|
1 kete（10 Vials）
| Rahi: | |
|---|---|
▎ Hanganga GLP-3
Puna: PubChem |
Raupapa: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Tātai rāpoi: C 221H 342N 46O68 Taumaha rāpoi: 4731 g/mol Tau CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Nga kupu taurite:LY3437943 |
▎ GLP-3 Rangahau
He aha te kaupapa rangahau mo GLP-3?
Kei te piki haere tonu te nui o te mate momona me te momo 2 metabolism, he wero nui mo te hauora o te iwi. Ko nga raau taero kotahi-rua-rua ranei o naianei he iti te kaha me te haumaru. I runga i te ariā o te ture whakahiato-maha ma te tuaka o te insulin gastrointestinal, kua kitea e te rangahau nga mahi taapiri o te GLP-1, GIP, me te glucagon i roto i te ture metabolic, e whakarato ana i te turanga ariā mo te whakawhanake i nga agonists maha-receptor.
Ko te hanga i runga i nga wheako whanaketanga tarukino-rua i mua, i hangaia e nga kairangahau te GLP-3 i runga i nga ahuatanga hanganga me nga tohu tohu o enei kaikawe takitoru. Ma te whakahohe i te GLP-1R, GIPR, me te GCGR i te wa kotahi, ka kaha ake te whakahaere glycemic me te whakaheke taumaha.
He aha te tikanga mo te GLP-3?
Receptor Agonism
Ko te mahi a GLP-3 hei agonist kaikawe toru e aro ana ki nga kaiwhakawhiwhi GLP-1, GCGR, me GIP [1].
GLP-1 receptor agonism: Ko te GLP-1 he hormone incretin i hunahia e nga pūtau L intestinal. I runga i te herenga ki nga kaiwhakawhiwhi GLP-1, ka whakatairanga a GLP-3 i te hunanga o te insulin i runga i te tikanga e whakawhirinaki ana ki te hukahuka. I te wa o te hyperglycemia, ka herea a GLP-3 ki nga kaiwhakawhiwhi GLP-1, ka whakahohe i nga huarahi tohu o raro e akiaki ana i nga pūtau β pancreatic ki te huna i te insulin me te whakaheke i nga taumata huka toto. Ka aukati hoki i te hunanga o te glucagon me te whakaheke i te whakaputanga huka ate ate, me te whakapumau i te huka toto. Ko te agonism kaiawhina GLP-1 ka whakaroa i te putunga o te kopu, ka nui ake te makona, ka whakaheke i te kai, ka awhina i te whakahaere taumaha [2].
Agonism kaikawe GCGR: Ka mahi a Glucagon i te wa o te hypoglycemia ki te whakanui ake i nga taumata huka toto. He uaua te mahi agonist a GLP-3 i runga i te GCGR. I roto i te kiko adipose, ka whakatairanga i te lipolysis me te whakanui ake i te waikawa waikawa ngako, na reira ka piki ake te whakapaunga o te kaha. I roto i te ate, ka taea e te agonism GCGR ngawari te whakahaere i nga tikanga penei i te gluconeogenesis, me te whakapai ake i te mahi metabolic ate. Ma tenei ka aukati i te nui o te gluconeogenesis mai i te whakaputa i te hyperglycemia i te wa e mau tonu ana te pumau o te huka toto ki te whakatutuki i nga hiahia o te tinana [1].
GIP receptor agonism: Ko te GIP, tetahi atu hormone incretin, ka hunahia e nga pūtau K i roto i te duodenum me te jejunum i muri i te kai. Ko te GLP-3's GIP receptor agonism e whakarei ake ana i te hunanga o te insulin, me te mahi tahi me te GLP-1 hei whakapai ake i te whakaritenga o te huka. He rereke, ko te whakahohenga kaiawhina GIP ka awe pea i te paopaotanga lipid me te toenga o te kaha. Ko nga rangahau a Brzozowska P e tohu ana ko te GIP te whakatairanga i te tangohanga huka me te whakahiato lipid i roto i nga adipocytes. Heoi, i raro i te awe o GLP-3, ka whakarereketia te tohu tohu GIP ki te arotau i te whakamahinga o te kaha, kaua ki te whakatairanga i te rokiroki ngako anake, na reira ka awhina i te whakahaere taumaha [1].
Whakaahua 1 Nga tikanga mahi a GLP-3 [3].
