|
1 kits (10 vials)
| Isan'ny: | |
|---|---|
▎ Rafitra GLP-3
Loharano: PubChem |
Filaharana: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Formula molekiola: C 221H 342N 46O68 Lanja molekiola: 4731 g/mol CAS Number: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Ireo singa mifandraika amin'ny LY3437943 |
▎ Fikarohana GLP-3
Inona no fototry ny fikarohana momba ny GLP-3?
Tsy mitsaha-mitombo ny fihanaky ny matavy loatra sy ny metabolism karazany 2 maneran-tany, miteraka fanamby lehibe ho an'ny fahasalamam-bahoaka. Misy fetran'ny heriny sy ny fiarovana ny fanafody tokana misy tanjona roa na roa. Miorina amin'ny teoria momba ny fitsipi-pifehezana synergistika marobe amin'ny alàlan'ny axis insuline gastrointestinal, ny fikarohana dia nanambara ny anjara andraikitry ny GLP-1, GIP ary glucagon amin'ny fifehezana metabolika, manome fototra ara-teorika amin'ny fampivoarana agonista multi-receptor.
Miorina amin'ny traikefa momba ny fampivoarana zava-mahadomelina roa tonta teo aloha, ny mpikaroka dia namolavola sy nanatsara ny GLP-3 mifototra amin'ny toetra ara-drafitra sy ny mekanika famantarana an'ireo mpandray telo ireo. Amin'ny alàlan'ny fampahavitrihana ny GLP-1R, GIPR, ary ny GCGR, dia mahazo fifehezana glycemika mahery vaika kokoa sy fampihenana lanja.
Inona no fomba fiasan'ny GLP-3?
Receptor Agonism
Ny GLP-3 dia miasa ho agonista triple receptor mikendry ny GLP-1, GCGR ary GIP receptors [1].
GLP-1 receptor agonism: GLP-1 dia hormonina incretin navoakan'ny sela L tsinay. Rehefa mifamatotra amin'ny mpandray ny GLP-1, ny GLP-3 dia mampiroborobo ny famokarana insuline amin'ny fomba miankina amin'ny glucose-concentration. Mandritra ny hyperglycemia, ny GLP-3 dia mifamatotra amin'ny mpandray ny GLP-1, manetsika ny lalan'ny famantarana midina izay manosika ny sela β pancreatic hamokatra insuline sy hampidina ny glucose amin'ny ra. Izy io koa dia manakana ny famokarana glucagon ary mampihena ny fatran'ny glucose amin'ny atiny, mampitony kokoa ny glucose amin'ny ra. Ny agonisma receptor GLP-1 dia manemotra ny fandaozan'ny vavony, mampitombo ny fahafaham-po, ary mampihena ny fihinanana sakafo, manampy amin'ny fitantanana lanja [2].
GCGR receptor agonism: Glucagon dia miasa mandritra ny hypoglycemia mba hampisondrotra ny glucose amin'ny rà. Sarotra ny hetsika agonista GLP-3 amin'ny GCGR. Ao amin'ny tadin'ny adipose, dia mampiroborobo ny lipolysis izy ary mampitombo ny fatran'ny asidra matavy, ka manatsara ny fandaniana angovo. Ao amin'ny atiny, ny agonisma GCGR antonony dia mety hifehy ny dingana toy ny gluconeogenesis, manatsara ny fiasan'ny metabolika hepatic. Izany dia manakana ny gluconeogenesis tafahoatra tsy hahatonga hyperglycemia ary mitazona ny fitoniana glucose amin'ny rà ampy mba hanomezana hery ny vatana [1].
GIP receptor agonism: GIP, hormonina incretin hafa, dia nafenin'ny sela K ao amin'ny duodenum sy jejunum aorian'ny sakafo. Ny agonisma receptor GIP-3 an'ny GLP-3 dia manatsara ny sekreteran'ny insuline, miara-miasa amin'ny GLP-1 hanatsarana ny fifehezana glucose. Mifanohitra amin'izany, ny fampahavitrihana ny mpandray ny GIP dia mety hisy fiantraikany amin'ny metabolisma lipida sy ny fifandanjana angovo. Ny fikarohana nataon'i Brzozowska P dia manondro fa ny GIP dia mampiroborobo ny fidiran'ny glucose sy ny synthesis lipida amin'ny adipocytes. Na izany aza, eo ambanin'ny fitaoman'ny GLP-3, ny famantarana GIP dia novolavolaina mba hanatsarana ny fampiasana angovo fa tsy hampiroboroboana ny fitahirizana tavy fotsiny, ka manampy amin'ny fitantanana lanja [1].
