Semaglutid (GLP-1) 5 mg

▎ Struktur GLP-1

▎ Riset GLP-1

Apa latar mburi riset GLP-1?

GLP-1 minangka analog peptida-1 (GLP-1) kaya glukagon manungsa, sing kalebu ing kelas obat agonis reseptor GLP-1. GLP-1 minangka hormon alami sing disekresi dening sel usus sawise mangan, sing ningkatake sekresi insulin lan nyegah sekresi glukagon kanggo ngatur tingkat glukosa getih. Pangembangan GLP-1 asale saka riset sing jero babagan fungsi fisiologis GLP-1. GLP-1 nduweni setengah umur sing cendhak ing awak, kira-kira 1-2 menit, amarga gampang dirusak dening enzim dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) ing awak. Kanggo ngatasi watesan kasebut, para ilmuwan ngowahi struktur GLP-1, ngenalake substitusi asam amino spesifik lan nambahake gugus protèktif kanggo nambah resistensi marang enzim DPP-4, saéngga ndawakake wektu tumindak ing awak ^[1] . Ing struktur GLP-1, alanin ing posisi 8 diganti karo asam α-aminoisobutyric (Aib), sing ora mung nambah stabilitas obat nanging uga nambah kekuwatan ikatan karo reseptor GLP-1 ^[2] . Rantai samping asam lemak unik ditambahake ing terminal C GLP-1, sing disambungake menyang residu lisin liwat γ-glutamin, luwih ndawakake setengah umur obat kasebut lan ngidini disuntikake seminggu sepisan utawa dijupuk kanthi lisan sapisan dina ^[1] . GLP-1 wiwitane dikembangake adhedhasar riset lan modifikasi GLP-1 alami, kanthi tujuan nyedhiyakake perawatan sing luwih efektif kanggo pasien diabetes jinis 2 ^{[1, 2]} . Liwat optimasi struktural kasebut, GLP-1 ora mung nahan aktivitas fisiologis GLP-1 nanging uga nambah sifat farmakokinetik kanthi signifikan, dadi agonis reseptor GLP-1 sing tumindak dawa kanthi nilai klinis sing penting. Pangembangan GLP-1 minangka prestasi sing signifikan, nggawa pilihan perawatan anyar kanggo pasien diabetes jinis 2. Kanthi ngoptimalake struktur GLP-1 alami, bisa ngatasi watesan setengah umur sing cendhak lan nambah stabilitas obat lan durasi tumindak.

Apa mekanisme tumindak GLP-1?

GLP-1 minangka agonis reseptor peptida-1 (GLP-1) kaya glukagon sing tumindak dawa, lan mekanisme tumindak utamane ditindakake liwat aspek ing ngisor iki:

Regulasi glukosa getih:

GLP-1 minangka agonis reseptor GLP-1 anyar (GLP-1RA). Mekanisme utamane yaiku kanggo nyegah rasa ngidam panganan kanthi nyandhet napsu, nyuda preferensi kanggo panganan sing dhuwur lemak, lan modulasi pusat panganan hipotalamus kanggo nyuda asupan panganan. Uga nambah rasa kenyang, tundha pengosongan lambung, lan nyuda motilitas gastrointestinal, saengga bisa nyuda bobot awak. Ngurangi bobot iki nambah sensitivitas insulin lan mbantu ngatur tingkat glukosa getih ^[3] . GLP-1 nyebabake mundhut bobot ing rodents liwat jalur saraf sing disebarake. Pasinaon nuduhake tumindak ing batang otak, nukleus septum, lan hipotalamus nanging ora ngliwati alangan getih-otak. Nanging, interaksi karo otak liwat organ circumventricular lan area ventricular-proximal. GLP-1 ngaktifake c-Fos ing sepuluh wilayah otak, kalebu wilayah otak mburi sing ditarget langsung lan wilayah sekunder kaya inti parabrachial lateral tanpa interaksi GLP-1R langsung. Analisis otomatis nyaranake aktivasi kalebu neuron nukleus parabrachial lateral sing ngontrol penghentian panganan, saéngga ngatur glukosa getih ^[4] .

Aturan gastrointestinal:

GLP-1 tumindak ing reseptor GLP-1 ing usus, nggunakake jalur saraf vagus kanggo ngowahi motilitas gastrointestinal. Iki nyuda kontraksi antral, ningkatake ketegangan sphincter pilorus, lan ndawakake retensi panganan lambung, nundha mlebu duodenum lan nyegah lonjakan glukosa getih postprandial, ndadékaké tingkat sing luwih stabil ^[5] . Kajaba iku, GLP-1 mengaruhi reseptor GLP-1 pusat, utamane ing arkuata hipotalamus lan inti paraventricular. Nyandhet faktor-faktor stimulasi napsu kaya neuropeptide Y (NPY) lan protein sing gegandhengan karo agouti (AgRP), nalika ngaktifake neuron proopiomelanocortin (POMC) kanggo ngedongkrak sekresi alpha-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) ^[5] . Tumindak kasebut nyebabake rasa kenyang, nyuda keluwen, lan nyuda intake panganan, mbantu ngatur bobot lan kanthi ora langsung nambah kontrol glukosa getih.

