|
1 комплект (10 флаконов)
| Количество: | |
|---|---|
▎ Структура GLP-3
Источник: ПабХим |
Последовательность: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Молекулярная 221CHNO342: 46формула 68 Молекулярный вес: 4731 г/моль Номер CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Синонимы: LY3437943 |
▎ Исследование GLP-3
Какова основа исследования GLP-3?
Глобальная распространенность ожирения и нарушений обмена веществ 2-го типа продолжает расти, что представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения. Существующие одно- или двуцелевые препараты имеют ограничения по эффективности и безопасности. Основываясь на теории многоцелевой синергической регуляции через желудочно-кишечную инсулиновую ось, исследования выявили взаимодополняющую роль GLP-1, GIP и глюкагона в метаболической регуляции, что обеспечивает теоретическую основу для разработки мультирецепторных агонистов.
Основываясь на предыдущем опыте разработки лекарств с двойной мишенью, исследователи разработали и оптимизировали GLP-3 на основе структурных характеристик и сигнальных механизмов этих тройных рецепторов. Одновременно активируя GLP-1R, GIPR и GCGR, он достигает более эффективного контроля гликемии и снижения веса.
Каков механизм действия GLP-3?
Рецепторный агонизм
GLP-3 действует как тройной агонист рецепторов, нацеленный на рецепторы GLP-1, GCGR и GIP [1]..
Агонизм рецептора GLP-1: GLP-1 представляет собой инкретиновый гормон, секретируемый L-клетками кишечника. При связывании с рецепторами GLP-1 GLP-3 способствует секреции инсулина в зависимости от концентрации глюкозы. Во время гипергликемии GLP-3 связывается с рецепторами GLP-1, активируя нижестоящие сигнальные пути, которые побуждают β-клетки поджелудочной железы секретировать инсулин и снижать уровень глюкозы в крови. Он также ингибирует секрецию глюкагона и снижает выработку глюкозы в печени, дополнительно стабилизируя уровень глюкозы в крови. Агонизм рецептора GLP-1 также задерживает опорожнение желудка, увеличивает насыщение и снижает потребление пищи, помогая контролировать вес [2]..
Агонизм рецептора GCGR: глюкагон обычно действует во время гипогликемии, повышая уровень глюкозы в крови. Агонистическое действие GLP-3 на GCGR является сложным. В жировой ткани он способствует липолизу и усиливает окисление жирных кислот, тем самым увеличивая расход энергии. В печени умеренный агонизм GCGR может регулировать такие процессы, как глюконеогенез, оптимизируя метаболическую функцию печени. Это предотвращает чрезмерный глюконеогенез, вызывающий гипергликемию, сохраняя при этом достаточную стабильность глюкозы в крови для удовлетворения энергетических потребностей организма [1]..
Агонизм рецептора GIP: GIP, еще один гормон инкретина, секретируется К-клетками двенадцатиперстной и тощей кишки после еды. Агонизм GLP-3 к рецептору GIP усиливает секрецию инсулина, взаимодействуя с GLP-1 и улучшая регуляцию глюкозы. И наоборот, активация рецептора GIP может влиять на липидный обмен и энергетический баланс. Исследование Бжозовской П. показывает, что ГИП способствует поглощению глюкозы и синтезу липидов в адипоцитах. Однако под влиянием GLP-3 передача сигналов GIP модулируется для оптимизации использования энергии, а не только для содействия накоплению жира, тем самым помогая контролировать вес [1]..
Рисунок 1. Механизмы действия GLP-3 [3].
Комплексная регуляция метаболических процессов
Регуляция энергетического диабета. Активируя три упомянутых выше рецептора, GLP-3 комплексно регулирует энергетический обмен. Он способствует липолизу, увеличивая поступление жирных кислот в митохондрии для β-окисления и увеличивая расход энергии. Он уменьшает липогенез, ингибируя поглощение жирных кислот и синтез триглицеридов в адипоцитах, тем самым изменяя баланс накопления и расходования энергии в организме, что способствует снижению веса. В соответствующих исследованиях на животных и клинических испытаниях, проведенных Jastreboff AM, введение GLP-3 увеличивало скорость расхода энергии и постепенно снижало содержание жира в организме у людей с ожирением [4]..