Whakaritenga Matawhānui o nga Tukatuka Metabolic
Te Whakataunga mo te Huka Huka Pungao: Ma te whakahohe i nga kaiwhakawhiwhi e toru kua whakahuahia i runga ake nei, ko te GLP-3 te whakahaere matawhānui i te paopaotanga pūngao. Ka whakatairanga i te lipolysis, te whakanui ake i te urunga waikawa ngako ki roto i te mitochondria mo te β-oxidation me te whakarei ake i nga whakapaunga kaha. Ka whakahekehia te lipogenesis ma te aukati i te tangohanga o te waikawa ngako me te whakahiato triglyceride i roto i nga adipocytes, na reira ka whakarereke i te penapena kaha o te tinana me te toenga whakapaunga kia pai ai te whakaheke taumaha. I roto i nga rangahau kararehe e tika ana me nga whakamatautau haumanu a Jastreboff AM, ko te whakahaere a GLP-3 i piki ake nga utu whakapaunga kaha me te whakaheke haere i nga ngako o te tinana i roto i nga kaupapa taumaha [4].
Te Ture mo te Huka Huka: GLP-3 ka whakarereke i te huka toto ma nga huarahi maha. I tua atu i te whakaihiihi i te hunanga o te insulin na roto i te GLP-1 me te GIP receptor whakahohenga, ka awehia e ia te paopaotanga huka ate ate ma te whakahaere i te GCGR. Ka pehia e ia te gluconeogenesis nui o te ate, ka whakaheke i te whakaputanga o te huka, me te whakanui i te tangohanga me te whakamahi o te huka i roto i te kiko peripheral, na reira ka mau tonu nga taumata huka toto. He mea tino nui tenei mo nga turoro momomo me te momo 2 metabolism, he pai te whakahaere i te huka toto me te whakapai ake i nga tikanga mate huka [2].
Rereihana Metabolic Ate: I roto i te ate, ko te GLP-3 ehara i te whakarereke noa i te paopaotanga huka engari ka awe ano hoki i te mate lipid. Ka whakaitihia te whakahiatotanga me te whakaemi o te triglyceride ate, te whakapai ake i te steatosis ate, me te pupuri i te uara rongoa mo te mate ate ngako kore-waipiro (NAFLD). I roto i nga whakamatautau haumanu e uru ana ki nga kaiuru ki te mate ate ngako e pa ana ki te mate o te mate (MDAFLD), ka tino whakahekehia e te GLP-3 nga ngako o te ate, e whakaatu ana i tana paanga ture pai mo te mate ate ate [5].
Nga Paanga ki runga i te Mahi Gastrointestinal
Ka whakaroa te GLP-3 i te putunga puku ma te whakahohe i nga kaiwhakawhiwhi GLP-1. Ko te puhoi haere o te kopu ka roa te wa noho kai i roto i te puku, ka puta te tino makona me te whakaiti i te kai o muri mai. I te wa ano, ka awe pea i te hunanga o te homoni gut me te motility intestinal, ka whakahaere ano i te nakunaku gastrointestinal me nga tukanga whakauru matūkai, na reira ka pa ki te kaha o te kaha me te taumaha tinana [2].
He aha te tikanga whakahiato i waenga i nga paanga agonistic a GLP-3 ki nga kaiwhakawhiwhi GLP-1, GCGR, me GIP?
Te Whakakotahitanga i roto i te Ture Huka Huka Pungao
Whakanuia te Whakapaunga Pungao: Ko te Whakahohenga o te GCGR te whakatairanga i te glycogenolysis me te gluconeogenesis hei whakanui ake i nga taumata huka toto. Ka whakanui hoki i te whakapaunga kaha ma te whakanui ake i te paopaotanga lipid me te peehi i te kai ma te makona o te puku. Ko nga agonists GLP-1R e whakaihiihi ana i te hunanga o te insulin me te mahi i nga hua o te cardioprotective me te neuroprotective, me te whakaheke i te kaha o te kai ma te whakaroa i te puhanga o te kopu me te peehi i te hiahia. Ahakoa ko te whakahoahoatanga o te GIPR i roto i te kiko adipose e whakatairanga ana i te whakaemi lipid, ko tana whakaohotanga pokapū ka whakaiti i te kai kai me te whakaheke i te taumaha. Ko te GLP-3 i te wa kotahi ka aro ki enei kaikawe e toru, ka whakatuu i te taurite hou i waenga i te whakaurunga hiko me te whakapaunga. He pai ake tenei ki te whakatutuki i te ngoikore o te kaha, na reira ka pai ake te mate taimaha.