Sary 1 Ny fomba fiasan'ny GLP-3 [3].
Fitsipika feno momba ny fizotran'ny metabolika
Fitsipika Diabetes Energy: Amin'ny fampandehanana ireo mpandray telo voalaza etsy ambony, ny GLP-3 dia mifehy tanteraka ny metabolisma angovo. Mampiroborobo ny lipolysis izy io, mampitombo ny fidiran'ny asidra matavy ao amin'ny mitochondria ho an'ny β-oxidation ary manatsara ny fandaniana angovo. Mampihena ny lipogenesis izy io amin'ny alàlan'ny fanakanana ny fidiran'ny asidra matavy sy ny synthesis triglyceride ao amin'ny adipocytes, ka manova ny fitehirizana angovo sy ny fifandanjan'ny fandaniana amin'ny vatana mba hanamora ny fihenan'ny lanjany. Ao amin'ny fanadihadiana momba ny biby sy ny fitsapana klinika nataon'i Jastreboff AM, ny fitantanana GLP-3 dia nampitombo ny tahan'ny fandaniana angovo ary nampihena tsikelikely ny tavin'ny vatana amin'ny lohahevitra matavy [4].
Fitsipika diabeta glucose: GLP-3 dia manova ny glucose amin'ny rà amin'ny alàlan'ny lalana maro. Ankoatra ny famporisihana ny sekreteran'ny insuline amin'ny alàlan'ny GLP-1 sy ny GIP receptor activation, dia misy fiantraikany amin'ny metabolisma glucose amin'ny atiny amin'ny alàlan'ny fifehezana ny GCGR. Izy io dia manafoana ny gluconeogenesis be loatra amin'ny atiny, mampihena ny famokarana glucose, ary miaraka amin'izay koa, manatsara ny fisintonana sy ny fampiasana glucose amin'ny sela periferika, ka mitazona ny haavon'ny glucose amin'ny ra. Tena zava-dehibe tokoa izany ho an'ny marary matavy loatra miaraka amin'ny metabolism karazany 2, mifehy tsara ny glucose amin'ny rà ary manatsara ny toe-pahasalaman'ny diabeta [2].
Fitsipika Metabolika amin'ny atiny: Ao anatin'ny atiny, ny GLP-3 dia tsy manova ny metabolisma glucose fotsiny fa misy fiantraikany amin'ny metabolisma lipida ihany koa. Mampihena ny synthesis sy ny fanangonana triglyceride hepatic izy io, manatsara ny steatosis hepatika, ary mitazona ny sanda ara-pahasalamana mety ho an'ny aretin'ny atiny tsy misy alikaola (NAFLD). Ao amin'ny fitsapana klinika ahitana mpandray anjara miaraka amin'ny aretin'ny atiny matavy mifandray amin'ny metabolika (MDAFLD), ny GLP-3 dia nampihena be ny votoatin'ny tavy amin'ny atiny, mampiseho ny fiantraikany tsara eo amin'ny metabolisma hepatic [5].
Ny fiantraikany amin'ny fiasan'ny tsinainy
Ny GLP-3 dia manemotra ny fanafoanana ny vavony amin'ny alàlan'ny fampandehanana ireo mpandray ny GLP-1. Ny fandaozana miadana ny vavony dia mampitombo ny fotoana hipetrahan'ny sakafo ao amin'ny vavony, miteraka voky maharitra ary mampihena ny fihinanana sakafo manaraka. Amin'izay fotoana izay dia mety hisy fiantraikany amin'ny famokarana hormonina tsinay sy ny fihetsehan'ny tsinay izany, mandrindra bebe kokoa ny fandevonan-kanina sy ny fizotry ny fandevonan-kanina, ka misy fiantraikany tanteraka amin'ny fihinanana angovo sy ny lanjan'ny vatana [2].