Регуляция глюкозного диабета: GLP-3 модулирует уровень глюкозы в крови несколькими путями. Помимо стимуляции секреции инсулина посредством активации рецепторов GLP-1 и GIP, он влияет на метаболизм глюкозы в печени, регулируя GCGR. Он подавляет чрезмерный печеночный глюконеогенез, снижает выработку глюкозы и одновременно усиливает поглощение и утилизацию глюкозы периферическими тканями, тем самым поддерживая нормальный уровень глюкозы в крови. Это особенно важно для пациентов с ожирением и метаболизмом 2 типа, поскольку они эффективно контролируют уровень глюкозы в крови и улучшают состояние диабета [2]..
Регуляция метаболизма в печени. В печени GLP-3 не только модулирует метаболизм глюкозы, но также влияет на метаболизм липидов. Он снижает синтез и накопление триглицеридов в печени, улучшает стеатоз печени и имеет потенциальную терапевтическую ценность при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В клинических исследованиях с участием участников с жировой болезнью печени, связанной с метаболической дисфункцией (MDAFLD), GLP-3 значительно снижал содержание жира в печени, демонстрируя свое положительное регуляторное влияние на печеночный метаболизм [5]..
Влияние на функцию желудочно-кишечного тракта
ГПП-3 задерживает опорожнение желудка путем активации рецепторов ГПП-1. Медленное опорожнение желудка продлевает время пребывания пищи в желудке, создавая устойчивое чувство сытости и уменьшая последующее потребление пищи. Одновременно он может влиять на секрецию гормонов кишечника и перистальтику кишечника, дополнительно регулируя процессы желудочно-кишечного пищеварения и всасывания питательных веществ, тем самым всесторонне влияя на потребление энергии и массу тела [2]..
Каков синергетический механизм агонистического действия GLP-3 на рецепторы GLP-1, GCGR и GIP?
Синергия в энергетическом регулировании диабета
Увеличение энергозатрат: активация GCGR способствует гликогенолизу и глюконеогенезу, повышая уровень глюкозы в крови. Он также увеличивает расход энергии за счет увеличения липидного обмена и подавления потребления пищи за счет центрального насыщения. Агонисты GLP-1R стимулируют секрецию инсулина и оказывают кардиопротекторное и нейропротекторное действие, а также снижают потребление энергии за счет задержки опорожнения желудка и подавления аппетита. Хотя активация GIPR в жировой ткани способствует накоплению липидов, ее центральная активация снижает потребление пищи и облегчает увеличение веса. GLP-3 одновременно воздействует на эти три рецептора, устанавливая новое равновесие между потреблением и расходом энергии. Таким образом более эффективно достигается дефицит энергии, тем самым способствуя снижению веса.
Регуляция липидного обмена: агонизм GCGR усиливает липидный обмен, тогда как активация GIPR в жировой ткани также влияет на липидный обмен. Агонисты GLP-1R могут косвенно влиять на метаболизм липидов посредством таких механизмов, как улучшение чувствительности к инсулину. Их синергическое действие лучше регулирует синтез, расщепление и транспорт жиров, уменьшая накопление жира и улучшая распределение жира в организме. Например, исследования на пациентах с ожирением показали, что после использования GLP-3 в течение определенного периода процент жира в организме снизился, а липидный профиль в некоторой степени улучшился, что позволяет предположить его синергетический эффект в регуляции жирового обмена [6]..
Синергетические эффекты в регуляции уровня глюкозы
Повышенная секреция инсулина. Агонисты GLP-1R снижают уровень глюкозы в крови, связываясь с рецепторами GLP-1 и способствуя секреции инсулина. ГИП аналогичным образом стимулирует β-клетки поджелудочной железы, вызывая эффекты секреции инсулина, аналогичные тем, которые вызываются приемом пищи. GLP-3, который одновременно активирует GLP-1R и GIPR, значительно усиливает секрецию инсулина, тем самым более эффективно снижая уровень глюкозы в крови. Хотя GCGR обычно связан с повышенным уровнем глюкозы в крови, его эффекты, такие как стимулирование расхода энергии, могут косвенно способствовать стабильности глюкозы при синергическом воздействии на такие рецепторы, как GLP-1R. Более того, совместное использование GLP-1 и GCGR избирательно противодействует риску гипергликемии, вызванному GCGR, обеспечивая более точную и эффективную регуляцию уровня глюкозы.
