|
1 készlet (10 fiola)
| Mennyiség: | |
|---|---|
▎ GLP-1 szerkezet
Forrás: PubChem |
Sorrend: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-oktadekándisav)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Molekulaképlet: C 187H 291N 45O59 Molekulasúly: 4114 g/mol CAS-szám: 910463-68-2 PubChem ügyfél-azonosító: 56843331 Szinonimák: Rybelsus; Ozempic; Wegovy |
▎ GLP-1 kutatás
Mi a GLP-1 kutatási háttere?
A GLP-1 egy humán glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) analóg, amely a GLP-1 receptor agonista gyógyszerek osztályába tartozik. A GLP-1 egy természetben előforduló hormon, amelyet a bélsejtek evés után választanak ki, és amely elősegíti az inzulin szekréciót és gátolja a glukagon szekréciót a vércukorszint szabályozása érdekében. A GLP-1 kifejlesztése a GLP-1 élettani funkcióinak mélyreható kutatásából indult ki. A GLP-1 felezési ideje a szervezetben rövid, körülbelül 1-2 perc, mivel a szervezetben a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) enzimek könnyen lebontják. E korlát leküzdésére a tudósok módosították a GLP-1 szerkezetét, specifikus aminosav-szubsztitúciókat vezettek be, és védőcsoportokat adtak hozzá, hogy fokozzák a DPP-4 enzimekkel szembeni rezisztenciáját, ezáltal meghosszabbítva a szervezetben kifejtett hatását [1] . A GLP-1 szerkezetében a 8-as pozícióban lévő alanint α-aminoizovajsav (Aib) helyettesíti, ami nemcsak a gyógyszer stabilitását javítja, hanem a GLP-1 receptorokhoz való kötőerejét is növeli [2] . A GLP-1 C-terminálisához egyedi zsírsav-oldalláncot adnak, amely γ-glutaminon keresztül kapcsolódik egy lizin-maradékhoz, tovább növelve a gyógyszer felezési idejét, és lehetővé teszi heti egyszeri injekció beadását vagy napi egyszeri szájon át történő beadását [1] . A GLP-1-et eredetileg a természetes GLP-1 kutatása és módosítása alapján fejlesztették ki azzal a céllal, hogy hatékonyabb kezelést nyújtsanak a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek számára [1, 2] . Ezekkel a szerkezeti optimalizálással a GLP-1 nemcsak megőrzi a GLP-1 fiziológiai aktivitását, hanem jelentősen javítja farmakokinetikai tulajdonságait is, így hosszú hatású, fontos klinikai értékű GLP-1 receptor agonistává válik. A GLP-1 fejlesztése jelentős eredmény, új kezelési lehetőségeket hoz a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek számára. A természetes GLP-1 szerkezetének optimalizálásával legyőzi rövid felezési idejének korlátait, és javítja a gyógyszer stabilitását és hatástartamát.
Mi a GLP-1 hatásmechanizmusa?
A GLP-1 egy hosszú hatású glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonista, és hatásmechanizmusa elsősorban a következő szempontokon keresztül érhető el:
A vércukorszint szabályozása:
A GLP-1 egy új GLP-1 receptor agonista (GLP-1RA). Elsődleges mechanizmusa az étkezés utáni sóvárgás visszaszorítása az étvágy gátlásával, a magas zsírtartalmú ételek preferálásának csökkentésével, valamint a hipotalamusz tápláló központjának modulálása a táplálékfelvétel csökkentése érdekében. Ezenkívül növeli a jóllakottságot, késlelteti a gyomor kiürülését, és csökkenti a gyomor-bélrendszeri motilitást, ezáltal fogyást ér el. Ez a súlycsökkentés fokozza az inzulinérzékenységet és segít szabályozni a vércukorszintet [3] . A GLP-1 súlycsökkenést indukál rágcsálókban az elosztott idegpályákon keresztül. Tanulmányok szerint az agytörzsre, a sövénymagra és a hipotalamuszra hat, de nem lépi át a vér-agy gáton. Ehelyett kölcsönhatásba lép az aggyal a körkörös szerveken és a kamrai-proximális területeken keresztül. A GLP-1 tíz agyi régióban aktiválja a c-Fos-t, beleértve a közvetlenül megcélzott hátsó agyterületeket és a másodlagos régiókat, például a laterális parabrachiális magot, közvetlen GLP-1R kölcsönhatás nélkül. Az automatikus elemzések azt sugallják, hogy az aktiválás során az oldalsó parabrachialis nucleus neuronok szabályozzák az étkezés befejezését, így szabályozzák a vércukorszintet [4] .