Te whakahaere i te mate o te lipid: Ko te agonism GCGR te whakanui ake i te mate o te lipid, ko te whakahohenga GIPR i roto i te kiko adipose ka awe ano hoki i te whakawhitinga lipid. Ka taea e nga agonists GLP-1R te whakaawe autaki i te paopaotanga lipid na roto i nga tikanga penei i te whakapai ake i te tairongo o te insulin. Ko ta raatau mahi whakakotahi he pai ake te whakahaere i te whakahiato ngako, te pakaru, me te kawe, te whakaiti i te kohinga ngako me te whakapai ake i te tohatoha ngako tinana. Hei tauira, ko nga rangahau mo nga turoro momomo i whakaatu mai i muri i te whakamahi i te GLP-3 mo tetahi waa, ka heke te paheketanga o te ngako tinana me te pai ake o nga korero lipid ki etahi waahanga, e kii ana i ona paanga honohono ki te whakahaere i te ngako ngako [6].
Nga Painga Synergistic i roto i te Ture Whakataunga huka
Whakanuia te Hunga Insulin Secret: Ko nga agonists GLP-1R ka whakaheke i te huka toto ma te here ki nga kaiwhakawhiwhi GLP-1 me te whakatairanga i te hunanga insulin. He rite tonu te whakaihiihi a GIP i nga pūtau β pancreatic ki te whakaputa i nga huanga hunanga o te insulin e rite ana ki era i whakaawehia e te kai kai. Ko te GLP-3, e whakahohe ana i te GLP-1R me te GIPR i te wa kotahi, ka tino whakanui i te hunanga o te insulin, na reira ka pai ake te whakaheke i nga taumata huka toto. Ahakoa e hono ana te GCGR ki te pikinga o te huka toto, ko ona paanga—penei i te whakatairanga i te whakapaunga o te hiko—ka uru autaki ki te pumau o te huka i te wa e mahi tahi ana me nga kaiwhiwhi penei i te GLP-1R. I tua atu, ko te whakakotahitanga o te GLP-1 me te GCGR ka paopao i te tupono o te hyperglycemic na te GCGR, e taea ai te whakarite i te hukahuka tino tika me te whai hua.
Te Whakatau i te Hoeostasis Glucose: Ko te whakahoahoatanga o enei kaiwhakawhiwhi e toru ka toro atu ki tua atu i te hunanga o te insulin ki te uru atu ki nga ture homeostasis hukahuka. Ma te awe i te tangohanga o te huka, te whakamahi, me te rokiroki puta noa i nga kopa maha tae atu ki te ate, te uaua, me te adipose, ka mau tonu te GLP-3 i te huka toto i roto i te awhe ahua pumau, hei aukati i nga rereketanga nui. I roto i te rangahau a Nicholls S e pa ana ki nga turoro mate momo 2, ko te whakahaere a te GLP-3 i tino heke te taumata o te hemoglobin glycated, e tohu ana i tana paanga pai ki te whakahaere glycemic mo te wa roa, me te whakaatu i nga paanga whakakotahitanga o nga kaiwhiwhi e toru ki te whakahaere i te homeostasis glucose [6].
Te Whakahohenga Hangarite o nga Ara Whakawhiti Tohu
Te Whakahohenga Ara Waitohu Taunoa: Ko te GLP-1R, GCGR, me te GIPR te tohu tuatahi ma nga pūmua G (Gαs). Ka mahi a GLP-3 ki enei kaiwhakawhiwhi e toru, ka huri ki te whakahohe i nga huarahi tiritiri o raro penei i te ara cAMP-PKA. Ko tenei whakahoahoa ara tiritahi ka whakanui ake i te pai o te whakawhiti tohu me te kaha, te whakanui ake i nga paanga ture ki runga i nga mahi a-rorohiko me nga mahi tinana.
Te ruruku i nga huarahi rereke: I te wa e tohatoha ana i nga huarahi noa, ka whakahohehia ano e ia kaitoha nga whatunga tohu ahurei. Ko te GLP-3 te whakarereke i enei huarahi motuhake i te wa e whakahohehia ana e te kaiwhakawhiwhi, e taea ai te whakarite i nga whakaritenga metabolic.