Регуляция гомеостаза глюкозы. Синергическая активация этих трех рецепторов выходит за рамки простой секреции инсулина и охватывает комплексную регуляцию гомеостаза глюкозы. Влияя на поглощение, утилизацию и хранение глюкозы во многих тканях, включая печень, мышцы и жировую ткань, GLP-3 поддерживает уровень глюкозы в крови в относительно стабильном диапазоне, предотвращая значительные колебания. В исследовании Николлса С. с участием пациентов с метаболизмом 2 типа введение GLP-3 приводило к значительному снижению уровня гликированного гемоглобина, что указывает на его положительное влияние на долгосрочный гликемический контроль и демонстрирует синергетический эффект трех рецепторов в регуляции гомеостаза глюкозы [6]..
Синергическая активация путей передачи сигнала
Активация общего сигнального пути: GLP-1R, GCGR и GIPR в первую очередь передают сигнал через белки G (Gαs). Когда GLP-3 действует на эти три рецептора, он сходится, чтобы активировать общие нижестоящие пути, такие как путь цАМФ-ПКА. Активация этого общего пути повышает эффективность и эффективность передачи сигнала, усиливая регуляторные эффекты на клеточный метаболизм и физиологические функции.
Координация различных путей. Несмотря на общие пути, каждый рецептор также активирует уникальные сигнальные сети. GLP-3 синергически модулирует эти различные пути во время активации рецептора, обеспечивая скоординированную метаболическую регуляцию.
Синергетическая регуляция функции желудочно-кишечного тракта
Влияние на секрецию желудочно-кишечных гормонов: агонисты GLP-1R стимулируют секрецию GLP-1, а агонисты GIPR регулируют высвобождение GIP. Эти желудочно-кишечные гормоны играют решающую роль в модуляции моторики желудочно-кишечного тракта, пищеварения и всасывания. Одновременно активируя оба рецептора, GLP-3 обеспечивает более полную регуляцию секреции желудочно-кишечных гормонов, тем самым влияя на функцию желудочно-кишечного тракта. Он может снизить быстрое всасывание питательных веществ за счет регулирования скорости опорожнения желудка и перистальтики кишечника, помогая контролировать вес и уровень глюкозы в крови.
Улучшение метаболической среды желудочно-кишечного тракта: регулируя секрецию желудочно-кишечных гормонов, GLP-3 также улучшает метаболическую среду в желудочно-кишечном тракте. Он способствует росту и метаболизму полезных кишечных бактерий и модулирует барьерную функцию кишечника. Эти изменения могут дополнительно повлиять на общее метаболическое состояние организма. Работая синергетически с воздействием на энергетический обмен и регуляцию уровня глюкозы в крови, эти механизмы в совокупности способствуют терапевтическому эффекту против ожирения и связанных с ним метаболических нарушений.
Каковы применения GLP-3?
Лечение ожирения
Значительный эффект снижения веса: многочисленные клинические испытания демонстрируют эффективность GLP-3 в лечении ожирения. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 2, проведенном Jastreboff AM с участием 338 взрослых, участники еженедельно получали GLP-3 в различных дозах или плацебо в течение 48 недель. Результаты показали, что на 24 неделе группа, принимавшая 1 мг, достигла средней потери веса на 7,2%, группа, принимавшая комбинацию 4 мг, потеряла 12,9%, группа, принимавшая комбинацию 8 мг, потеряла 17,3%, а группа, принимавшая 12 мг, потеряла 17,5%, в то время как группа, принимавшая плацебо, потеряла только 1,6%. К 48 неделе группа, принимавшая 1 мг, достигла средней потери веса на 8,7%, группа, принимавшая комбинацию 4 мг, потеряла 17,1%, группа, принимавшая комбинацию 8 мг, потеряла 22,8%, группа, принимавшая 12 мг, потеряла 24,2%, а группа, принимавшая плацебо, потеряла 2,1%. Среди участников, получавших 4 мг, 8 мг и 12 мг GLP-3, 92%, 100% и 100% достигли потери веса на 5% или больше соответственно. 75%, 91% и 93% достигли потери веса на 10% или больше. и 60%, 75% и 83% достигли потери веса на 15% или больше по сравнению с 27%, 9% и 2% в группе плацебо. Эти данные убедительно демонстрируют эффективность GLP-3 в снижении веса у пациентов с ожирением [4]..
