyu lakip ang atay, kaunuran, ug adipose, ang GLP-3 nagmintinar sa glucose sa dugo sulod sa usa ka medyo lig-on nga sakup, nga nagpugong sa daghang mga pagbag-o. Sa usa ka pagtuon ni Nicholls S nga naglambigit sa type 2 nga mga pasyente sa metabolismo, ang GLP-3 nga administrasyon miresulta sa usa ka mahinungdanon nga pagkunhod sa lebel sa glycated hemoglobin, nga nagpakita sa positibo nga epekto niini sa dugay nga pagkontrol sa glycemic ug nagpakita sa synergistic nga mga epekto sa tulo ka mga receptor sa pag-regulate sa glucose homeostasis [6].
Synergistic Activation sa Signal Transduction Pathways
Common Signal Pathway Activation: GLP-1R, GCGR, ug GIPR nag-una sa signal pinaagi sa G (Gαs) nga mga protina. Kung ang GLP-3 molihok sa kini nga tulo nga mga receptor, kini maghiusa aron ma-aktibo ang gipaambit nga mga agianan sa ubos sama sa agianan sa cAMP-PKA. Kini nga gipaambit nga pagpaaktibo sa agianan nagpalambo sa pagkaayo sa transduction sa signal ug potency, nga nagpadako sa mga epekto sa regulasyon sa metabolismo sa cellular ug mga gimbuhaton sa physiological.
Pag-coordinate sa lahi nga mga agianan: Samtang nag-ambit sa kasagaran nga mga agianan, ang matag receptor nagpalihok usab sa talagsaon nga mga network sa pagsenyas. Gibag-o sa GLP-3 kini nga lahi nga mga agianan nga synergistically sa panahon sa pagpaaktibo sa receptor, nga makapahimo sa koordinado nga regulasyon sa metaboliko.
Synergistic nga Regulasyon sa Gastrointestinal Function
Pag-impluwensya sa Gastrointestinal Hormone Secretion: GLP-1R agonists stimulates GLP-1 secretion, samtang GIPR agonists nag-regulate sa GIP release. Kini nga mga gastrointestinal hormone adunay hinungdanon nga papel sa pag-modulate sa gastrointestinal motility, paghilis, ug pagsuyup. Pinaagi sa dungan nga pagpaaktibo sa duha ka mga receptor, ang GLP-3 naghatag og mas komprehensibo nga regulasyon sa gastrointestinal hormone secretion, sa ingon nakaimpluwensya sa gastrointestinal function. Mahimong makunhuran niini ang paspas nga pagsuyup sa sustansya pinaagi sa pag-modulate sa mga rate sa paghaw-as sa tiyan ug paglihok sa tinai, pagtabang sa gibug-aton ug pagkontrol sa glucose sa dugo.
Pagpauswag sa Gastrointestinal Metabolic Environment: Pinaagi sa pag-regulate sa gastrointestinal hormone secretion, ang GLP-3 nagpalambo usab sa metabolic environment sulod sa gastrointestinal tract. Gipasiugda niini ang pagtubo ug metabolismo sa mga mapuslanon nga bakterya sa tinai ug gi-modulate ang function sa babag sa tinai. Kini nga mga pagbag-o mahimong makaimpluwensya sa kinatibuk-ang kahimtang sa metaboliko sa lawas. Ang pagtrabaho nga synergistically nga adunay mga epekto sa metabolismo sa enerhiya ug regulasyon sa glucose sa dugo, kini nga mga mekanismo kolektibo nga nakatampo sa mga epekto sa terapyutik batok sa sobra nga katambok ug may kalabutan nga mga sakit sa metaboliko.
Unsa ang mga aplikasyon sa GLP-3?
