Semaglútíð (GLP-1) 5mg

▎ GLP-1 uppbygging

▎ GLP-1 rannsóknir

Hver er rannsóknarbakgrunnur GLP-1?

GLP-1 er glúkagonlík peptíð-1 (GLP-1) hliðstæða úr mönnum, sem tilheyrir flokki GLP-1 viðtaka örva lyfja. GLP-1 er náttúrulegt hormón sem er seytt af frumum í þörmum eftir að hafa borðað, sem stuðlar að insúlínseytingu og hindrar seytingu glúkagons til að stjórna blóðsykri. Þróun GLP-1 er sprottin af ítarlegum rannsóknum á lífeðlisfræðilegum virkni GLP-1. GLP-1 hefur stuttan helmingunartíma í líkamanum, um 1-2 mínútur, þar sem það brotnar auðveldlega niður af dípeptidýl peptíðasa-4 (DPP-4) ensímum í líkamanum. Til að vinna bug á þessari takmörkun breyttu vísindamenn uppbyggingu GLP-1, kynntu sérstakar amínósýruskiptingar og bættu við verndarhópum til að auka viðnám þess gegn DPP-4 ensímum og lengja þannig verkunartíma þess í líkamanum ^[1] . Í uppbyggingu GLP-1 er alaníninu í stöðu 8 skipt út fyrir α-amínóísósmjörsýru (Aib), sem bætir ekki aðeins stöðugleika lyfsins heldur einnig eykur bindikraft þess við GLP-1 viðtaka ^[2] . Einstakri fitusýruhliðarkeðju er bætt við C-enda GLP-1, sem er tengd lýsínleifum með γ-glútamíni, sem lengir helmingunartíma lyfsins enn frekar og gerir það kleift að sprauta það einu sinni í viku eða taka það til inntöku einu sinni á dag ^[1] . GLP-1 var upphaflega þróað byggt á rannsóknum og breytingum á náttúrulegu GLP-1, með það að markmiði að veita árangursríkari meðferð fyrir sjúklinga með sykursýki af tegund 2 ^{[1, 2]} . Í gegnum þessar byggingarhagræðingar heldur GLP-1 ekki aðeins lífeðlisfræðilegri virkni GLP-1 heldur bætir það einnig verulega lyfjahvarfaeiginleika þess og verður langvirkur GLP-1 viðtakaörvi sem hefur mikilvægt klínískt gildi. Þróun GLP-1 er umtalsvert afrek sem færir ný meðferðarúrræði fyrir sjúklinga með sykursýki af tegund 2. Með því að hámarka uppbyggingu náttúrulegs GLP-1, sigrast það á takmörkunum á stuttum helmingunartíma þess og bætir stöðugleika og verkunartíma lyfsins.

Hver er verkunarmáti GLP-1?

GLP-1 er langvirkur glúkagonlíkur peptíð-1 (GLP-1) viðtakaörvi og verkunarháttur þess næst aðallega með eftirfarandi þáttum:

Blóðsykursstjórnun:

GLP-1 er nýr GLP-1 viðtakaörvi (GLP-1RA). Aðalaðferð þess er að hefta matarlöngun með því að hamla matarlyst, draga úr vali á fituríkri fæðu og stilla fóðrunarstöð undirstúku til að minnka fæðuinntöku. Það eykur einnig mettun, seinkar magatæmingu og dregur úr hreyfanleika í meltingarvegi og nær þannig þyngdartapi. Þessi þyngdarlækkun eykur insúlínnæmi og hjálpar til við að stjórna blóðsykri ^[3] . GLP-1 veldur þyngdartapi hjá nagdýrum í gegnum dreifðar taugaleiðir. Rannsóknir sýna að það virkar á heilastofn, septal kjarna og undirstúku en fer ekki yfir blóð-heila þröskuldinn. Þess í stað hefur það samskipti við heilann í gegnum hringlaga líffæri og slegla-proximal svæði. GLP-1 virkjar c-Fos á tíu heilasvæðum, þar með talið afturheilasvæði sem beint er að og aukasvæðum eins og hlið parabrachial kjarna án beinna GLP-1R samskipta. Sjálfvirkar greiningar benda til þess að virkjun feli í sér hliðar parabrachial nucleus taugafrumur sem stjórna máltíðarlokum og stjórna þannig blóðsykri ^[4] .