Az emésztőrendszer szabályozása:
A GLP-1 a bélben lévő GLP-1 receptorokra hat, és a vagus idegpályát használja a gasztrointesztinális motilitás modulálására. Elnyomja az antrális összehúzódásokat, megerősíti a pylorus záróizom feszültségét, és meghosszabbítja a gyomor táplálék-visszatartását, késlelteti a nyombélbe jutást és megakadályozza az étkezés utáni vércukorszint-ugrásokat, ami stabilabb szintet eredményez [5] . Ezenkívül a GLP-1 befolyásolja a központi GLP-1 receptorokat, különösen a hipotalamusz arcuatusában és a paraventricularis magokban. Gátolja az étvágygerjesztő faktorokat, például a neuropeptid Y-t (NPY) és az agouti-rokon fehérjét (AgRP), miközben aktiválja a proopiomelanocortin (POMC) neuronokat, hogy fokozza az alfa-melanocita-stimuláló hormon (α-MSH) szekrécióját [5] . Ezek a tevékenységek jóllakottságot keltenek, csökkentik az éhségérzetet és csökkentik a táplálékfelvételt, elősegítve a súlyszabályozást és közvetetten javítva a vércukorszint szabályozását.
Szív- és érrendszeri védelem:
A GLP-1 elősegíti a nitrogén-monoxid (NO) és más értágítók felszabadulását az ér endothel sejtjeiből, fokozva az értágulatot és a véráramlást. Ezenkívül gátolja a gyulladást és az oxidatív stresszt, csökkenti az endothel károsodását és az érelmeszesedés kockázatát. Az étvágy és a táplálékfelvétel visszaszorításával elősegíti a fogyást, javítja a lipid cukorbetegséget, csökkenti a triglicerideket és az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterint (LDL-C), valamint növeli a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterint (HDL-C). Ezenkívül javíthatja a vérnyomást a vese hemodinamikájának és a neuroendokrin működésének modulálásával, csökkenti a magas vérnyomás kockázatát és csökkenti a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőit [6] .
A GLP-1 és a WAT BAT-tá konvertálása és a BAT aktiválása transzkripciós szabályozása.
Forrás: PubMed [13]
Kulcsfontosságú kísérletek és kutatások
Ami a kémiai szerkezet tervezését és optimalizálását illeti, a GLP-1 tervezése során az albuminhoz való reverzibilis kötődés módszerét alkalmazták a gyógyszer hatástartamának meghosszabbítására. A zsírsavak és linkerek optimális kombinációjának meghatározásával maximalizálták az albuminhoz való kötődési kapacitást, miközben megőrizték a GLP-1 receptor (GLP-1R) hatékonyságát (Knudsen LB, 2019).
A gyógyszer alkalmazását tekintve a GLP-1 kiváló súlycsökkentő hatással rendelkezik. A GLP-1 egy glukagonszerű peptid-1 receptor agonista (GLP-1 RA), hosszú eliminációs felezési idővel, amely lehetővé teszi a heti szubkután injekció beadását. Súlycsökkentő hatása figyelemre méltó. A 2-es típusú cukorbetegségben (T2DM) szenvedő betegeknél a GLP-1 heti szubkután injekciója hatékonyabbnak tűnik a fogyásban, mint más heti GLP-1RA-k. Egy T2DM-ben nem szenvedő elhízott betegeknél végzett II. fázisú dózis-kereső vizsgálatban a GLP-1 napi egyszeri szubkután injekciója hatékonyabb volt a fogyásban, mint a placebo és a napi egyszeri 3,0 mg liraglutid. Ebben a tanulmányban a GLP-1 által okozott fogyás meghaladta az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) és az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) által az elhízás elleni gyógyszerekre vonatkozóan meghatározott szabványt, és nem volt biztonsági probléma, ami azt jelzi, hogy a GLP-1 napi egyszeri szubkután injekciója a jövőben súlycsökkentő gyógyszer lehet [7] .
