|
1 komplekt (10 viaali)
| Kogus: | |
|---|---|
▎ GLP-3 struktuur
Allikas: PubChem |
Järjestus: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molekulaarvalem: C 221H 342N 46O68 Molekulmass: 4731 g/mol CASi number: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sünonüümid: LY3437943 |
▎ GLP-3 uuring
Mis on GLP-3 uurimistöö taust?
Ülemaailmne rasvumise ja 2. tüüpi ainevahetuse levimus kasvab jätkuvalt, mis kujutab endast märkimisväärset rahvatervise väljakutset. Olemasolevatel ühe või kahe sihtmärgiga ravimitel on efektiivsuse ja ohutuse piirangud. Tuginedes seedetrakti insuliini telje kaudu toimuva mitme sihtmärgi sünergilise regulatsiooni teooriale, on uuringud näidanud GLP-1, GIP ja glükagooni täiendavaid rolle metaboolses regulatsioonis, pakkudes teoreetilise aluse mitme retseptori agonistide väljatöötamiseks.
Tuginedes varasemale kahe sihtmärgiga ravimite väljatöötamise kogemusele, kavandasid ja optimeerisid teadlased GLP-3 nende kolmekordsete retseptorite struktuuriomaduste ja signaalimehhanismide põhjal. Aktiveerides samaaegselt GLP-1R, GIPR ja GCGR, saavutab see tõhusama glükeemilise kontrolli ja kehakaalu languse.
Mis on GLP-3 toimemehhanism?
Retseptori agonism
GLP-3 toimib kolmekordse retseptori agonistina, mis on suunatud GLP-1, GCGR ja GIP retseptoritele [1].
GLP-1 retseptori agonism: GLP-1 on inkretiinhormoon, mida eritavad soolestiku L-rakud. GLP-1 retseptoritega seondumisel soodustab GLP-3 insuliini sekretsiooni glükoosikontsentratsioonist sõltuval viisil. Hüperglükeemia ajal seondub GLP-3 GLP-1 retseptoritega, aktiveerides allavoolu signaaliradasid, mis sunnivad pankrease β-rakke sekreteerima insuliini ja alandama vere glükoosisisaldust. Samuti pärsib see glükagooni sekretsiooni ja vähendab maksa glükoositoodangut, stabiliseerides veelgi vere glükoosisisaldust. GLP-1 retseptori agonism aeglustab ka mao tühjenemist, suurendab küllastustunnet ja vähendab toidutarbimist, aidates kaasa kaalujälgimisele [2].
GCGR retseptori agonism: glükagoon toimib tavaliselt hüpoglükeemia ajal, et tõsta vere glükoosisisaldust. GLP-3 agonistlik toime GCGR-ile on keeruline. Rasvkoes soodustab see lipolüüsi ja suurendab rasvhapete oksüdatsiooni, suurendades seeläbi energiakulu. Maksas võib mõõdukas GCGR agonism reguleerida selliseid protsesse nagu glükoneogenees, optimeerides maksa metaboolset funktsiooni. See hoiab ära liigse glükoneogeneesi tekitamise hüperglükeemiat, säilitades samal ajal piisava veresuhkru stabiilsuse, et rahuldada keha energiavajadust [1].
GIP-retseptori agonism: GIP-i, teist inkretiinihormooni, sekreteerivad kaksteistsõrmiksoole ja tühisoole K-rakud pärast sööki. GLP-3 GIP-retseptori agonism suurendab insuliini sekretsiooni, sünergiseerides GLP-1-ga, et parandada glükoosi regulatsiooni. Vastupidi, GIP retseptori aktiveerimine võib mõjutada lipiidide metabolismi ja energia tasakaalu. Brzozowska P uuringud näitavad, et GIP soodustab glükoosi omastamist ja lipiidide sünteesi adipotsüütides. Kuid GLP-3 mõjul moduleeritakse GIP-signaali, et optimeerida energiakasutust, mitte ainult soodustada rasva ladustamist, aidates sellega kaasa kaalujälgimisele [1].
Joonis 1 GLP-3 toimemehhanismid [3].