Reglugerð meltingarvegar:

GLP-1 verkar á GLP-1 viðtaka í þörmum og notar vagus taugabrautina til að stilla hreyfanleika í meltingarvegi. Það bælir antralsamdrætti, eykur spennu í hringvöðva pylorus og lengir fæðuhald í maga, seinkar innkomu skeifugörn og kemur í veg fyrir blóðsykurstuðla eftir máltíð, sem leiðir til stöðugra magns ^[5] . Að auki hefur GLP-1 áhrif á miðlæga GLP-1 viðtaka, sérstaklega í undirstúkuboga- og paraventricular kjarna. Það hindrar matarlystarörvandi þætti eins og taugapeptíð Y (NPY) og agouti-tengt prótein (AgRP), en virkjar proopiomelanocortin (POMC) taugafrumur til að auka seytingu alfa-melanocyte-örvandi hormóns (α-MSH) ^[5] . Þessar aðgerðir valda mettun, draga úr hungri og draga úr fæðuinntöku, hjálpa til við þyngdarstjórnun og óbeint bæta blóðsykursstjórnun.

Hjarta- og æðavörn:

GLP-1 stuðlar að losun nituroxíðs (NO) og annarra æðavíkkandi efna frá æðaþelsfrumum, sem eykur æðavíkkun og blóðflæði. Það hamlar einnig bólgu og oxunarálagi, dregur úr æðaþelsskemmdum og hættu á æðakölkun. Með því að hefta matarlyst og fæðuinntöku hjálpar það þyngdartapi, bætir lípíð sykursýki, lækkar þríglýseríð og lágþéttni lípóprótein kólesteról (LDL-C) og hækkar háþéttni lípóprótein kólesteról (HDL-C). Þar að auki getur það gagnast blóðþrýstingi með því að stilla blóðafl nýrna og taugainnkirtlastarfsemi, lækka hættu á háþrýstingi og draga úr áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma ^[6] .

GLP-1 og umritunarstjórnun á WAT til BAT umbreytingu og BAT virkjun.

Heimild: PubMed ^[13]

Lykiltilraunir og rannsóknir

Hvað varðar hönnun og hagræðingu efnafræðilegrar uppbyggingar, við hönnun GLP-1, var tekin upp aðferð til að binda sig við albúmín til að lengja verkunartíma lyfsins. Með því að ákvarða ákjósanlega samsetningu fitusýra og tengiliða var bindingargetan við albúmín hámarkað á meðan virknin á GLP-1 viðtakanum (GLP-1R) var viðhaldið (Knudsen LB, 2019).

Hvað varðar lyfjanotkun hefur GLP-1 betri þyngdartapsáhrif. GLP-1 er glúkagonlíkur peptíð-1 viðtakaörvi (GLP-1 RA) með langan brotthvarfshelmingunartíma, sem gerir vikulega inndælingu undir húð. Þyngdartapsáhrif þess eru ótrúleg. Hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 (T2DM) virðist vikuleg inndæling GLP-1 undir húð skilvirkari til þyngdartaps en önnur vikuleg GLP-1RA. Í II. stigs skammtarannsókn fyrir offitusjúklinga án T2DM var inndæling GLP-1 einu sinni á dag undir húð árangursríkari við þyngdartapi en lyfleysa og 3,0 mg af liraglútíð einu sinni á sólarhring. Þyngdartapið af völdum GLP-1 í þessari rannsókn fór yfir staðlinum fyrir offitulyf sem sett voru af Lyfjastofnun Evrópu (EMA) og Matvæla- og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna (FDA), án öryggisvandamála, sem gefur til kynna að inndæling GLP-1 einu sinni á sólarhring undir húð gæti hugsanlega orðið þyngdartapslyf í framtíðinni ^[7] .