A GLP-1 javíthatja a szívműködést, és szív- és érrendszeri betegségek kezelésére használják. Kihirdették a STEP-HFpEF vizsgálat eredményeit, amelyben a nagy dózisú antidiabetikus glukagonszerű peptid 1 agonista GLP-1 szignifikánsan javította a szívelégtelenség tüneteit a megőrzött ejekciós frakcióval (HFpEF) és csökkentette az N-terminális pro-B típusú natriuretikus peptid (NT-proBNP) szintjét. A tanulmány az akut GLP-1 kezelés hatását vizsgálta izolált emberi jobb pitvari trabekulákon, és megállapította, hogy a GLP-1 dózisfüggő módon több mint háromszorosára növelte az emberi pitvari trabekulák feszültségét anélkül, hogy növelte volna az aritmiákra való hajlamot. Ez a hatás nagy valószínűséggel a szarkoplazmatikus retikulum megnövekedett Ca2+ felvételének köszönhető. A szívelégtelenségben szenvedő betegek nagy dózisú GLP-1-kezelése javíthatja a pitvari működést, és ezáltal enyhítheti a tüneteket [8] .
A GLP-1-et a nem alkoholos steatohepatitis (NASH) kezelésére tanulmányozzák. Racionális kialakítása nagyban hozzájárult a vércukorszint szabályozásához, a testsúlyhoz, a vérnyomáshoz, a lipidekhez, a β-sejtek működéséhez és a szív- és érrendszerhez a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Ezen túlmenően a GLP-1 orális készítményének kifejlesztése további előnyökkel járhat a betegek számára a kezelési hajlandóság tekintetében [9] .
A GLP-1 súlycsökkentő hatásai közötti különbségek a populációk között
Fogyókúrás hatások fennálló szív- és érrendszeri betegségben szenvedő, túlsúlyos vagy elhízott felnőtteknél cukorbetegség nélkül:
A SELECT cardiovascularis kimenetelű vizsgálatban a GLP-1 20%-kal csökkentette a súlyos szív- és érrendszeri eseményeket (MACE) 17 604 felnőttnél, akiknek fennálló szív- és érrendszeri betegségük volt, túlsúlyosak vagy elhízottak, és nincs cukorbetegség [10] . Ebben az előre meghatározott elemzésben a kutatók a GLP-1 súlyra, antropometriai eredményekre, biztonságra és tolerálhatóságra gyakorolt hatásait vizsgálták a kiindulási testtömegindex (BMI) alapján. A GLP-1-et kapó betegek 65 héten keresztül tartós súlycsökkenést tapasztaltak, amely 4 évig is fennállt. A 208. héten a GLP-1 szignifikánsan nagyobb átlagos súlycsökkenést (-10,2%), derékbőség (-7,7 cm) és derékmagasság arányt (-6,9%) eredményezett a placebóhoz képest (-1,5%, -1,3 cm, illetve -1,0%); minden összehasonlítás statisztikailag szignifikáns volt. A GLP-1 minden BMI-kategóriában (<30, 30 és <35, 35 és <40 között, és ≥40 kg/m²) kevesebb súlyos nemkívánatos eseményt mutatott (események 100 személyévre vonatkoztatva: 43,23, 451,74 és 451,50 s. 50,48, 49,66, 52,73 és 60,85 a GLP-1 esetében, ami a BMI-kategóriák csökkenésével nőtt.
Fogyókúrás hatások elhízott vagy túlsúlyos egyéneknél, cukorbetegség nélkül:
Egy szisztematikus áttekintés értékelte a GLP-1 hatékonyságát és biztonságosságát elhízott vagy túlsúlyos, cukorbetegségben nem szenvedő egyénekben [11] . Ez az áttekintés több klinikai vizsgálat eredményeit szintetizálta, kiemelve a GLP-1 hatását a fogyásra, a metabolikus paraméterekre és az általános egészségügyi eredményekre. Az eredmények azt mutatták, hogy a GLP-1 jelentős súlycsökkenéssel és az elhízással kapcsolatos egészségügyi mutatók javulásával járt, ami arra utal, hogy értékes kezelési lehetőség lehet az elhízott betegek számára.