Ainevahetusprotsesside terviklik reguleerimine
Energia diabeedi regulatsioon: aktiveerides kolm ülalmainitud retseptorit, reguleerib GLP-3 igakülgselt energia metabolismi. See soodustab lipolüüsi, suurendades rasvhapete sisenemist mitokondritesse β-oksüdatsiooniks ja suurendades energiakulu. See vähendab lipogeneesi, pärssides rasvhapete omastamist ja triglütseriidide sünteesi adipotsüütides, muutes seeläbi keha energia salvestamise ja kulutamise tasakaalu, et hõlbustada kaalulangust. Jastreboff AM-i asjakohastes loomkatsetes ja kliinilistes uuringutes suurendas GLP-3 manustamine rasvunud isikute energiakulu ja vähendas järk-järgult keharasvasisaldust [4].
Glükoosi diabeedi reguleerimine: GLP-3 moduleerib vere glükoosisisaldust mitmel viisil. Lisaks insuliini sekretsiooni stimuleerimisele GLP-1 ja GIP retseptori aktiveerimise kaudu mõjutab see glükoosi metabolismi maksas, reguleerides GCGR-i. See pärsib ülemäärast maksa glükoneogeneesi, vähendab glükoosi tootmist ja suurendab samaaegselt perifeerse koe glükoosi omastamist ja kasutamist, säilitades seeläbi normaalse veresuhkru taseme. See on eriti oluline II tüüpi ainevahetusega rasvunud patsientide jaoks, mis kontrollivad tõhusalt vere glükoosisisaldust ja parandavad diabeetilisi seisundeid [2].
Maksa metaboolne regulatsioon: maksas ei moduleeri GLP-3 mitte ainult glükoosi metabolismi, vaid mõjutab ka lipiidide metabolismi. See vähendab maksa triglütseriidide sünteesi ja akumulatsiooni, parandab maksa steatoosi ja omab potentsiaalset terapeutilist väärtust mittealkohoolse rasvmaksahaiguse (NAFLD) korral. Kliinilistes uuringutes, milles osalesid metaboolse düsfunktsiooniga seotud rasvmaksahaigusega (MDAFLD) osalejad, vähendas GLP-3 oluliselt maksa rasvasisaldust, näidates selle positiivset reguleerivat toimet maksa metabolismile [5].
Mõju seedetrakti talitlusele
GLP-3 aeglustab mao tühjenemist, aktiveerides GLP-1 retseptoreid. Aeglasem mao tühjenemine pikendab toidu viibimisaega maos, tekitades püsiva küllastustunde ja vähendades järgnevat toidutarbimist. Samal ajal võib see mõjutada soolestiku hormoonide sekretsiooni ja soolemotoorikat, reguleerides veelgi seedetrakti seedimist ja toitainete imendumisprotsesse, mõjutades seeläbi igakülgselt energiatarbimist ja kehakaalu [2].
Mis on sünergistlik mehhanism GLP-3 agonistliku toime vahel GLP-1, GCGR ja GIP retseptoritele?
Sünergia energia diabeedi määruses
Suurenenud energiakulu: GCGR aktiveerimine soodustab glükogenolüüsi ja glükoneogeneesi, et tõsta vere glükoosisisaldust. Samuti suurendab see energiakulu, suurendades lipiidide metabolismi ja pärssides toidutarbimist keskse küllastustunde kaudu. GLP-1R agonistid stimuleerivad insuliini sekretsiooni ja avaldavad kardioprotektiivset ja neuroprotektiivset toimet, vähendades samal ajal ka energiatarbimist, aeglustades mao tühjenemist ja pärssides söögiisu. Kui GIPR-i aktiveerimine rasvkoes soodustab lipiidide kogunemist, siis selle tsentraalne aktiveerimine vähendab toidutarbimist ja leevendab kaalutõusu. GLP-3 on samaaegselt suunatud nendele kolmele retseptorile, luues uue tasakaalu energiatarbimise ja -kulu vahel. See saavutab tõhusamalt energiapuuduse, hõlbustades seeläbi kaalulangust.
