Семаглутид (GLP-1) 5 mg

▎ GLP-1 структура

▎ GLP-1 изследвания

Какъв е изследователският фон на GLP-1?

GLP-1 е аналог на човешки глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1), принадлежащ към класа лекарства агонисти на GLP-1 рецептор. GLP-1 е естествено срещащ се хормон, секретиран от чревните клетки след хранене, който насърчава секрецията на инсулин и инхибира секрецията на глюкагон за регулиране на нивата на кръвната захар. Разработването на GLP-1 произхожда от задълбочени изследвания на физиологичните функции на GLP-1. GLP-1 има кратък полуживот в тялото, около 1-2 минути, тъй като лесно се разгражда от ензимите дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) в тялото. За да преодолеят това ограничение, учените модифицираха структурата на GLP-1, като въведоха специфични аминокиселинни замествания и добавиха защитни групи, за да подобрят устойчивостта му към ензимите DPP-4, като по този начин удължиха продължителността на действието му в тялото ^[1] . В структурата на GLP-1 аланинът на позиция 8 е заменен с α-аминоизомаслена киселина (Aib), което не само подобрява стабилността на лекарството, но също така повишава силата му на свързване с GLP-1 рецепторите ^[2] . Уникална странична верига на мастна киселина се добавя към С-края на GLP-1, който е свързан с лизинов остатък чрез γ-глутамин, допълнително удължавайки полуживота на лекарството и позволявайки му да се инжектира веднъж седмично или да се приема през устата веднъж на ден ^[1] . GLP-1 първоначално е разработен въз основа на изследване и модификация на естествения GLP-1, целящ да осигури по-ефективно лечение на пациенти с диабет тип 2 ^{[1, 2]} . Чрез тези структурни оптимизации, GLP-1 не само запазва физиологичната активност на GLP-1, но също така значително подобрява своите фармакокинетични свойства, превръщайки се в дългодействащ GLP-1 рецепторен агонист с важна клинична стойност. Разработването на GLP-1 е значително постижение, което носи нови възможности за лечение на пациенти с диабет тип 2. Чрез оптимизиране на структурата на естествения GLP-1, той преодолява ограничението на неговия кратък полуживот и подобрява стабилността на лекарството и продължителността на действие.

Какъв е механизмът на действие на GLP-1?

GLP-1 е дългодействащ глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) рецепторен агонист и механизмът му на действие се постига главно чрез следните аспекти:

Регулиране на кръвната захар:

GLP-1 е нов GLP-1 рецепторен агонист (GLP-1RA). Неговият основен механизъм е да ограничи желанието за храна чрез инхибиране на апетита, намаляване на предпочитанията към храни с високо съдържание на мазнини и модулиране на хипоталамичния хранителен център за намаляване на приема на храна. Той също така повишава ситостта, забавя изпразването на стомаха и намалява стомашно-чревния мотилитет, като по този начин постига загуба на тегло. Това намаляване на теглото повишава инсулиновата чувствителност и помага за регулиране на нивата на кръвната захар ^[3] . GLP-1 индуцира загуба на тегло при гризачи чрез разпределени невронни пътища. Проучванията показват, че действа върху мозъчния ствол, септалното ядро ​​и хипоталамуса, но не преминава кръвно-мозъчната бариера. Вместо това той взаимодейства с мозъка чрез околокамерни органи и вентрикуларно-проксимални области. GLP-1 активира c-Fos в десет области на мозъка, включително области на задния мозък, директно насочени и вторични области като латералното парабрахиално ядро ​​без директно взаимодействие с GLP-1R. Автоматичните анализи предполагат, че активирането включва странични неврони на парабрахиалното ядро, контролиращи прекратяването на храненето, като по този начин регулират кръвната глюкоза ^[4] .