Inona ny mekanika synergistika misy eo amin'ny fiantraikan'ny agonista GLP-3 amin'ny mpikatroka GLP-1, GCGR ary GIP?
Synergy in Energy Diabetes Regulation
Nitombo ny fandaniana angovo: Ny fampahavitrihana ny GCGR dia mampiroborobo ny glycogenolysis sy ny gluconeogenesis mba hampisondrotra ny glucose amin'ny rà. Mampitombo ny fandaniana angovo koa izy io amin'ny fampitomboana ny metabolisma lipida sy ny fanafoanana ny fihinanana sakafo amin'ny alàlan'ny fahavokisan'ny afovoany. Ny agonista GLP-1R dia mandrisika ny sekreteran'ny insuline ary manome fiantraikany amin'ny cardioprotective sy neuroprotective, ary mampihena ihany koa ny fihinanana angovo amin'ny alàlan'ny fanemorana ny fanalana ny vavony sy ny fanafoanana ny fahazotoan-komana. Raha ny fampahavitrihana GIPR ao amin'ny tavy adipose dia mampiroborobo ny fanangonam-bokatra lipida, ny fampahavitrihana afovoany dia mampihena ny fihinanana sakafo ary manamaivana ny fahazoana lanja. Ny GLP-3 dia mikendry ireo mpandray telo ireo miaraka, mametraka fitovizana vaovao eo amin'ny fidiran'ny angovo sy ny fandaniana. Izany dia mahatratra amin'ny fomba mahomby kokoa ny tsy fahampian'ny angovo, ka manamora ny fampihenana ny lanjany.
Mandrindra ny metabolisma lipida: Ny agonisma GCGR dia manatsara ny metabolisma lipida, raha ny fampahavitrihana GIPR amin'ny tavy adipose dia misy fiantraikany amin'ny metabolisma lipida. Ny agonista GLP-1R dia mety hisy fiantraikany mivantana amin'ny metabolisma lipida amin'ny alàlan'ny mekanika toy ny fanatsarana ny fahatsapana insuline. Ny hetsika synergistic ataon'izy ireo dia mifehy tsara kokoa ny synthesis, ny fanimbana ary ny fitaterana, ny fampihenana ny fanangonan-tavy ary ny fanatsarana ny fizarana tavy amin'ny vatana. Ohatra, ny fanadihadiana natao tamin'ny marary matavy loatra dia naneho fa taorian'ny fampiasana ny GLP-3 nandritra ny fe-potoana iray, dia nihena ny isan-jaton'ny tavin'ny vatana ary nihatsara kely ny mombamomba ny lipida, izay nanoro ny fiantraikan'ny synergistic amin'ny fifehezana ny metabolisma matavy [6].
Fiantraikany synergista amin'ny fifehezana glucose
Fanamafisana ny tsimokaretina insuline: Ny agonista GLP-1R dia mampihena ny glucose amin'ny rà amin'ny alàlan'ny fatorana amin'ny receptors GLP-1 ary mampiroborobo ny famokarana insuline. Ny GIP dia mandrisika ny pancreatic β-cells mba hamokatra vokatra sekreteran'ny insuline mitovy amin'ny vokatry ny fihinanana sakafo. Ny GLP-3, izay manetsika ny GLP-1R sy ny GIPR miaraka, dia manatsara ny sekreteran'ny insuline, ka mampihena ny haavon'ny glucose amin'ny ra. Na dia mifandray amin'ny glucose amin'ny rà aza ny GCGR, ny vokatr'izany - toy ny fampiroboroboana ny fandaniana angovo - dia afaka manampy ankolaka amin'ny fitoniana glucose rehefa miara-miasa amin'ny receptors toy ny GLP-1R. Fanampin'izay, ny fampiasana mitambatra ny GLP-1 sy ny GCGR dia mifantina manohitra ny risika hyperglycemic ateraky ny GCGR, izay ahafahana mifehy ny glucose mazava kokoa sy mahomby.