Proteksi kardiovaskular:

GLP-1 ningkatake pelepasan oksida nitrat (NO) lan vasodilator liyane saka sel endothelial vaskular, ningkatake vasodilatasi lan aliran getih. Uga nyegah inflamasi lan stres oksidatif, nyuda karusakan endothelial lan risiko aterosklerosis. Kanthi nyuda napsu lan asupan panganan, mbantu nyuda bobot awak, nambah diabetes lipid, nyuda trigliserida lan kolesterol lipoprotein kapadhetan rendah (LDL-C), lan nambah kolesterol lipoprotein kapadhetan dhuwur (HDL-C). Kajaba iku, bisa nguntungake tekanan getih kanthi modulasi hemodinamik ginjel lan fungsi neuroendokrin, nyuda risiko hipertensi lan nyuda faktor risiko penyakit kardiovaskular ^[6] .

GLP-1 lan regulasi transkripsi saka konversi WAT dadi BAT lan aktivasi BAT.

Sumber: PubMed ^[13]

Eksperimen lan riset kunci

Ing babagan desain lan optimasi struktur kimia, sajrone ngrancang GLP-1, metode ikatan sing bisa dibalikake menyang albumin diadopsi kanggo ndawakake durasi tumindak obat kasebut. Kanthi nemtokake kombinasi optimal asam lemak lan linker, kapasitas naleni albumin maksimal nalika njaga khasiat ing reseptor GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

Ing babagan aplikasi obat, GLP-1 nduweni efek mundhut bobot sing unggul. GLP-1 minangka agonis reseptor peptida-1 kaya glukagon (GLP-1 RA) kanthi setengah umur eliminasi sing dawa, ngidini injeksi subkutan saben minggu. Efek mundhut bobote luar biasa. Ing pasien diabetes jinis 2 (T2DM), injeksi subkutan GLP-1 mingguan katon luwih efektif kanggo nyuda bobot tinimbang GLP-1RA mingguan liyane. Ing uji coba nemokake dosis fase II kanggo pasien obesitas tanpa T2DM, injeksi subkutan GLP-1 sapisan dina luwih efektif kanggo nyuda bobot tinimbang plasebo lan liraglutide 3.0mg sapisan dina. Mundhut bobot sing disebabake dening GLP-1 ing panliten iki ngluwihi standar kanggo obat anti-obesitas sing ditetepake dening European Medicines Agency (EMA) lan US Food and Drug Administration (FDA), kanthi ora ana masalah safety, sing nuduhake yen injeksi subkutan GLP-1 sapisan saben dina duweni potensi dadi obat mundhut bobot ing mangsa ngarep ^[7] .

GLP-1 bisa ningkatake fungsi jantung lan digunakake kanggo perawatan penyakit kardiovaskular. Asil uji coba STEP-HFpEF diumumake, ing ngendi peptida 1 agonis glukagon kaya glukagon antidiabetik dosis dhuwur GLP-1 nambah gejala gagal jantung kanthi fraksi ejeksi sing diawetake (HFpEF) lan nyuda tingkat peptida natriuretik (NT-proBNP) N-terminal pro-B. Panliten kasebut nguji efek perawatan GLP-1 akut ing trabekula atrium tengen manungsa sing terisolasi lan nemokake manawa GLP-1 nambah ketegangan trabekula atrium manungsa luwih saka kaping telu kanthi cara sing gumantung karo dosis, tanpa nambah kecenderungan aritmia. Efek iki paling mungkin amarga peningkatan penyerapan Ca2+ retikulum sarcoplasmic. Pangobatan GLP-1 dosis dhuwur ing pasien gagal jantung bisa nambah fungsi atrium lan kanthi mangkono nyuda gejala ^[8] .

GLP-1 lagi diteliti kanggo perawatan steatohepatitis non-alkohol (NASH). Desain rasional menehi kontribusi gedhe kanggo ningkatake kontrol glukosa getih, bobot, tekanan darah, lipid, fungsi sel β, lan sistem kardiovaskular ing pasien diabetes tipe 2. Kajaba iku, pangembangan formulasi lisan saka GLP-1 bisa menehi keuntungan tambahan kanggo pasien babagan kepatuhan perawatan ^[9] .