Pagtambal sa Katambok
Mahinungdanon nga mga Epekto sa Pagbug-at sa Timbang: Daghang mga klinikal nga pagsulay ang nagpakita sa pagkaepektibo sa GLP-3 sa pagtambal sa sobra nga katambok. Sa Phase 2 double-blind, randomized, placebo-controlled nga pagsulay ni Jastreboff AM nga naglambigit sa 338 ka hamtong, ang mga partisipante nakadawat kada semana nga GLP-3 sa lain-laing dosis o placebo sulod sa 48 ka semana. Ang mga resulta nagpakita nga sa semana nga 24, ang 1mg nga grupo nakab-ot ang kasagaran nga pagkawala sa timbang nga 7.2%, ang 4mg nga kombinasyon nga grupo nawad-an og 12.9%, ang 8mg nga kombinasyon nga grupo nawad-an og 17.3%, ug ang 12mg nga grupo nawad-an og 17.5%, samtang ang placebo nga grupo nawad-an lamang og 1.6%. Sa semana 48, ang 1mg nga grupo nakab-ot ang kasagaran nga pagkawala sa timbang nga 8.7%, ang 4mg nga kombinasyon nga grupo nawad-an og 17.1%, ang 8mg nga kombinasyon nga grupo nawad-an og 22.8%, ang 12mg nga grupo nawad-an og 24.2%, ug ang placebo nga grupo nawad-an og 2.1%. Lakip sa mga partisipante nga nakadawat og 4mg, 8mg, ug 12mg GLP-3, 92%, 100%, ug 100% nakab-ot ang 5% o mas dako nga pagkawala sa timbang, matag usa. Ang 75%, 91%, ug 93% nakab-ot ang 10% o mas dako nga pagkawala sa timbang. ug 60%, 75%, ug 83% nakab-ot ang 15% o mas dako nga pagkawala sa timbang, kon itandi sa 27%, 9%, ug 2% sa placebo nga grupo. Kini nga mga datos hingpit nga nagpakita sa pagkaepektibo sa GLP-3 sa pagkunhod sa timbang alang sa mga tambal nga pasyente [4].
Pagtambal sa Type 2 Diabetes
Glycemic Control Efficacy: Mga Pagtuon ni Lopez DC et al. Gipakita nga ang GLP-3 adunay positibo nga epekto sa pagkontrol sa glycemic sa type 2 nga mga pasyente nga metabolismo. Sa usa ka pagsulay nga naglambigit sa 353 ka mga partisipante, ang GLP-3 nagpaubos sa glycated hemoglobin (HbA1c) sa 1.64% kumpara sa placebo. Gipakita niini ang pagka-epektibo sa GLP-3 sa pagpaubos sa lebel sa glucose sa dugo sa mga pasyente sa type 2 nga metabolismo, sa ingon nakatampo sa pagpauswag sa mga sangputanan sa klinikal [7].
Gihiusa nga Mekanismo nga Bentaha: Ang GLP-3 naglihok sa daghang mga receptor, nga nagtanyag usa ka talagsaon nga bentaha sa mga single-receptor agonist pinaagi sa hiniusa nga mekanismo sa agonist. Dili lang gipaubos niini ang glucose sa dugo pinaagi sa pagpukaw sa pagtago sa insulin apan gipauswag usab ang pagkasensitibo sa insulin, nga gitugotan ang mga selyula sa lawas nga magamit ang insulin nga labi ka epektibo alang sa komprehensibo nga pagkontrol sa glycemic. Ang mga epekto sa pagkunhod sa gibug-aton niini labi nga nagpauswag sa kahimtang sa metaboliko sa mga pasyente nga adunay type 2 nga metabolismo, tungod kay ang sobra nga katambok usa ka hinungdanon nga hinungdan sa peligro alang sa kahimtang ug ang pagkawala sa timbang nagpadali sa mas maayo nga pagdumala sa glucose sa dugo [5].
Pagtambal sa Non-Alcoholic Fatty Liver Disease
Pagminus sa Tambok sa Atay: Gipakita sa GLP-3 ang abilidad sa pagpakunhod sa sulud sa tambok sa atay sa mga pasyente nga adunay metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MDAFLD) ug liver fat content ≥10%. Sa usa ka randomized, double-blind, placebo-controlled nga pagsulay, 98 ka mga partisipante ang random nga gi-assign nga makadawat kada semana subcutaneous injections sa GLP-3 (1mg, 4mg, 8mg, o 12mg) o placebo sulod sa 48 ka semana. Ang mga resulta nagpakita nga sa semana 24, ang mean nga pagbag-o sa hepatic fat content kalabot sa baseline mao ang -42.9% sa 1mg nga grupo, -57.0% sa 4mg nga grupo, -81.4% sa 8mg nga grupo, ug -82.4% sa 12mg nga grupo, kumpara sa + 0.3% sa placebo nga grupo. Kini nga mga nahibal-an nagpakita nga ang GLP-3 makahuluganon nga nagpamenos sa hepatic fat content, nga nagpakita sa potensyal nga terapyutik nga kantidad alang sa non-alcoholic fatty liver disease [8].