Fanaraha-maso ny Homeostasis Glucose: Ny fampahavitrihana synergistic an'ireo mpandray telo ireo dia mihoatra ny sekreteran'ny insuline fotsiny mba handrakotra ny fitsipika homeostasis glucose feno. Amin'ny fiatrehana ny fisintonana, ny fampiasana ary ny fitehirizana glucose amin'ny tavy maro ao anatin'izany ny atiny, ny hozatra ary ny adipose, ny GLP-3 dia mitazona ny glucose amin'ny rà ao anatin'ny faritra tsy miovaova, misoroka ny fiovaovan'ny toetr'andro. Ao amin'ny fanadihadiana nataon'i Nicholls S momba ny marary metabolika karazana 2, ny fitantanana GLP-3 dia nahatonga ny fihenan'ny haavon'ny hemôglôbininy glycated, izay mampiseho ny fiantraikany tsara amin'ny fanaraha-maso glycemika maharitra ary mampiseho ny fiantraikan'ny synergistic amin'ireo mpandray telo amin'ny fifehezana ny glucose homeostasis [6].
Fampahavitrihana synergista amin'ny lalan'ny fampitana famantarana
Fampahavitrihana ny lalan'ny famantarana mahazatra: GLP-1R, GCGR, ary GIPR no famantarana voalohany indrindra amin'ny alàlan'ny proteinina G (Gαs). Rehefa miasa amin'ireo mpandray telo ireo ny GLP-3, dia mifamatotra izy mba hampihetsika ny lalana midina ambany toy ny lalan'ny cAMP-PKA. Ity fampahavitrihana lalana iraisana ity dia manatsara ny fahombiazan'ny transduction famantarana sy ny heriny, manamafy ny fiantraikany ara-dalàna amin'ny metabolisma sela sy ny fiasa ara-batana.
Fandrindrana lalana miavaka: Raha mizara lalana iraisana, ny mpandray tsirairay dia manetsika tambajotra famantarana tokana ihany koa. Ny GLP-3 dia manova ireo lalana miavaka ireo amin'ny fomba synergistically mandritra ny fampahavitrihana ny receptor, ahafahana mifehy ny metabolika mifandrindra.
Fitsipika synergista amin'ny asan'ny gastrointestinal
Misy fiantraikany amin'ny sekreteran'ny hormonina amin'ny tsinainy: Ny agonista GLP-1R dia mandrisika ny sekretera GLP-1, raha ny agonista GIPR kosa no mifehy ny famoahana GIP. Ireo hormones ao amin'ny gastrointestinal dia mitana anjara toerana lehibe amin'ny fanovana ny motility, ny fandevonan-kanina ary ny fitsiriritana. Amin'ny alàlan'ny fampahavitrihana ireo mpandray roa, ny GLP-3 dia manome fitsipika feno kokoa momba ny sekreteran'ny gastrointestinalina, izay misy fiantraikany amin'ny fiasan'ny gastrointestinal. Mety hampihena ny fandevonan-kanina haingana izy io amin'ny alàlan'ny fanovana ny tahan'ny fanalana ny vavony sy ny fihetsehan'ny tsinay, manampy amin'ny fanaraha-maso ny glucose amin'ny ra.
Fanatsarana ny tontolo iainana metabolika ao amin'ny gastrointestinal: Amin'ny alàlan'ny fandrindrana ny famokarana hormonina amin'ny gastrointestinal, ny GLP-3 dia manatsara ny tontolo metabolika ao amin'ny trakta gastrointestinal. Mampiroborobo ny fitomboana sy ny metabolisman'ny bakteria mahasoa amin'ny tsinay izy io ary manova ny asan'ny sakana amin'ny tsinay. Ireo fiovana ireo dia mety hisy fiantraikany bebe kokoa amin'ny toetry ny metabolika ao amin'ny vatana. Miara-miasa miaraka amin'ny fiantraikany amin'ny metabolisma angovo sy ny fandrindrana ny glucose amin'ny ra, ireo mekanika ireo dia miara-miasa amin'ny fiantraikany ara-pahasalamana amin'ny matavy loatra sy ny aretina metabolika mifandraika amin'izany.
Inona avy ireo fampiharana ny GLP-3?