Lipiidide metabolismi reguleerimine: GCGR agonism suurendab lipiidide metabolismi, samas kui GIPR-i aktiveerimine rasvkoes mõjutab ka lipiidide metabolismi. GLP-1R agonistid võivad kaudselt mõjutada lipiidide metabolismi selliste mehhanismide kaudu nagu insuliinitundlikkuse parandamine. Nende sünergiline toime reguleerib paremini rasva sünteesi, lagunemist ja transporti, vähendades rasva kogunemist ja parandades keharasva jaotumist. Näiteks rasvunud patsientidega läbiviidud uuringud näitasid, et pärast GLP-3 kasutamist teatud aja jooksul vähenes keha rasvaprotsent ja lipiidide profiilid mingil määral paranesid, mis viitab selle sünergilisele toimele rasvade ainevahetuse reguleerimisel [6].
Sünergistlikud mõjud glükoosiregulatsioonis
Suurenenud insuliini sekretsioon: GLP-1R agonistid alandavad vere glükoosisisaldust, seondudes GLP-1 retseptoritega ja soodustades insuliini sekretsiooni. GIP stimuleerib samamoodi pankrease β-rakke, et tekitada insuliini sekretsiooni toimeid, mis on sarnased toiduga omastatava toimega. GLP-3, mis aktiveerib samaaegselt GLP-1R ja GIPR, suurendab oluliselt insuliini sekretsiooni, alandades seeläbi tõhusamalt vere glükoosisisaldust. Kuigi GCGR-i seostatakse tavaliselt kõrgenenud veresuhkruga, võivad selle mõjud, nagu energiakulu soodustamine, kaudselt kaasa aidata glükoosi stabiilsusele, kui nad toimivad sünergistlikult retseptoritega nagu GLP-1R. Lisaks neutraliseerib GLP-1 ja GCGR kombineeritud kasutamine selektiivselt GCGR-i põhjustatud hüperglükeemilise riski, võimaldades glükoosi täpsemat ja tõhusamat reguleerimist.
Glükoosi homöostaasi reguleerimine: nende kolme retseptori sünergistlik aktiveerimine ulatub kaugemale pelgalt insuliini sekretsioonist, hõlmates kõikehõlmavat glükoosi homöostaasi regulatsiooni. Mõjutades glükoosi omastamist, kasutamist ja säilitamist paljudes kudedes, sealhulgas maksas, lihastes ja rasvkoes, hoiab GLP-3 vere glükoosisisaldust suhteliselt stabiilses vahemikus, hoides ära olulisi kõikumisi. Nicholls S uuringus, milles osales 2. tüüpi ainevahetusega patsiente, vähendas GLP-3 manustamine oluliselt glükeeritud hemoglobiini taset, mis näitab selle positiivset mõju pikaajalisele glükeemilisele kontrollile ja kolme retseptori sünergistlikku toimet glükoosi homöostaasi reguleerimisel [6].
Signaali ülekanderadade sünergistlik aktiveerimine
Ühise signaaliraja aktiveerimine: GLP-1R, GCGR ja GIPR annavad signaali peamiselt G (Gαs) valkude kaudu. Kui GLP-3 toimib nendele kolmele retseptorile, koondub see, et aktiveerida jagatud allavoolu radasid, nagu cAMP-PKA rada. See jagatud raja aktiveerimine suurendab signaaliülekande efektiivsust ja potentsiaali, võimendades regulatiivset mõju raku metabolismile ja füsioloogilistele funktsioonidele.
Erinevate radade koordineerimine: ühiste radade jagamisel aktiveerib iga retseptor ka ainulaadseid signaalivõrke. GLP-3 moduleerib neid erinevaid radu sünergistlikult retseptori aktiveerimise ajal, võimaldades koordineeritud metaboolset reguleerimist.
