|
1 комплект (10 флакон)
| Саны: | |
|---|---|
▎ GLP-3 структурасы
Булак: PubChem |
Sequence: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Молекулярдык формула: C 221H 342N 46O68 Молекулярдык Салмагы: 4731 г/моль CAS номери: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Синонимдер: LY3437943 |
▎ GLP-3 изилдөө
GLP-3 үчүн изилдөө фон кандай?
Семирүүнүн жана 2-типтеги метаболизмдин глобалдык таралышы өсүп, коомдук саламаттыкты сактоо үчүн олуттуу көйгөй жаратууда. Учурдагы бир же эки максаттуу дары-дармектер натыйжалуулугу жана коопсуздугу боюнча чектөөлөргө ээ. Ашказан-ичеги-карындын инсулин огу аркылуу көп максаттуу синергетикалык жөнгө салуу теориясынын негизинде, изилдөөлөр метаболизмди жөнгө салууда GLP-1, GIP жана глюкагондун кошумча ролун ачып, көп рецептордук агонистерди иштеп чыгуу үчүн теориялык негизди түздү.
Эки максаттуу дары-дармектерди иштеп чыгуу тажрыйбасына таянуу менен, изилдөөчүлөр GLP-3 түзүмдүк мүнөздөмөлөрүнүн жана бул үч рецепторлордун сигнал берүү механизмдеринин негизинде иштелип чыккан жана оптималдаштырылган. GLP-1R, GIPR жана GCGRди бир эле учурда активдештирүү менен, ал күчтүү гликемиялык көзөмөлгө жана салмакты азайтууга жетишет.
GLP-3 үчүн иш-аракет механизми кандай?
Рецептор агонизми
GLP-3 GLP-1, GCGR жана GIP рецепторлоруна багытталган үч эселенген рецептордук агонист катары иштейт [1].
GLP-1 рецептордук агонизми: GLP-1 ичеги L клеткалары тарабынан бөлүнүп чыккан инкретин гормону болуп саналат. GLP-1 рецепторлору менен байланышкандан кийин, GLP-3 глюкоза-концентрацияга көз каранды түрдө инсулин секрециясын өбөлгө түзөт. Гипергликемия учурунда GLP-3 GLP-1 рецепторлору менен байланышып, панкреатикалык β-клеткаларын инсулин бөлүп чыгарууга жана кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтүүгө түрткү берүүчү ылдыйкы сигналдык жолдорду активдештирет. Ал ошондой эле глюкагондун секрециясын токтотот жана боордогу глюкозанын чыгышын азайтып, кандагы глюкозаны андан ары турукташтырат. GLP-1 рецепторунун агонизми ашказандын бошушун кечеңдетет, токчулукту жогорулатат жана тамак-ашты азайтат, салмакты башкарууга жардам берет [2].
GCGR рецептордук агонизм: Глюкагон, адатта, кан глюкоза көлөмүн жогорулатуу үчүн гипогликемия учурунда иш-аракет кылат. GLP-3тин GCGR боюнча агонисттик аракети татаал. Май кыртышында, ал липолизге өбөлгө түзөт жана май кислотасынын кычкылданышын жогорулатат, ошону менен энергиянын сарпталышын жогорулатат. Боордо орточо GCGR агонизми боордун метаболизмин оптималдаштыруу, глюконеогенез сыяктуу процесстерди жөнгө салышы мүмкүн. Бул организмдин энергияга болгон муктаждыгын канааттандыруу үчүн кандагы глюкозанын туруктуулугун сактоо менен ашыкча глюконеогенездин гипергликемияны пайда кылуусуна жол бербейт [1].
GIP рецепторунун агонизми: GIP, дагы бир инкретин гормону, тамактан кийин он эки эли ичегидеги жана иеюнумдагы К-клеткалар тарабынан бөлүнүп чыгат. GLP-3тин GIP рецепторунун агонизми глюкозаны жөнгө салууну жакшыртуу үчүн GLP-1 менен синергетикаланып, инсулин секрециясын күчөтөт. Тескерисинче, GIP кабылдагыч жандандыруу липиддердин алмашуу жана энергия балансына таасир этиши мүмкүн. Brzozowska P изилдөө GIP adipocytes глюкозаны жана липиддердин синтезин көмөк көрсөтөт. Бирок, GLP-3 таасири астында GIP сигнализациясы майдын сакталышын гана эмес, энергияны колдонууну оптималдаштыруу үчүн модуляцияланат, ошону менен салмакты башкарууга жардам берет [1].
1-сүрөт GLP-3тин аракет механизмдери [3].