Стомашно-чревна регулация:

GLP-1 действа върху GLP-1 рецепторите в червата, като използва пътя на вагусния нерв за модулиране на стомашно-чревния мотилитет. Той потиска антралните контракции, засилва напрежението на пилорния сфинктер и удължава задържането на храна в стомаха, като забавя навлизането в дванадесетопръстника и предотвратява пикове на кръвната захар след хранене, което води до по-стабилни нива ^[5] . Освен това, GLP-1 засяга централните GLP-1 рецептори, особено в аркуатните и паравентрикуларните ядра на хипоталамуса. Той инхибира фактори, стимулиращи апетита, като невропептид Y (NPY) и протеин, свързан с агути (AgRP), като същевременно активира невроните на проопиомеланокортин (POMC), за да засили секрецията на алфа-меланоцит-стимулиращия хормон (α-MSH) ^[5] . Тези действия предизвикват ситост, намаляват глада и приема на храна, подпомагайки управлението на теглото и индиректно подобрявайки контрола на кръвната захар.

Сърдечно-съдова защита:

GLP-1 насърчава освобождаването на азотен оксид (NO) и други вазодилататори от васкуларните ендотелни клетки, засилвайки вазодилатацията и кръвния поток. Той също така инхибира възпалението и оксидативния стрес, като намалява увреждането на ендотела и риска от атеросклероза. Чрез ограничаване на апетита и приема на храна, той подпомага загубата на тегло, подобрява липидния диабет, понижава триглицеридите и липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL-C) и повишава липопротеиновия холестерол с висока плътност (HDL-C). Освен това, той може да бъде от полза за кръвното налягане чрез модулиране на бъбречната хемодинамика и невроендокринната функция, понижаване на риска от хипертония и намаляване на рисковите фактори за сърдечно-съдови заболявания ^[6] .

GLP-1 и транскрипционна регулация на превръщането на WAT в BAT и активиране на BAT.

Източник: PubMed ^[13]

Ключови експерименти и изследвания

По отношение на дизайна и оптимизацията на химическата структура, по време на дизайна на GLP-1 беше възприет метод на обратимо свързване с албумин, за да се удължи продължителността на действие на лекарството. Чрез определяне на оптималната комбинация от мастни киселини и линкери, капацитетът на свързване с албумин беше увеличен, като същевременно се запази ефикасността върху GLP-1 рецептора (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

По отношение на приложението на лекарството, GLP-1 има превъзходни ефекти за отслабване. GLP-1 е глюкагоноподобен пептид-1 рецепторен агонист (GLP-1 RA) с дълъг полуживот на елиминиране, което позволява седмично подкожно инжектиране. Ефектът му за отслабване е забележителен. При пациенти с диабет тип 2 (T2DM), седмичното подкожно инжектиране на GLP-1 изглежда по-ефективно за загуба на тегло, отколкото други седмични GLP-1RA. Във фаза II проучване за определяне на дозата при пациенти със затлъстяване без T2DM, подкожното инжектиране на GLP-1 веднъж дневно е по-ефективно за загуба на тегло от плацебо и 3,0 mg лираглутид веднъж дневно. Загубата на тегло, причинена от GLP-1 в това проучване, надвишава стандарта за лекарства против затлъстяване, определен от Европейската агенция по лекарствата (EMA) и Американската администрация по храните и лекарствата (FDA), без проблеми с безопасността, което показва, че подкожното инжектиране на GLP-1 веднъж дневно има потенциал да бъде бъдещо лекарство за отслабване ^[7] .

GLP-1 може да подобри сърдечната функция и се използва за лечение на сърдечно-съдови заболявания. Бяха обявени резултатите от проучването STEP-HFpEF, при което висока доза антидиабетен агонист на глюкагон-подобен пептид 1 GLP-1 значително подобрява симптомите на сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF) и намалени нива на N-терминален про-В-тип натриуретичен пептид (NT-proBNP). Проучването тества ефекта от острото лечение с GLP-1 върху изолирани трабекули на дясното предсърдие на човека и установи, че GLP-1 повишава напрежението на трабекулите на човешкото предсърдие повече от три пъти в зависимост от дозата, без да увеличава тенденцията за аритмии. Този ефект най-вероятно се дължи на повишеното усвояване на Са2+ от саркоплазмения ретикулум. Лечението с висока доза GLP-1 при пациенти със сърдечна недостатъчност може да подобри предсърдната функция и по този начин да облекчи симптомите ^[8] .

GLP-1 се изследва за лечение на неалкохолен стеатохепатит (NASH). Неговият рационален дизайн има голям принос за подобряване на контрола на кръвната захар, теглото, кръвното налягане, липидите, функцията на β-клетките и сърдечно-съдовата система при пациенти с диабет тип 2. Освен това разработването на перорална форма на GLP-1 може да предложи допълнителни ползи за пациентите по отношение на спазването на лечението ^[9] .