Fitsaboana matavy loatra
Vokatry ny fihenan-danja lehibe: Ny fitsapana klinika marobe dia mampiseho ny fahombiazan'ny GLP-3 amin'ny fitsaboana matavy loatra. Ao amin'ny dingana 2 double-jamba, randomized, placebo-controlled fitsapana nataon'i Jastreboff AM mahakasika olon-dehibe 338, ny mpandray anjara dia nahazo GLP-3 isan-kerinandro amin'ny fatra samihafa na plasebo mandritra ny 48 herinandro. Ny vokatra dia naneho fa tamin'ny herinandro 24, ny vondrona 1mg dia nahatratra 7.2% eo ho eo, ny vondrona fitambaran'ny 4mg dia very 12.9%, ny vondrona fitambaran'ny 8mg dia very 17.3%, ary ny vondrona 12mg dia very 17.5%, raha ny vondrona plasebo dia very 1.6%. Tamin'ny herinandro 48, ny vondrona 1mg dia nahatratra 8.7% eo ho eo, ny vondrona 4mg dia very 17.1%, ny vondrona 8mg dia very 22.8%, ny vondrona 12mg very 24.2%, ary ny vondrona plasebo very 2.1%. Anisan'ireo mpandray anjara nahazo 4mg, 8mg, ary 12mg GLP-3, 92%, 100%, ary 100% dia nahatratra 5% na fihenam-bidy lehibe kokoa. 75%, 91%, ary 93% dia nahatratra 10% na mihoatra. ary 60%, 75%, ary 83% dia nahatratra 15% na fihenam-bidy lehibe kokoa, raha oharina amin'ny 27%, 9% ary 2% ao amin'ny vondrona plasebo. Ireo angon-drakitra ireo dia mampiseho mazava tsara ny fahombiazan'ny GLP-3 amin'ny fampihenana lanja ho an'ireo marary matavy loatra [4].
Fitsaboana diabeta karazana 2
Ny fahombiazan'ny fanaraha-maso glycemic: Fianarana nataon'i Lopez DC et al. Ny GLP-3 dia misy fiantraikany tsara amin'ny fifehezana glycemika amin'ny marary metabolism karazany 2. Tamin'ny andrana natao tamin'ny mpandray anjara 353, ny GLP-3 dia nampihena 1,64% ny hemôglôbininy glycated (HbA1c) raha oharina amin'ny plasebo. Izany dia mampiseho ny fahombiazan'ny GLP-3 amin'ny fampidinana ny glucose amin'ny rà amin'ny marary metabolism karazany 2, ka manampy amin'ny fanatsarana ny vokatra ara-pitsaboana [7].
Tombontsoa mekanika mitambatra: Ny GLP-3 dia miasa amin'ny mpikatroka marobe, manome tombony miavaka amin'ny agonista mpandray tokana amin'ny alàlan'ny mekanika agonista mitambatra. Tsy vitan'ny hoe mampihena ny glucose amin'ny rà amin'ny alàlan'ny famporisihana ny sekreteran'ny insuline izy io fa manatsara ny fahatsapan'ny insuline ihany koa, ahafahan'ny sela vatana mampiasa insuline amin'ny fomba mahomby kokoa amin'ny fanaraha-maso glycemika feno. Ny fiantraikany amin'ny fampihenana ny lanjany dia manatsara kokoa ny toetry ny metabolika amin'ny marary metabolista karazany 2, satria ny matavy loatra dia singa mampidi-doza ho an'ny toe-javatra ary ny fihenan'ny lanjany dia manamora ny fitantanana glucose tsara kokoa [5].
Fitsaboana ny aretina aty matavy tsy misy alikaola
Mampihena ny votoatin'ny tavy amin'ny atiny: GLP-3 dia naneho ny fahafahana mampihena ny votoatin'ny tavy amin'ny marary amin'ny aretim-pivalanana mifandray amin'ny metabolika (MDAFLD) sy ny atiny matavy ≥10%. Ao amin'ny fitsapan-kevitra tsy misy dikany, roa-jamba, fehezin'ny plasebo, mpandray anjara 98 no nomena tsindrona isan-kerinandro amin'ny GLP-3 (1mg, 4mg, 8mg, na 12mg) na plasebo mandritra ny herinandro 48. Ny valiny dia naneho fa tamin'ny herinandro 24, ny fiovan'ny salan'isa matavy hepatic mifandraika amin'ny baseline dia -42.9% ao amin'ny vondrona 1mg, -57.0% ao amin'ny vondrona 4mg, -81.4% ao amin'ny vondrona 8mg, ary -82.4% ao amin'ny vondrona 12mg, raha oharina amin'ny + 0.3% ao amin'ny vondrona plasebo. Ireo fikarohana ireo dia manondro fa ny GLP-3 dia mampihena be ny votoatin'ny tavy amin'ny atiny, mampiseho ny sanda ara-pahasalamana mety ho an'ny aretin'ny atiny tsy misy alikaola [8].