Te Whakaritenga Whakakotahitanga mo te Mahinga Gastrointestinal
Te awe i te Hunga Hormone Gastrointestinal: Ko nga agonists GLP-1R e whakaihiihi ana i te hunanga GLP-1, ko nga agonists GIPR e whakahaere ana i te tuku GIP. Ko enei homoni gastrointestinal e whai waahi nui ana ki te whakarereke i te nekehanga o te gastrointestinal, te nakunaku, me te whakauru. Ma te whakahoaho i nga kaiwhakawhiwhi e rua, ka whakarato a GLP-3 i nga whakaritenga matawhānui mo te hunanga o te homoni gastrointestinal, na reira ka awe i te mahi gastrointestinal. Ka whakahekehia te tere o te horonga matūkai ma te whakarereke i nga reiti putunga o te kopu me te neke o nga whekau, ka awhina i te taumaha me te whakahaere i te huka toto.
Te Whakapai ake i te Taiao Metabolic Gastrointestinal: Ma te whakahaere i te hunanga o te homone gastrointestinal, ka whakarei ake ano a GLP-3 i te taiao metabolic i roto i te kopa gastrointestinal. Ka whakatairanga i te tipu me te kaitao o nga huakita whekau whai hua me te whakarereke i te mahi arai intestinal. Ko enei whakarereketanga ka awe ake i te ahua o te tinana o te tinana. Ma te mahi tahi me nga paanga o te kaha o te kaha me te whakarite i te huka toto, ka uru tahi enei mahi ki nga paanga rongoa ki te mate moma me nga mate e pa ana.
He aha nga tono a GLP-3?
Maimoatanga Momona
Nga Paanga Ngaronga Nui: He maha nga whakamatautau haumanu e whakaatu ana i te kaha o te GLP-3 ki te maimoatanga momomona. I roto i te Wāhanga 2 matapo-rua, matapōkeretia, placebo-whakamātauria e Jastreboff AM e 338 pakeke, i whakawhiwhia e nga kaiuru te GLP-3 ia wiki i nga pota rereke, i te placebo ranei mo nga wiki 48. Ko nga hua i whakaatu i te wiki 24, i tutuki te roopu 1mg i te mate taimaha toharite o 7.2%, i ngaro te roopu huinga 4mg i te 12.9%, i ngaro te roopu huinga 8mg i te 17.3%, i ngaro te roopu 12mg i te 17.5%, ko te roopu placebo i ngaro 1.6% anake. I te wiki 48, ka eke te roopu 1mg i te mate taimaha toharite o te 8.7%, ka ngaro te roopu huinga 4mg i te 17.1%, ka ngaro te roopu huinga 8mg i te 22.8%, ka ngaro te roopu 12mg i te 24.2%, ka ngaro te roopu placebo 2.1%. I roto i nga kaiuru e whiwhi ana i te 4mg, 8mg, me te 12mg GLP-3, 92%, 100%, me te 100% i tutuki i te 5% neke atu ranei te mate taimaha. 75%, 91%, me te 93% i tutuki i te 10% neke atu ranei te mate taimaha. me te 60%, 75%, me te 83% i tutuki i te 15% neke atu ranei te mate taimaha, i whakaritea ki te 27%, 9%, me te 2% i te roopu placebo. Ko enei raraunga e tino whakaatu ana i te kaha o te GLP-3 ki te whakaheke i te taumaha mo nga turoro matea [4].
Momo mate huka 2
Te Mana Whakaaetanga Glycemic: Nga rangahau na Lopez DC et al. tohu te GLP-3 he pai te awe o te mana glycemic ki nga turoro mate momo 2. I roto i tetahi whakamatautau i uru ki te 353 nga kaiuru, ko te GLP-3 i whakahekehia te hemoglobin glycated (HbA1c) ma te 1.64% ka whakatauritea ki te placebo. Ko tenei e whakaatu ana i te kaha o te GLP-3 ki te whakaheke i nga taumata huka toto i roto i nga turoro mate momo 2, na reira ka pai ake nga hua haumanu [7].
Painga Hangahanga Whakakotahi: Ka mahi a GLP-3 ki runga i te maha o nga kaiwhakawhiwhi, ka whakawhiwhia he painga ahurei ki runga i nga agonist-receptor-kotahi na roto i tana mahi agonist whakakotahi. Ehara i te mea ka whakaheke noa i te huka toto ma te whakaihiihi i te hunanga o te insulin engari ka whakarei ake i te maaramatanga o te insulin, ka taea e nga pūtau tinana te whakamahi pai ake i te insulin mo te whakahaere glycemic matawhānui. Ko ona paanga whakaheke taumaha ka whakapai ake i te mana o te mate i roto i nga turoro mate momo 2, na te mea he nui te mate morearea mo te mate me te whakaheke taumaha ka pai ake te whakahaere o te huka toto [5].