Разлики в ефектите на загуба на тегло на GLP-1 сред популациите

Ефекти върху загубата на тегло при възрастни със съществуващо сърдечно-съдово заболяване, наднормено тегло или затлъстяване без диабет: 

В проучването SELECT за сърдечно-съдови резултати, GLP-1 намалява основните неблагоприятни сърдечно-съдови събития (MACE) с 20% при 17 604 възрастни със съществуващо сърдечно-съдово заболяване, наднормено тегло или затлъстяване и без диабет ^[10] . В този предварително определен анализ изследователите изследват ефектите на GLP-1 върху теглото, антропометричните резултати, безопасността и поносимостта чрез изходния индекс на телесна маса (ИТМ). Пациентите, получаващи GLP-1, са имали продължителна загуба на тегло за 65 седмици, продължаваща до 4 години. На 208 седмици GLP-1 доведе до значително по-голямо средно намаление на теглото (-10,2%), обиколката на талията (-7,7 cm) и съотношението талия към височина (-6,9%) в сравнение с плацебо (-1,5%, -1,3 cm и -1,0%, съответно; всички сравнения бяха статистически значими. Клинично значима загуба на тегло се наблюдава при мъже и жени, всички етноси, GLP-1 е свързан с по-малко сериозни нежелани събития. За всяка категория ИТМ (<30, 30 до <35, 35 до <40 и ≥40 kg/m⊃2), GLP-1 има по-ниски нива на сериозни нежелани събития (събития на 100 човеко-години: 43,23, 43,54, 51,07 и 47,06 спрямо 50,48, 49,66, 52,73 и 60,85 за плацебо).

Ефекти върху загубата на тегло при хора със затлъстяване или наднормено тегло без диабет:  

Систематичен преглед оценява ефикасността и безопасността на GLP-1 при индивиди със затлъстяване или наднормено тегло без диабет ^[11] . Този преглед синтезира резултати от множество клинични изпитвания, подчертавайки влиянието на GLP-1 върху загубата на тегло, метаболитните параметри и цялостните резултати за здравето. Констатациите показват, че GLP-1 е свързан със значителна загуба на тегло и подобрения в здравните показатели, свързани със затлъстяването, което предполага неговия потенциал като ценна възможност за лечение на пациенти със затлъстяване. 

Ефекти от загуба на тегло при пациенти без диабет (доказателства от множество RCT): 

Четири рандомизирани контролирани проучвания (RCT), включващи пациенти с изходно тегло от 96-105 kg, оценяват седмично 2,4 mg подкожно GLP-1 плюс интервенции в начина на живот (консултации, диета, физическа активност) за загуба на тегло ^[12] . Едно RCT при пациенти без диабет (N = 1961) съобщава за средна загуба на тегло от 15% (15 kg) срещу 2% (3 kg) с плацебо след 68 седмици (статистически значимо). Делът на пациентите, постигнали ≥5% загуба на тегло, е 86% спрямо 32% (брой необходими за лечение [NNT] = 2), а ≥10% загуба на тегло е 69% спрямо 12% (NNT = 2). Загубата на тегло достига плато на ~60 седмици. Стомашно-чревни нежелани събития (AEs) са настъпили при 74% срещу 48% (брой необходими за увреждане [NNH] = 3). Прекъсването поради нежелани реакции е 7% срещу 3% (NNH = 25). Подобни резултати са наблюдавани при друго RCT с интензивна интервенция в начина на живот (N = 611): GLP-1 предизвиква 16% (17 kg) срещу 6% (6 kg) загуба на тегло. В RCT за изследване на дозата при пациенти без диабет (N = 1210), седмичните 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 или плацебо са довели до средна загуба на тегло от 10%, 7% и 3% след 68 седмици. Пропорциите, постигащи ≥5% загуба на тегло, са 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) и 29% (плацебо). За 2,4 mg спрямо 1,0 mg, NNT = 9. AE профилите са сходни при различните дози. В RCT за поддържане на теглото (N = 803), участниците без диабет са получавали 2,4 mg GLP-1 седмично в продължение на 20 седмици, след което са рандомизирани да продължат GLP-1 или да преминат към плацебо. След 48 седмици, продължаващите потребители на GLP-1 са загубили 8%, докато тези, които са приемали плацебо, са спечелили 7%. 