Seedetrakti funktsiooni sünergistlik reguleerimine
Seedetrakti hormoonide sekretsiooni mõjutamine: GLP-1R agonistid stimuleerivad GLP-1 sekretsiooni, samas kui GIPR agonistid reguleerivad GIP vabanemist. Need seedetrakti hormoonid mängivad olulist rolli seedetrakti motoorika, seedimise ja imendumise moduleerimisel. Aktiveerides samaaegselt mõlemad retseptorid, tagab GLP-3 seedetrakti hormoonide sekretsiooni põhjalikuma reguleerimise, mõjutades seeläbi seedetrakti funktsiooni. See võib vähendada toitainete kiiret imendumist, moduleerides mao tühjenemise kiirust ja soolestiku motoorikat, aidates kaasa kehakaalu ja veresuhkru kontrollile.
Seedetrakti metaboolse keskkonna parandamine: Reguleerides seedetrakti hormoonide sekretsiooni, parandab GLP-3 ka ainevahetuskeskkonda seedetraktis. See soodustab kasulike soolebakterite kasvu ja ainevahetust ning moduleerib soolebarjääri funktsiooni. Need muutused võivad veelgi mõjutada keha üldist metaboolset seisundit. Töötades sünergiliselt mõjuga energia metabolismile ja veresuhkru reguleerimisele, aitavad need mehhanismid ühiselt kaasa rasvumise ja sellega seotud metaboolsete häirete terapeutilisele toimele.
Millised on GLP-3 rakendused?
Rasvumise ravi
Märkimisväärsed kaalulangusefektid: mitmed kliinilised uuringud näitavad GLP-3 efektiivsust rasvumise ravis. Jastreboff AM-i 2. faasi topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrollitud uuringus, milles osales 338 täiskasvanut, said osalejad 48 nädala jooksul iganädalaselt GLP-3 erinevates annustes või platseebot. Tulemused näitasid, et 24. nädalal saavutas 1 mg rühma keskmine kaalukaotus 7,2%, 4 mg kombinatsiooni rühm kaotas 12,9%, 8 mg kombinatsiooni rühm kaotas 17,3% ja 12 mg rühm kaotas 17,5%, platseebo rühm aga ainult 1,6%. 48. nädalaks saavutas 1 mg rühma keskmine kaalukaotus 8,7%, 4 mg kombinatsiooni rühm kaotas 17,1%, 8 mg kombinatsiooni rühm kaotas 22,8%, 12 mg rühm kaotas 24,2% ja platseeborühm 2,1%. Osalejate seas, kes said 4 mg, 8 mg ja 12 mg GLP-3, saavutasid 92%, 100% ja 100% kehakaalu languse vastavalt 5% või rohkem. 75%, 91% ja 93% saavutasid 10% või suurema kaalukaotuse. ja 60%, 75% ja 83% saavutasid 15% või suurema kaalukaotuse, võrreldes 27%, 9% ja 2% platseeborühmas. Need andmed näitavad veenvalt GLP-3 efektiivsust rasvunud patsientide kehakaalu vähendamisel [4].
2. tüüpi diabeedi ravi
Glükeemilise kontrolli efektiivsus: Lopez DC et al. näitavad, et GLP-3 mõjutab positiivselt glükeemilist kontrolli II tüüpi ainevahetusega patsientidel. Uuringus, milles osales 353 osalejat, vähendas GLP-3 glükeeritud hemoglobiini (HbA1c) 1,64% võrreldes platseeboga. See näitab GLP-3 efektiivsust vere glükoositaseme alandamisel II tüüpi ainevahetusega patsientidel, aidates seeläbi kaasa kliiniliste tulemuste paranemisele [7].
Kombineeritud mehhanismi eelis: GLP-3 toimib mitmele retseptorile, pakkudes kombineeritud agonisti mehhanismi kaudu ainulaadset eelist ühe retseptori agonistide ees. See mitte ainult ei alanda vere glükoosisisaldust, stimuleerides insuliini sekretsiooni, vaid suurendab ka insuliinitundlikkust, võimaldades keharakkudel insuliini tõhusamalt kasutada, et tagada igakülgne glükeemiline kontroll. Selle kaalu vähendav toime parandab veelgi 2. tüüpi ainevahetusega patsientide metaboolset seisundit, kuna rasvumine on haigusseisundi oluline riskitegur ja kaalulangus hõlbustab paremat veresuhkru reguleerimist [5].