Te maimoatanga o te mate ate ngako kore-waipiro
Te Whakaiti Ihirangi Ngako Ate: I whakaatu a GLP-3 i te kaha ki te whakaheke i te ngako o te ate i roto i nga turoro me te mate o te mate ate ngako e pa ana ki te mate (MDAFLD) me te ihirangi ngako ate ≥10%. I roto i te whakamatautau matapōkere, rua-matapo, placebo-whakahaere, 98 kaiuru i whakaritea matapōkeretia ki te farii i werohanga subcutaneous wiki o GLP-3 (1mg, 4mg, 8mg, ranei 12mg) placebo ranei mo 48 wiki. Ko nga hua i whakaatu i te wiki 24, ko te huringa toharite o te ihirangi ngako hepatic e pa ana ki te raupapa ko -42.9% i te roopu 1mg, -57.0% i te roopu 4mg, -81.4% i te roopu 8mg, me te -82.4% i te roopu 12mg, i whakaritea ki te +0.3% i te roopu placebo. Ko enei kitenga e tohu ana ko te GLP-3 he tino whakaiti i te ihirangi ngako ate, e whakaatu ana i te uara rongoa mo te mate ate ngako kore-waipiro [8].
Te Whakapai ake i te Mahi Metabolic Hepatic: Ko te GLP-3 te whakanui ake i te mahi a te ate ma te whakahaere i te kaha me te lipid metabolism. Ka whakatairanga i te hāoratanga me te pakaru o nga ngako ate, ka whakaheke i te kohinga ngako i roto i te ate, ka whakarereke i nga urupare mumura me nga taumata ahotea oxidative i roto i te ate, me te whai i tetahi paanga aukati ki te ahu whakamua o te NAFLD, na reira ka tiakina te hauora ate o nga turoro.
Whakamutunga
I te mea he agonist kaikawe takitoru o GLP-1R/GIPR/GCGR, ka tukuna e te GLP-3 nga awenga ture metabolic ma roto i te tikanga whakahiato-maha. Ko ona paanga ko te whakahohe i te GLP-1R ki te pehi i te hiahia me te whakaroa i te putunga o te kopu, na reira ka whakaiti i te kai o te kaha; te whakahohe i te GIPR ki te whakarei ake i te hunanga o te insulin me te whakapai ake i te tairongo o te insulin; me te whakahohe i te GCGR ki te whakatairanga i te lipolysis me te whakapaunga o te kaha i te wa e whakahaere ana i te huka ate ate me te whakaemi lipid hei whakaiti i te kohinga ngako. Ko tenei huinga takirua e tutuki ai nga paanga matawhānui tae atu ki te mana kaha o te glycemic, te mate taimaha nui, me te pai ake o te lipid me te ngako ate ate. Ko tana uara matua kei roto i te maimoatanga momomona, te whakatutuki i te whakahekenga taumaha e whakawhirinaki ana ki te horopeta me te mate 48-wiki morahi o te 24.2%. Mo te momo mate 2, he pai te whakaheke i te hemoglobin glycated me te whakapai ake i te glycemic homeostasis. I roto i te mate o te ate ngako e pa ana ki te ngoikoretanga o te mate, ka tino whakaitihia te ngako o te ate, e whakaatu ana i te kaha o te kaha puta noa i nga mate maha.
Mō te Kaituhi
Ko nga mea kua whakahuatia ake nei he mea rangahau, he whakatika, he whakahiato e Cocer Peptides.
Kaituhi Putaiao Putaiao
Ko Arun J. Sanyal he tohunga hepatologist me te kairangahau e tohunga ana ki nga mate ate, ina koa te mate ate ngako kore-waipiro (NAFLD) me te steatohepatitis kore-waipiro (NASH). He hononga ia ki te Virginia Commonwealth University School of Medicine, i reira he mema manga mai i te tau 1989. Tata ki te 1,000 nga tuhinga i tuhia e Sanyal i roto i nga pukapuka rongonui penei i te Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine, me te Lancet. Neke atu i te 104,000 nga wa kua whakahuahia ana mahi, e whakaatu ana i tana paanga nui ki te waahi o te hepatology. Kua utua tonutia ia e te National Institutes of Health mai i te tau 1995, a, ko ia te kaitirotiro matua mo nga putea NIH e wha. I mohiotia hoki a Sanyal mo tana kaiarahi i roto i te rangahau haumanu me ana takoha ki te whanaketanga o nga rautaki rongoa mo nga mate ate. Ko Arun J. Sanyal kua whakarārangihia ki te tohutoro o te whakahuatanga [5].