Зат алмашуу процесстерин комплекстүү жөнгө салуу
Энергетикалык диабетти жөнгө салуу: жогоруда айтылган үч кабылдагычты активдештирүү менен, GLP-3 энергия алмашууну ар тараптуу жөнгө салат. Бул липолизге өбөлгө түзөт, β-кычкылдануу үчүн митохондрияга май кислотасынын киришин көбөйтөт жана энергияны сарптайт. Ал май кислоталарынын кабыл алынышын жана триглицериддердин адипоциттерде синтезин бөгөт коюу менен липогенезди азайтат, ошону менен организмдин энергияны сактоо жана чыгымдоо балансын өзгөртүп, салмак жоготууга көмөктөшөт. Тиешелүү жаныбарларды изилдөөдө жана Jastreboff AM тарабынан жүргүзүлгөн клиникалык сыноолордо, GLP-3 администрациясы семирген адамдарда энергияны сарптоо ылдамдыгын жогорулатып, денедеги майдын мазмунун акырындык менен азайткан [4].
Глюкоза Диабет жөнгө салуу: GLP-3 бир нече жолдор аркылуу кандагы глюкозаны модуляциялайт. GLP-1 жана GIP рецепторлорун активдештирүү аркылуу инсулин секрециясын стимулдоодон тышкары, GCGRди жөнгө салуу менен боордогу глюкозанын метаболизмине таасир этет. Ал боордун ашыкча глюконеогенезин басат, глюкозанын чыгышын азайтат жана ошол эле учурда перифериялык ткандардын глюкозанын кабыл алынышын жана колдонулушун жакшыртат, ошону менен кандагы глюкозанын нормалдуу деңгээлин сактайт. Бул 2-типтеги метаболизми бар, кандагы глюкозаны эффективдүү көзөмөлдөгөн жана диабеттик шарттарды жакшырткан семиз бейтаптар үчүн өзгөчө маанилүү [2].
Боордун метаболизмин жөнгө салуу: Боордун ичинде GLP-3 глюкозанын метаболизмин гана эмес, липиддердин метаболизмине да таасир этет. Ал боордогу триглицериддердин синтезин жана топтолушун азайтат, боордун стеатозун жакшыртат жана боордун алкоголсуз майлуу оорусу (NAFLD) үчүн потенциалдуу терапиялык мааниге ээ. Метаболикалык дисфункция менен байланышкан боордун майлуу оорусу (MDAFLD) менен катышуучуларды камтыган клиникалык сыноолордо, GLP-3 боордун майынын мазмунун олуттуу түрдө азайтып, анын боордун метаболизмине оң жөнгө салуучу таасирин көрсөткөн [5].
Ичеги-карындын иштешине таасири
GLP-3 GLP-1 рецепторлорун активдештирүү аркылуу ашказандын бошушун кечеңдетет. Ашказандын жайыраак бошоушу тамак ашказанда калуу убактысын узартат, туруктуу токчулукту жаратат жана андан кийинки тамак-ашты азайтат. Ошол эле учурда, ал ичеги гормонунун секрециясына жана ичеги моторикасына таасир этиши мүмкүн, андан ары ашказан-ичеги-карын сиңирүү жана азык сиңирүү процесстерин жөнгө салып, ошону менен энергия керектөөсү жана дене салмагына ар тараптуу таасир этет [2].
GLP-1, GCGR жана GIP рецепторлоруна GLP-3 агонисттик таасиринин синергетикалык механизми кандай?
Диабетти жөнгө салуудагы синергия
Көбөйгөн энергия чыгымдары: GCGR активдештирүү кандагы глюкозанын деңгээлин көтөрүү үчүн гликогенолизге жана глюконеогенезге өбөлгө түзөт. Ал ошондой эле липиддердин метаболизмин жогорулатуу жана борбордук тойуу аркылуу тамак-аш керектөөсүн басаңдатуу аркылуу энергиянын чыгымдалышын жогорулатат. GLP-1R агонисттери инсулин секрециясын стимулдайт жана кардиопротектордук жана нейропротектордук эффекттерди көрсөтөт, ошону менен бирге ашказандын бошушун кечеңдетүү жана табитти басуу аркылуу энергия алууну азайтат. Май кыртышында GIPR активдештирүү липиддердин топтолушуна өбөлгө түзсө, анын борбордук активдешүүсү тамак-ашты азайтат жана салмак кошууну азайтат. GLP-3 бир эле учурда бул үч кабылдагычтарды бутага алып, энергияны алуунун жана чыгымдоонун ортосунда жаңы тең салмактуулукту түзөт. Бул энергиянын жетишсиздигин натыйжалуураак камсыздайт, ошону менен арыктоону жеңилдетет.