В обобщение, GLP-1 е GLP-1 рецепторен агонист със стойност на многодомейн приложение. При лечение на диабет той се свързва с GLP-1 рецепторите, за да стимулира секрецията на инсулин и да инхибира освобождаването на глюкагон, като ефективно контролира нивата на кръвната захар и осигурява значителна възможност за лечение на пациенти с диабет тип 2. В областта на лечението на затлъстяването GLP-1 може значително да намали енергийния прием чрез механизми като централно потискане на апетита и забавено изпразване на стомаха, като помага на пациентите със затлъстяване да отслабнат и да подобрят метаболитния си статус. Освен това, GLP-1 показва потенциални перспективи за приложение в превенцията и лечението на сърдечно-съдови заболявания, а неговото подобряване на сърдечно-съдовите рискови фактори предлага нов подход за намаляване на честотата на сърдечно-съдови събития. Появата на GLP-1 не само обогатява методите за лечение на свързани заболявания, но също така носи нова надежда за подобряване на качеството на живот и здравето на пациентите.

За автора

Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.

Автор на научното списание

Hegner P е изследовател в университета в Регенсбург. Работата му обхваща химия, сърдечно-съдова система и кардиология. В химията той изследва реакциите, свързани със сърдечно-съдовото здраве. В изследванията на сърдечно-съдовата система той изследва функциите на сърцето и съдовете, търсейки терапевтични прозрения. Неговото кардиологично изследване се фокусира върху превенцията, диагностиката и лечението на сърдечни заболявания.

Приносът на Хегнер е значителен. Неговите химически прозрения са стимулирали разработването на нови сърдечно-съдови лекарства. Работата му върху механизмите на сърцето и съдовете е подобрила разбирането на сърдечно-съдовите заболявания. Клинично неговите изследвания са подобрили управлението на сърдечните заболявания, повишавайки стандартите за грижа за пациентите. Като цяло, мултидисциплинарният подход на Hegner обогатява сърдечно-съдовата медицина, предлагайки надежда за намалено бреме на заболяването и по-добри резултати за пациентите. Hegner P е посочен в справката за цитиране [8].

▎ Подходящи цитати

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: нова зора за диабетици [J]. Вестник на Пакистанската медицинска асоциация, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Структурни прозрения за активирането на GLP-1R от малък молекулен агонист [J]. Клетъчни изследвания, 2020, 30 (12): 1140-1142. DOI: 10.1038 / s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Орален GLP-1, първият поглъщаем глюкагон-подобен пептид-1 рецепторен агонист: може ли да бъде магически куршум за диабет тип 2? [J]. Международен вестник за молекулярни науки, 2021, 22 (18). DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ и др. GLP-1 намалява телесното тегло при гризачи чрез разпределени невронни пътища [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Неврални ефекти на глюкагон-подобен пептид-1, получен от червата и мозъка, и неговия рецепторен агонист [J]. Journal of diabetes Investigation, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Ефекти на GLP-1 върху сърдечно-съдови резултати при хора с наднормено тегло или затлъстяване (SELECT) обосновка и дизайн [J]. American Heart Journal, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 като обещаващо лекарство против затлъстяване [J]. Отзиви за затлъстяването, 2019, 20 (6): 805-815. DOI: 10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 подобрява контрактилната функция в изолиран човешки атриум [J]. European Heart Journal, 2024, 45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Откриването и развитието на лираглутид и GLP-1 [J]. Граници в ендокринологията, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Дългосрочни ефекти на загуба на тегло на GLP-1 при затлъстяване без диабет в проучването SELECT [J]. Природна медицина, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Ефект на GLP-1 при индивиди със затлъстяване или наднормено тегло без диабет [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 за отслабване [J]. Канадски семеен лекар, 2021, 67 (11): 842. DOI: 10.46747 / cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. В центъра на вниманието върху механизма на действие на GLP-1 [J]. Текущи проблеми в молекулярната биология, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.  

Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени съдове) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.