Pagpauswag sa Hepatic Metabolic Function: GLP-3 nagpalambo sa atay metabolic function pinaagi sa pag-regulate sa enerhiya ug lipid metabolismo. Gipasiugda niini ang oksihenasyon ug pagkahugno sa mga tambok sa hepatic, gipakunhod ang pagtipon sa tambok sa atay, gi-modulate ang mga tubag sa makapahubag ug ang lebel sa stress sa oxidative sulod sa atay, ug adunay usa ka piho nga epekto sa pagpugong sa pag-uswag sa NAFLD, sa ingon nanalipod sa kahimsog sa atay sa mga pasyente.
Panapos
Ingon usa ka triple receptor agonist sa GLP-1R/GIPR/GCGR, ang GLP-3 nagpatuman sa metabolic regulatory effects pinaagi sa multi-target synergistic nga mekanismo. Ang mga epekto niini naglangkob sa pagpaaktibo sa GLP-1R aron mapugngan ang gana ug malangan ang paghaw-as sa tiyan, sa ingon makunhuran ang pag-inom sa enerhiya; pagpaaktibo sa GIPR aron mapalambo ang pagtago sa insulin ug mapauswag ang pagkasensitibo sa insulin; ug pagpaaktibo sa GCGR aron mapauswag ang lipolysis ug paggasto sa enerhiya samtang gi-regulate ang hepatic glucose ug metabolismo sa lipid aron makunhuran ang pagtipon sa tambok. Kini nga triple synergy nakab-ot ang komprehensibo nga mga epekto lakip ang kusog nga pagkontrol sa glycemic, hinungdanon nga pagkawala sa timbang, ug gipaayo nga metabolismo sa lipid ug hepatic fat. Ang kinauyokan nga kantidad niini anaa sa pagtambal sa hilabihang katambok, pagkab-ot sa pagkunhod sa gibug-aton nga nagsalig sa dosis nga adunay labing taas nga 48-semana nga pagkawala sa 24.2%. Alang sa type 2 nga metabolismo, epektibo nga gipaubos niini ang glycated hemoglobin ug gipauswag ang glycemic homeostasis. Sa metabolic dysfunction-associated fatty liver nga sakit, kini makapamenos sa hepatic fat content, nga nagpakita sa potent efficacy sa daghang metabolic disorders.
Mahitungod sa Awtor
Ang nahisgotan sa ibabaw nga mga materyales kay tanan gisiksik, gi-edit ug gihugpong sa Cocer Peptides.
Awtor sa Scientific Journal
Si Arun J. Sanyal usa ka hepatologist ug tigdukiduki nga nag-espesyalisar sa mga sakit sa atay, ilabi na sa non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) ug non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Kauban siya sa Virginia Commonwealth University School of Medicine, diin nahimo siyang faculty member sukad sa 1989. Si Sanyal nagsulat sa gibana-bana nga 1,000 nga mga publikasyon sa nanguna nga mga journal sama sa Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine, ug The Lancet. Ang iyang trabaho gisitar sa kapin sa 104,000 ka beses, nga nagpakita sa iyang mahinungdanong epekto sa natad sa hepatology. Siya padayon nga gipondohan sa National Institutes of Health sukad 1995 ug mao ang prinsipal nga imbestigador sa upat ka aktibong NIH grants. Giila usab si Sanyal tungod sa iyang pagpangulo sa klinikal nga panukiduki ug sa iyang mga kontribusyon sa pagpalambo sa mga estratehiya sa pagtambal alang sa mga sakit sa atay. Arun J. Sanyal gilista sa pakisayran sa citation [5].