Липиддердин метаболизмин жөнгө салуу: GCGR агонизми липиддердин метаболизмин жакшыртат, ал эми майлуу ткандарда GIPR активдешүү да липиддердин метаболизмине таасир этет. GLP-1R агонисттери инсулин сезгичтигин жогорулатуу сыяктуу механизмдер аркылуу липиддердин метаболизмине кыйыр түрдө таасир этиши мүмкүн. Алардын синергетикалык аракети майдын синтезин, бөлүнүшүн жана ташууну жакшыраак жөнгө салат, майдын топтолушун азайтат жана денедеги майдын бөлүштүрүлүшүн жакшыртат. Мисалы, семиздик менен ооруган бейтаптардагы изилдөөлөр GLP-3ти белгилүү бир мөөнөткө колдонгондон кийин денедеги майдын пайызы азайып, липиддердин профилдери кандайдыр бир деңгээлде жакшырганын көрсөттү, бул майдын метаболизмин жөнгө салууда анын синергетикалык таасирин көрсөтөт [6].
Глюкозаны жөнгө салуудагы синергетикалык эффекттер
Жакшыртылган инсулин секрециясы: GLP-1R агонисттери GLP-1 рецепторлору менен байланышып, инсулин секрециясын көмөктөшөт. GIP уйку безинин β-клеткаларын стимулдайт, инсулин секрециясын тамактануу менен пайда болгон таасирлерге окшош. GLP-3, GLP-1R жана GIPRды бир эле учурда активдештирет, инсулин секрециясын кыйла жакшыртат, ошону менен кандагы глюкозанын деңгээлин кыйла натыйжалуу төмөндөтөт. GCGR адатта кандагы глюкозанын жогорулашына байланыштуу болсо да, анын таасирлери, мисалы, энергияны сарптоо сыяктуу, GLP-1R сыяктуу рецепторлор менен синергетикалык таасир эткенде, глюкозанын туруктуулугуна кыйыр түрдө салым кошо алат. Андан тышкары, GLP-1 жана GCGR айкалыштырылган колдонуу GCGR тарабынан пайда болгон гипергликемиялык тобокелдикке каршы күрөшүп, глюкозаны так жана натыйжалуу жөнгө салууга мүмкүндүк берет.
Глюкоза гомеостазын жөнгө салуу: Бул үч рецептордун синергетикалык активдешүүсү глюкозанын гомеостазын комплекстүү жөнгө салууну камтыйт. Боор, булчуң жана май сыяктуу бир нече кыртыштарда глюкозанын кабыл алынышына, колдонулушуна жана сакталышына таасир тийгизип, GLP-3 кандагы глюкозаны салыштырмалуу туруктуу диапазондо кармап, олуттуу өзгөрүүлөрдүн алдын алат. Nicholls S тарабынан 2-типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптарды камтыган изилдөөсүндө, GLP-3 башкаруу гликацияланган гемоглобиндин деңгээлинин бир кыйла төмөндөшүнө алып келди, бул анын узак мөөнөттүү гликемиялык контролго оң таасирин көрсөтүп, глюкоза гомеостазын жөнгө салууда үч рецептордун синергетикалык таасирин көрсөттү [6].
Сигналдарды өткөрүү жолдорун синергетикалык активдештирүү
Жалпы сигнал жолу активдештирүү: GLP-1R, GCGR жана GIPR негизинен G (Gαs) белоктору аркылуу сигнал берет. GLP-3 ушул үч кабылдагычтарга таасир эткенде, cAMP-PKA жолу сыяктуу бөлүшүлгөн ылдыйкы жолдорду активдештирүү үчүн биригет. Бул жалпы жолдун активдешүүсү сигналды өткөрүүнүн эффективдүүлүгүн жана потенциалын жогорулатат, клеткадагы зат алмашууга жана физиологиялык функцияларга жөнгө салуучу таасирин күчөтөт.
Айкын жолдорду координациялоо: Жалпы жолдорду бөлүшүү менен бирге, ар бир кабылдагыч уникалдуу сигналдык тармактарды да иштетет. GLP-3 макулдашылган зат алмашууну жөнгө салууга мүмкүндүк берүүчү, кабылдагычтарды жандандыруу учурунда синергетикалык бул айырмаланган жолдорду модуляциялайт.