Alkoholivaba rasvmaksahaiguse ravi
Maksa rasvasisalduse vähendamine: GLP-3 näitas võimet vähendada maksa rasvasisaldust metaboolse düsfunktsiooniga seotud rasvmaksahaigusega (MDAFLD) ja maksa rasvasisaldusega ≥10% patsientidel. Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus määrati juhuslikult 98 osalejat, kes said 48 nädala jooksul iganädalasi GLP-3 (1 mg, 4 mg, 8 mg või 12 mg) nahaaluseid süste või platseebot. Tulemused näitasid, et 24. nädalal oli maksa rasvasisalduse keskmine muutus võrreldes algtasemega -42,9% 1 mg rühmas, -57,0% 4 mg rühmas, -81,4% 8 mg rühmas ja -82,4% 12 mg rühmas, võrreldes +0,3% platseeborühmas. Need leiud näitavad, et GLP-3 vähendab oluliselt maksa rasvasisaldust, näidates potentsiaalset terapeutilist väärtust mittealkohoolse rasvmaksahaiguse korral [8].
Maksa metaboolse funktsiooni parandamine: GLP-3 parandab maksa metaboolset funktsiooni, reguleerides energia- ja lipiidide metabolismi. See soodustab maksarasvade oksüdatsiooni ja lagunemist, vähendab rasva kogunemist maksas, moduleerib põletikulisi reaktsioone ja oksüdatiivse stressi taset maksas ning avaldab teatud pärssivat toimet NAFLD progresseerumisele, kaitstes seeläbi patsientide maksa tervist.
Järeldus
GLP-1R/GIPR/GCGR kolmekordse retseptori agonistina avaldab GLP-3 metaboolset reguleerivat toimet mitme sihtmärgi sünergilise mehhanismi kaudu. Selle toime hõlmab GLP-1R aktiveerimist, et pärssida söögiisu ja aeglustada mao tühjenemist, vähendades seeläbi energiatarbimist; GIPR-i aktiveerimine, et suurendada insuliini sekretsiooni ja parandada insuliinitundlikkust; ja GCGR aktiveerimine, et soodustada lipolüüsi ja energiakulu, reguleerides samal ajal maksa glükoosi ja lipiidide metabolismi, et vähendada rasva kogunemist. Selle kolmekordse sünergiaga saavutatakse kõikehõlmavad efektid, sealhulgas tõhus glükeemiline kontroll, oluline kaalulangus ning paranenud lipiidide ja maksa rasvade metabolism. Selle põhiväärtus seisneb rasvumise ravis, saavutades annusest sõltuva kehakaalu languse maksimaalse 48-nädalase 24,2% -lise kaotusega. 2. tüüpi metabolismi korral alandab see tõhusalt glükeeritud hemoglobiini ja parandab glükeemilist homöostaasi. Metaboolse düsfunktsiooniga seotud rasvmaksahaiguse korral vähendab see märkimisväärselt maksa rasvasisaldust, näidates tugevat efektiivsust mitme metaboolse häire korral.
Autori kohta
Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.
Teadusajakirja autor
Arun J. Sanyal on hepatoloog ja teadlane, kes on spetsialiseerunud maksahaigustele, eriti mittealkohoolsele rasvmaksahaigusele (NAFLD) ja mittealkohoolsele steatohepatiidile (NASH). Ta on seotud Virginia Commonwealthi ülikooli meditsiinikooliga, kus ta on olnud õppejõud aastast 1989. Sanyal on kirjutanud ligikaudu 1000 publikatsiooni juhtivates ajakirjades, nagu Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine ja The Lancet. Tema tööd on tsiteeritud üle 104 000 korra, mis peegeldab tema olulist mõju hepatoloogia valdkonnale. Teda on alates 1995. aastast pidevalt rahastanud riiklikud tervishoiuinstituudid ja ta on nelja aktiivse NIH-stipendiumi juhtivteadur. Sanyali on tunnustatud ka tema juhirolli eest kliinilistes uuringutes ja tema panuse eest maksahaiguste ravistrateegiate väljatöötamisse. Arun J. Sanyal on loetletud tsitaadi viites [5].