Лечение диабета 2 типа
Эффективность гликемического контроля: исследования Lopez DC et al. указывают на то, что GLP-3 положительно влияет на гликемический контроль у пациентов с метаболизмом 2 типа. В исследовании с участием 353 участников GLP-3 снижал гликированный гемоглобин (HbA1c) на 1,64% по сравнению с плацебо. Это демонстрирует эффективность GLP-3 в снижении уровня глюкозы в крови у пациентов с метаболизмом 2 типа, тем самым способствуя улучшению клинических результатов [7]..
Преимущество комбинированного механизма: GLP-3 действует на несколько рецепторов, предлагая уникальное преимущество перед агонистами с одним рецептором благодаря комбинированному агонистическому механизму. Он не только снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина, но также повышает чувствительность к инсулину, позволяя клеткам организма более эффективно использовать инсулин для комплексного гликемического контроля. Его эффект снижения веса еще больше улучшает метаболический статус у пациентов с метаболизмом 2 типа, поскольку ожирение является значительным фактором риска развития этого заболевания, а потеря веса способствует лучшему контролю уровня глюкозы в крови [5]..
Лечение неалкогольной жировой болезни печени
Снижение содержания жира в печени: GLP-3 продемонстрировал способность снижать содержание жира в печени у пациентов с жировой болезнью печени, связанной с метаболической дисфункцией (MDAFLD) и содержанием жира в печени ≥10%. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 98 участников были случайным образом распределены для еженедельных подкожных инъекций GLP-3 (1 мг, 4 мг, 8 мг или 12 мг) или плацебо в течение 48 недель. Результаты показали, что на 24 неделе среднее изменение содержания жира в печени относительно исходного уровня составило -42,9% в группе, принимавшей 1 мг, -57,0% в группе, принимавшей 4 мг, -81,4% в группе, принимавшей 8 мг, и -82,4% в группе, принимавшей 12 мг, по сравнению с +0,3% в группе, принимавшей плацебо. Эти результаты показывают, что GLP-3 значительно снижает содержание жира в печени, демонстрируя потенциальную терапевтическую ценность при неалкогольной жировой болезни печени [8]..
Улучшение метаболической функции печени: GLP-3 улучшает метаболическую функцию печени, регулируя энергетический и липидный обмен. Он способствует окислению и расщеплению жиров в печени, уменьшает накопление жира в печени, модулирует воспалительные реакции и уровень окислительного стресса в печени, а также оказывает определенное ингибирующее влияние на прогрессирование НАЖБП, тем самым защищая здоровье печени пациентов.
Заключение
Будучи тройным агонистом рецепторов GLP-1R/GIPR/GCGR, GLP-3 оказывает метаболическое регуляторное действие посредством многоцелевого синергетического механизма. Его эффекты включают активацию GLP-1R для подавления аппетита и задержки опорожнения желудка, тем самым снижая потребление энергии; активация GIPR для усиления секреции инсулина и улучшения чувствительности к инсулину; и активация GCGR для стимулирования липолиза и расхода энергии, одновременно регулируя метаболизм глюкозы в печени и липидный обмен для уменьшения накопления жира. Эта тройная синергия обеспечивает комплексные эффекты, включая мощный контроль гликемии, значительную потерю веса и улучшение метаболизма липидов и жиров в печени. Его основная ценность заключается в лечении ожирения, позволяющем достичь дозозависимого снижения веса с максимальной потерей веса за 48 недель на 24,2%. При метаболизме 2 типа он эффективно снижает гликированный гемоглобин и улучшает гликемический гомеостаз. При жировой болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией, он значительно снижает содержание жира в печени, демонстрируя высокую эффективность при множественных метаболических нарушениях.
Об авторе
Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.
Автор научного журнала
Арун Дж. Саньял — гепатолог и исследователь, специализирующийся на заболеваниях печени, в частности на неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). Он является сотрудником Медицинской школы Университета Содружества Вирджинии, где он является преподавателем с 1989 года. Саньял является автором около 1000 публикаций в ведущих журналах, таких как Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine и The Lancet. Его работа была процитирована более 104 000 раз, что отражает его значительное влияние на область гепатологии. Его постоянно финансируют Национальные институты здравоохранения с 1995 года, и он является главным исследователем четырех действующих грантов НИЗ. Саньял также получил признание за лидерство в клинических исследованиях и вклад в разработку стратегий лечения заболеваний печени. Арун Дж. Саньял указан в ссылке на цитирование [5].