Súlycsökkentő hatások nem cukorbetegségben szenvedő betegeknél (többszöri RCT bizonyítékai):
Négy randomizált, kontrollált vizsgálatban (RCT) 96-105 kg-os kiindulási testtömegű betegek részvételével heti 2,4 mg szubkután GLP-1-et, valamint életmódbeli beavatkozásokat (tanácsadás, diéta, fizikai aktivitás) értékeltek a fogyás érdekében [12] . Egy RCT nem cukorbeteg betegeken (N = 1961) átlagosan 15%-os (15 kg) súlyvesztést jelentett, szemben a 2%-kal (3 kg) placebóval 68 hét után (statisztikailag szignifikáns). A ≥5%-os súlycsökkenést elérő betegek aránya 86% vs. 32% (a kezeléshez szükséges szám [NNT] = 2), a ≥10%-os súlyvesztés pedig 69% vs. 12% (NNT = 2). A fogyás kb. 60 hetesen stabilizálódott. A gastrointestinalis nemkívánatos események (AE) 74%-ban fordultak elő a 48%-kal szemben (a károsításhoz szükséges szám [NNH] = 3). A mellékhatások miatti abbahagyások aránya 7% volt a 3%-hoz képest (NNH = 25). Hasonló eredményeket figyeltek meg egy másik, intenzív életmódbeli beavatkozással végzett RCT-n (N = 611): a GLP-1 16%-os (17 kg) vs. 6%-os (6 kg) fogyást indukált. A nem cukorbetegek dózisfeltáró RCT-jében (N = 1210) heti 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 vagy placebo átlagosan 10%, 7% és 3%-os súlycsökkenést eredményezett 68 hét után. A ≥5%-os súlycsökkenést elérő arányok 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) és 29% (placebo) voltak. 2,4 mg vs. 1,0 mg esetén NNT = 9. Az AE profilok hasonlóak voltak a különböző dózisokban. Egy testtömeg-megtartó RCT-ben (N = 803) a nem cukorbeteg résztvevők hetente 2,4 mg GLP-1-et kaptak 20 héten át, majd véletlenszerű besorolást kaptak, hogy folytassák a GLP-1-et, vagy váltsanak placebóra. 48 hét után a továbbra is GLP-1-et használók 8%-ot veszítettek, szemben a placebót használók 7%-kal.
Összefoglalva, a GLP-1 egy GLP-1 receptor agonista, több tartományban alkalmazható értékkel. A cukorbetegség kezelésében a GLP-1 receptorokhoz kötődve elősegíti az inzulinszekréciót és gátolja a glukagon felszabadulását, hatékonyan szabályozza a vércukorszintet, és jelentős kezelési lehetőséget biztosít a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek számára. Az elhízás kezelésében a GLP-1 jelentősen csökkentheti az energiabevitelt olyan mechanizmusok révén, mint a központi étvágycsökkentő és a késleltetett gyomorürülés, segítve az elhízott betegeket a fogyásban és az anyagcsere állapotának javításában. Ezenkívül a GLP-1 potenciális alkalmazási lehetőségeket mutat a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében és kezelésében, és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők javítása új megközelítést kínál a kardiovaszkuláris események előfordulásának csökkentésében. A GLP-1 megjelenése nemcsak a kapcsolódó betegségek kezelési módszereit gazdagítja, hanem új reményt ad a betegek életminőségének és egészségi állapotának javításához.
A szerzőről
A fent említett anyagokat a Cocer Peptides kutatta, szerkesztette és összeállította.
Tudományos folyóirat szerzője
Hegner P a Regensburgi Egyetem kutatója. Munkássága kiterjed a kémiára, a szív- és érrendszerre és a kardiológiára. A kémiában a szív- és érrendszeri egészséghez kapcsolódó reakciókat kutatja. A szív- és érrendszeri tanulmányok során a szív- és érrendszeri funkciókat vizsgálja, terápiás betekintést keresve. Kardiológiai kutatása a szívbetegségek megelőzésére, diagnosztizálására és kezelésére összpontosít.
Hegner hozzájárulása jelentős. Kémiai ismeretei új szív- és érrendszeri gyógyszerek kifejlesztését ösztönözték. A szív- és érmechanizmusokkal kapcsolatos munkája javította a szív- és érrendszeri betegségek megértését. Klinikailag kutatásai javították a szívbetegségek kezelését, emelve a betegek ellátásának színvonalát. Összességében elmondható, hogy Hegner multidiszciplináris megközelítése gazdagítja a szív- és érrendszeri gyógyászatot, reményt adva a betegségterhek csökkentésére és a betegek jobb kimenetelére. Hegner P szerepel az idézet hivatkozásában [8].