Bedane Efek Mundhut Bobot saka GLP-1 Ing Populasi

Efek Mundhut Bobot ing Wong Dewasa Kanthi Penyakit Kardiovaskular, Kabotan utawa Obesitas tanpa diabetes: 

Ing uji coba asil kardiovaskuler SELECT, GLP-1 nyuda acara kardiovaskuler utama (MACE) kanthi 20% ing 17,604 wong diwasa kanthi penyakit kardiovaskular, keluwihan utawa obesitas, lan ora ana diabetes ^[10] . Ing analisis sing wis ditemtokake iki, peneliti nliti efek saka GLP-1 ing bobot, asil antropometri, safety, lan tolerability miturut indeks massa awak (BMI) awal. Pasien sing nampa GLP-1 ngalami penurunan bobot terus-terusan sajrone 65 minggu, tahan nganti 4 taun. Ing 208 minggu, GLP-1 nyebabake nyuda bobot rata-rata (-10,2%), lingkar pinggul (-7,7 cm), lan rasio pinggul-kanggo-dhuwur (-6,9%) dibandhingake karo plasebo (-1,5%, -1,3 cm, lan -1,0%, saben; jinis awak, lan wilayah GLP-1 digandhengake karo efek samping sing luwih sithik kanggo saben kategori BMI (<30, 30 nganti <35, 35 nganti <40, lan ≥40 kg / m²), GLP-1 duwe tingkat efek samping sing luwih murah (kedadeyan saben 100 wong-taun: 43,7,43,43,43 lan 43,43,43. vs. 50,48, 49,66, 52,73, lan 60,85 kanggo plasebo).

Efek Mundhut Bobot ing Wong Lemu utawa Kabotan Tanpa Diabetes:  

Tinjauan sistematis ngevaluasi khasiat lan safety GLP-1 ing wong sing lemu utawa kabotan tanpa diabetes ^[11] . Tinjauan iki nyintesis asil saka pirang-pirang uji klinis, nyorot pengaruh GLP-1 ing bobot awak, parameter metabolisme, lan asil kesehatan sakabèhé. Panemuan kasebut nuduhake GLP-1 digandhengake karo penurunan bobot sing signifikan lan perbaikan ing metrik kesehatan sing gegandhengan karo obesitas, nuduhake potensial minangka pilihan perawatan sing migunani kanggo pasien obesitas. 

Efek Mundhut Bobot ing Pasien Non-Diabetes (Bukti saka Multiple RCTs): 

Sekawan uji coba sing dikontrol kanthi acak (RCTs) nglibatake pasien kanthi bobot awal 96-105 kg dievaluasi saben minggu 2.4 mg subkutan GLP-1 plus intervensi gaya urip (konseling, diet, aktivitas fisik) kanggo mundhut bobot ^[12] . Siji RCT ing pasien non-diabetes (N = 1,961) nglapurake mundhut bobot rata-rata 15% (15 kg) vs 2% (3 kg) kanthi plasebo sawise 68 minggu (sing signifikan sacara statistik). Proporsi pasien sing entuk bobote ≥5% yaiku 86% vs 32% (jumlah sing dibutuhake kanggo nambani [NNT] = 2), lan bobote ≥10% yaiku 69% vs. 12% (NNT = 2). Bobot mundhut plateaued ing ~ 60 minggu. Gastrointestinal adverse events (AEs) dumadi ing 74% vs 48% (jumlah sing dibutuhake kanggo cilaka [NNH] = 3). Penghentian amarga AE yaiku 7% vs. 3% (NNH = 25). Asil sing padha diamati ing RCT liyane kanthi intervensi gaya urip intensif (N = 611): GLP-1 nyebabake 16% (17 kg) vs 6% (6 kg) bobot awak. Ing RCT eksplorasi dosis ing pasien non-diabetes (N = 1,210), saben minggu 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1, utawa plasebo ngasilake bobot bobot rata-rata 10%, 7%, lan 3% sawise 68 minggu. Proporsi sing entuk bobote ≥5% yaiku 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg), lan 29% (plasebo). Kanggo 2.4 mg vs. 1.0 mg, NNT = 9. Profil AE padha antarane dosis. Ing RCT pangopènan bobot (N = 803), peserta non-diabetes nampa 2.4 mg GLP-1 saben minggu suwene 20 minggu, banjur kanthi acak kanggo nerusake GLP-1 utawa ngalih menyang plasebo. Sawise 48 minggu, pangguna GLP-1 terus ilang 8% vs pangguna plasebo entuk 7%. 