Ашказан-ичеги функциясын синергетикалык жөнгө салуу
Ашказан-ичеги гормонунун секрециясына таасир этүүчү: GLP-1R агонисттери GLP-1 секрециясын стимулдайт, ал эми GIPR агонисттери GIP чыгарууну жөнгө салат. Бул ичеги-карын гормондору ичеги-карын моторикасын, сиңирүү жана сиңирүүнү модуляциялоодо маанилүү ролду ойнойт. GLP-3 бир эле учурда эки рецепторду активдештирип, ичеги-карындын гормонунун секрециясын комплекстүү жөнгө салууну камсыздайт, ошону менен ичеги-карындын иштешине таасир этет. Ал ашказандагы боштукту жана ичеги моторикасын модуляциялоо аркылуу аш болумдуу заттардын тез сиңүүсүн азайтып, салмакты жана кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө жардам берет.
Ашказан-ичеги-карындын метаболикалык чөйрөсүн жакшыртуу: ичеги-карын гормонунун секрециясын жөнгө салуу менен, GLP-3 ичеги-карын трактындагы зат алмашуу чөйрөсүн да жакшыртат. Бул ичегидеги пайдалуу бактериялардын өсүшүнө жана метаболизмине көмөктөшөт жана ичеги тосмо функцияларын модуляциялайт. Бул өзгөрүүлөр дененин жалпы зат алмашуу абалына дагы таасир этиши мүмкүн. Энергия метаболизмине жана кандагы глюкозаны жөнгө салууга таасирлери менен синергетикалык иштешип, бул механизмдер биргелешип семирүү жана аны менен байланышкан метаболизм ооруларына каршы терапиялык эффекттерге көмөктөшөт.
GLP-3 кандай колдонмолор бар?
Семирүүнү дарылоо
Салмагын жоготуунун олуттуу эффекттери: Бир нече клиникалык сыноолор GLP-3тин семирүүнү дарылоодогу натыйжалуулугун көрсөттү. Jastreboff AM тарабынан 338 чоң киши катышкан 2-фазадагы кош сокур, рандомизацияланган, плацебо-контролдуу сыноодо катышуучулар 48 жума бою ар түрдүү дозаларда же плацебодо жума сайын GLP-3 алышты. Натыйжалар 24-жумада 1мг тобу орточо салмактан 7,2%, 4мг айкалыштыруу тобу 12,9%, 8мг айкалыштыруу тобу 17,3%, 12мг тобу 17,5% жоготкондугун көрсөттү, ал эми плацебо тобу болгону 1,6% жоготту. 48-жума боюнча, 1mg тобу орточо салмак жоготууга жетишти 8,7%, 4mg айкалыштыруу тобу 17,1%, 8мг айкалыштыруу тобу 22,8%, 12mg тобу 24,2%, плацебо тобу 2,1% жоготту. 4mg, 8mg жана 12mg GLP-3 алган катышуучулардын арасында 92%, 100% жана 100% 5% же андан көп салмак жоготууга жетишкен. 75%, 91% жана 93% 10% же андан көп салмак жоготууга жетишкен. жана 60%, 75% жана 83% плацебо тобундагы 27%, 9% жана 2%га салыштырмалуу 15% же андан көп салмак жоготууга жетишкен. Бул маалыматтар GLP-3тин семиздик менен ооруган бейтаптар үчүн салмакты азайтуудагы натыйжалуулугун так көрсөтөт [4].
2-тип диабетин дарылоо
Glycemic Control Efficacy: изилдөөлөр Лопес DC et al. GLP-3 2-типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптарда гликемиялык көзөмөлгө оң таасирин тийгизет. 353 катышуучу катышкан сыноодо GLP-3 плацебого салыштырмалуу гликацияланган гемоглобинди (HbA1c) 1,64% азайткан. Бул 2-типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптарда кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтүү боюнча GLP-3 эффективдүүлүгүн көрсөтүп, ошону менен клиникалык натыйжалардын жакшырышына өбөлгө түзөт [7].
Комбинацияланган механизмдин артыкчылыгы: GLP-3 бир нече рецепторлорго таасир этип, анын айкалышкан агонист механизми аркылуу бир рецептордук агонисттерге караганда уникалдуу артыкчылыкты сунуш кылат. Ал инсулин секрециясын стимулдаштыруу аркылуу кандагы глюкозаны төмөндөтүп гана койбостон, инсулиндин сезгичтигин да жогорулатып, дене клеткаларына инсулинди комплекстүү гликемиялык контролдоо үчүн натыйжалуураак колдонууга мүмкүндүк берет. Анын салмагын төмөндөтүүчү таасирлери 2-типтеги метаболизм менен ооруган бейтаптарда метаболизмдин абалын дагы жакшыртат, анткени семирүү бул оорунун олуттуу тобокел фактору болуп саналат жана салмак жоготуу кандагы глюкозаны жакшыраак башкарууга жардам берет [5].