Fanatsarana ny fiasan'ny metabolika amin'ny atiny: GLP-3 dia manatsara ny fiasan'ny metabolika amin'ny atiny amin'ny alàlan'ny fifehezana ny metabolisma angovo sy lipida. Mampiroborobo ny oxidation sy ny fahapotehan'ny tavy hepatika izy io, mampihena ny fivondronan'ny tavy ao amin'ny atiny, manova ny valin'ny areti-mifindra sy ny haavon'ny adin-tsaina ao amin'ny atiny, ary misy fiantraikany amin'ny fivoaran'ny NAFLD, ka miaro ny fahasalaman'ny atiny.
Famaranana
Amin'ny maha-agonista triple receptor an'ny GLP-1R / GIPR / GCGR, ny GLP-3 dia misy fiantraikany amin'ny fifehezana metabolika amin'ny alàlan'ny mekanika synergistika marobe. Ny vokatr'izany dia mahafaoka ny fampahavitrihana ny GLP-1R mba hanakanana ny fahazotoan-komana sy hanemorana ny fandaozan'ny vavony, ka hampihena ny fihinanana angovo; fampahavitrihana ny GIPR mba hanatsarana ny famokarana insuline sy hanatsarana ny fahatsapana insuline; ary fampahavitrihana ny GCGR hampiroboroboana ny lipolysis sy ny fandaniana angovo mandritra ny fandrindrana ny glucose amin'ny atiny sy ny metabolisma lipida mba hampihenana ny fanangonan-tavy. Ity synergy triple ity dia misy fiantraikany feno ao anatin'izany ny fifehezana glycemika mahery vaika, ny fihenan'ny lanjany, ary ny fanatsarana ny metabolisma lipid sy hepatic. Ny lanjany fototra dia ny fitsaboana matavy loatra, mahatratra ny fihenan'ny lanjany miankina amin'ny fatra miaraka amin'ny fatiantoka 48 herinandro ambony indrindra amin'ny 24.2%. Ho an'ny metabolisma karazany 2, dia mampihena tsara ny hemôglôbininy glycated ary manatsara ny homeostasis glycemic. Ao amin'ny aretin'ny atiny matavy mifandray amin'ny dysfunction metabolika, dia mampihena be ny votoatin'ny tavy amin'ny atiny, mampiseho ny fahombiazany amin'ny aretina metabolika maro.
Momba ny Mpanoratra
Ireo fitaovana voalaza etsy ambony ireo dia natao fikarohana, novaina ary natambatry ny Cocer Peptides.
Mpanoratra gazety siantifika
Arun J. Sanyal dia hepatologista sy mpikaroka manam-pahaizana manokana amin'ny aretin'ny atiny, indrindra fa ny aretin'ny atiny tsy misy alikaola (NAFLD) sy ny steatohepatitis tsy misy alikaola (NASH). Mifandray amin'ny Sekolin'ny Fitsaboana ao amin'ny Oniversiten'i Commonwealth any Virginia izy, izay maha-mpampianatra azy hatramin'ny 1989. Nanoratra boky 1,000 eo ho eo i Sanyal tamin'ny gazety lehibe toy ny Cell Diabetes, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine, ary The Lancet. Ny asany dia voatonona in-104,000 mahery, maneho ny fiantraikany lehibe eo amin'ny sehatry ny hepatolojia. Izy dia notohanan'ny National Institutes of Health nanomboka tamin'ny 1995 ary izy no mpanadihady voalohany amin'ny fanomezana NIH mavitrika efatra. Sanyal dia fantatra ihany koa amin'ny fitarihany amin'ny fikarohana klinika sy ny fandraisany anjara amin'ny famolavolana paikady fitsaboana amin'ny aretin'ny atiny. Arun J. Sanyal dia voatanisa ao amin'ny fanondroana [5].