Ringkesan, GLP-1 minangka agonis reseptor GLP-1 kanthi nilai aplikasi multi-domain. Ing perawatan diabetes, ikatan karo reseptor GLP-1 kanggo ningkatake sekresi insulin lan nyegah pelepasan glukagon, kanthi efektif ngontrol tingkat glukosa getih lan menehi pilihan perawatan sing signifikan kanggo pasien diabetes jinis 2. Ing bidang perawatan obesitas, GLP-1 bisa nyuda asupan energi kanthi signifikan liwat mekanisme kayata suppression napsu tengah lan telat ngosongake lambung, mbantu pasien obesitas ilang bobot lan nambah status metabolisme. Kajaba iku, GLP-1 nuduhake prospek aplikasi potensial kanggo nyegah lan ngobati penyakit kardiovaskular, lan paningkatan faktor risiko kardiovaskular nawakake pendekatan anyar kanggo nyuda kedadeyan penyakit kardiovaskular. Munculé GLP-1 ora mung nambah cara perawatan kanggo penyakit sing gegandhengan nanging uga nggawa pangarep-arep anyar kanggo ningkatake kualitas urip lan kesehatan pasien.

About The Author

Materi sing kasebut ing ndhuwur kabeh diteliti, diowahi lan disusun dening Cocer Peptides.

Penulis Jurnal Ilmiah

Hegner P minangka peneliti ing Universitas Regensburg. Pakaryane kalebu Kimia, Sistem Kardiovaskular, lan Kardiologi. Ing Kimia, dheweke nylidiki reaksi sing ana gandhengane karo kesehatan jantung. Ing studi Sistem Kardiovaskular, dheweke nyelidiki fungsi jantung lan pembuluh, golek wawasan terapeutik. Riset Kardiologi dheweke fokus ing pencegahan, diagnosis, lan perawatan penyakit jantung.

Kontribusi Hegner penting. Wawasan kimia dheweke wis nyurung pangembangan obat kardiovaskular anyar. Pakaryane babagan mekanisme jantung lan pembuluh wis nambah pemahaman babagan penyakit kardiovaskular. Sacara klinis, riset dheweke nambah manajemen penyakit jantung, nambah standar perawatan pasien. Sakabèhé, pendekatan multidisiplin Hegner nambahi obat kardiovaskular, menehi pangarep-arep kanggo nyuda beban penyakit lan asil pasien sing luwih apik. Hegner P kadhaptar ing referensi kutipan [8].

▎ Kutipan sing relevan

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: new dawn for diabetes[J]. Jurnal Asosiasi Kedokteran Pakistan, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Wawasan struktural babagan aktivasi GLP-1R dening agonis molekul cilik [J]. Panaliten sel, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Oral GLP-1, Agonist Reseptor Kaya Peptida-1 Glukagon Pertama sing Bisa Ingestible: Apa Bisa Dadi Peluru Ajaib kanggo diabetes Tipe 2? [J]. Jurnal Internasional Ilmu Molekuler, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. GLP-1 nyuda bobot awak ing tikus liwat jalur saraf sing disebar [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Efek saraf saka peptida-1 kaya glukagon saka usus lan otak lan agonis reseptor [J]. Jurnal Investigasi diabetes, 2016, 7: 64-69.DOI: 10.1111 / jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. GLP-1 Efek ing Kasil Kardiovaskular ing Wong Kanthi Kabotan utawa Obesitas (PILIH) alasan lan desain[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 minangka obat antiobesitas sing njanjeni [J]. Reviews kelemon, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 mbenakake fungsi contractile ing atrium manungsa terisolasi [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Panemuan lan Pangembangan Liraglutide lan GLP-1 [J]. Wewatesan ing Endokrinologi, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Efek bobot mundhut jangka panjang saka GLP-1 ing obesitas tanpa diabetes ing uji coba SELECT [J]. Kedokteran Alam, 2024,30 (7): 2049-2057.DOI: 10.1038 / s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Efek GLP-1 ing Individu Kanthi Obesitas utawa Kabotan Tanpa Diabetes [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 kanggo mundhut bobot [J]. Dokter Kulawarga Kanada, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Sorotan Mekanisme Tindakan GLP-1[J]. Masalah Saiki ing Biologi Molekuler, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

KABEH ARTIKEL LAN INFORMASI PRODUK sing disedhiyakake ing situs web iki mung kanggo panyebaran informasi lan tujuan pendidikan.  

Produk sing kasedhiya ing situs web iki khusus kanggo riset in vitro. Riset in vitro (Latin: *ing kaca*, tegesé ing barang kaca) ditindakake ing njaba awak manungsa. Produk kasebut dudu obat-obatan, durung disetujoni dening Administrasi Pangan lan Narkoba AS (FDA), lan ora kena digunakake kanggo nyegah, nambani, utawa ngobati penyakit, penyakit, utawa penyakit apa wae. Dilarang banget dening hukum kanggo ngenalake produk kasebut menyang awak manungsa utawa kewan ing wangun apa wae.