Боордун алкоголсуз май оорусун дарылоо
Боордун майын азайтуу: GLP-3 боордун майлуулугунун метаболикалык дисфункциясы менен байланышкан боор оорусу (MDAFLD) жана боордун майынын мазмуну ≥10% менен ооруган бейтаптарда боордун майын азайтуу мүмкүнчүлүгүн көрсөттү. Рандомизацияланган, кош сокур, плацебо-контролдуу сыноодо 98 катышуучу 48 жума бою GLP-3 (1мг, 4мг, 8мг же 12мг) же плацебонун жума сайын тери астына инъекциясын алуу үчүн туш келди дайындалган. Натыйжалар 24-жумада боордун майынын орточо өзгөрүүсү баштапкы көрсөткүчкө салыштырмалуу 1mg тобунда -42.9%, 4mg тобунда -57.0%, 8mg тобунда -81.4% жана 12mg тобунда -82.4%, плацебо тобунда + 0.3% га салыштырмалуу экенин көрсөттү. Бул табылгалар GLP-3 олуттуу боор майынын мазмунун азайтат, алкоголсуз майлуу боор оорусу үчүн потенциалдуу терапиялык маанисин көрсөтөт [8].
Боордун метаболикалык функциясын жакшыртуу: GLP-3 энергияны жана липиддердин метаболизмин жөнгө салуу менен боордун зат алмашуу функциясын жакшыртат. Ал боор майларынын кычкылданышын жана бузулушун шарттайт, боордогу майдын топтолушун азайтат, боордун ичиндеги сезгенүү реакцияларын жана кычкылдануу стрессинин деңгээлин модуляциялайт жана NAFLD прогрессиясына белгилүү бир ингибитордук таасирин тийгизет, ошону менен пациенттердин боорунун ден соолугун коргойт.
Корутунду
GLP-1R/GIPR/GCGR үч кабылдагыч агонисти катары, GLP-3 көп максаттуу синергетикалык механизм аркылуу зат алмашууну жөнгө салуучу таасирлерди көрсөтөт. Анын таасири GLP-1R активдештирүүнү камтыйт аппетитти басуу жана ашказандын боштушун кечеңдетүү, ошону менен энергияны алууну азайтат; инсулин секрециясын жогорулатуу жана инсулин сезгичтигин жакшыртуу үчүн GIPR активдештирүү; жана майдын топтолушун азайтуу үчүн боор глюкоза жана липиддердин алмашууну жөнгө салуу, ал эми липолиз жана энергия коротуу көмөк GCGR жандандыруу. Бул үч эселенген синергетика комплекстүү эффекттерге жетишет, анын ичинде күчтүү гликемиялык контроль, олуттуу салмак жоготуу, липиддердин жана боордогу майлардын жакшыртылган метаболизми. Анын негизги мааниси семирүүнү дарылоодо жатат, дозага көз каранды салмакты азайтуу менен максималдуу 48 жумалык 24,2% жоготуу. 2-типтеги метаболизм үчүн гликацияланган гемоглобинди эффективдүү төмөндөтөт жана гликемиялык гомеостазды жакшыртат. Метаболикалык дисфункция менен байланышкан боордун майлуу оорусунда, ал боордун майын олуттуу түрдө азайтып, бир нече зат алмашуунун бузулушунда күчтүү натыйжалуулугун көрсөтөт.
Автор жөнүндө
Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.
Илимий журналдын автору
Арун Дж. Санял боор ооруларына, айрыкча алкоголсуз майлуу боор оорусуна (NAFLD) жана алкоголсуз стеатогепатитке (NASH) адистешкен гепатолог жана изилдөөчү. Ал Virginia Commonwealth University Medicine мектебинин мүчөсү, ал жерде 1989-жылдан бери окутуучу болуп иштейт. Санял Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine жана The Lancet сыяктуу алдыңкы журналдарда 1000ге жакын басылмалардын автору болгон. Анын эмгектери 104 000ден ашуун жолу келтирилген, бул анын гепатология тармагына тийгизген олуттуу таасирин чагылдырат. Ал 1995-жылдан бери Улуттук Саламаттыкты сактоо Институту тарабынан үзгүлтүксүз каржыланып келет жана NIHдин төрт активдүү грантынын башкы изилдөөчүсү. Саньял ошондой эле клиникалык изилдөөлөрдөгү лидерлиги жана боор оорулары үчүн терапиялык стратегияларды иштеп чыгууга кошкон салымы үчүн таанылган. Arun J. Sanyal цитата шилтемесинде келтирилген [5].