GLP-1 getur bætt hjartastarfsemi og er notað til meðferðar á hjarta- og æðasjúkdómum. Tilkynnt var um niðurstöður STEP-HFpEF rannsóknarinnar, þar sem háskammta sykursýkislyfja-glúkagon-líkt peptíð 1 örvi GLP-1 bætti marktækt einkenni hjartabilunar með varðveittu ejection fraction (HFpEF) og lækkaði N-terminal pro-B-type natriuretic peptíð (NT-proBNP) gildi. Rannsóknin prófaði áhrif bráðrar GLP-1 meðferðar á einangraðar hægra gáttablöðrur í mönnum og komist að því að GLP-1 jók spennu gáttabólga manna meira en þrisvar sinnum á skammtaháðan hátt, án þess að auka tilhneigingu til hjartsláttartruflana. Þessi áhrif eru líklegast vegna aukinnar upptöku sarcoplasmic reticulum Ca2+. Háskammta GLP-1 meðferð hjá sjúklingum með hjartabilun getur bætt gáttastarfsemi og þannig dregið úr einkennum ^[8] .

Verið er að rannsaka GLP-1 til að meðhöndla óáfenga fituhrörnunarbólgu (NASH). Skynsamleg hönnun þess hefur lagt mikið af mörkum til að bæta blóðsykursstjórnun, þyngd, blóðþrýsting, lípíð, β-frumuvirkni og hjarta- og æðakerfi hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Þar að auki getur þróun á inntökuformi af GLP-1 veitt sjúklingum frekari ávinning hvað varðar meðferðarfylgni ^[9] .

Mismunur á þyngdartapsáhrifum GLP-1 milli íbúa

Áhrif á þyngdartap hjá fullorðnum með fyrirliggjandi hjarta- og æðasjúkdóma, ofþyngd eða offitu án sykursýki: 

Í SELECT rannsókninni á hjarta- og æðasjúkdómum minnkaði GLP-1 meiriháttar aukaverkanir á hjarta og æðakerfi (MACE) um 20% hjá 17.604 fullorðnum með fyrirliggjandi hjarta- og æðasjúkdóma, ofþyngd eða offitu og enga sykursýki ^[10] . Í þessari fyrirfram tilgreindu greiningu skoðuðu vísindamenn áhrif GLP-1 á þyngd, manntölufræðilegar niðurstöður, öryggi og þol eftir líkamsþyngdarstuðli (BMI). Sjúklingar sem fengu GLP-1 upplifðu viðvarandi þyngdartap í 65 vikur, viðvarandi í allt að 4 ár. Eftir 208 vikur leiddi GLP-1 til marktækt meiri meðallækkunar á þyngd (-10,2%), mittismáli (-7,7 cm) og mitti-til-hæðarhlutfalli (-6,9%) samanborið við lyfleysu (-1,5%, -1,3 cm og -1,0%, í sömu röð; allur samanburður átti sér stað tölfræðilega marktækur þyngdartap og tölfræðilega marktækt þyngdartap kvenna. þjóðerni, líkamsgerðir og svæði GLP-1 tengdist færri alvarlegum aukaverkunum. Fyrir hvern BMI flokk (<30, 30 til <35, 35 til <40 og ≥40 kg/m²) var tíðni alvarlegra aukaverkana lægri (tilvik á hverja 3,5, 4, 5, 4, 5, 4, 5, 4, 5 og 3,5 ár). 47,06 á móti 50,48, 49,66, 52,73 og 60,85 fyrir lyfleysu. 4 ár.

Áhrif þyngdartaps hjá offitu eða of þungum einstaklingum án sykursýki:  

Kerfisbundin endurskoðun metin virkni og öryggi GLP-1 hjá offitu eða of þungum einstaklingum án sykursýki ^[11] . Þessi endurskoðun tók saman niðurstöður úr mörgum klínískum rannsóknum, sem lagði áherslu á áhrif GLP-1 á þyngdartap, efnaskiptabreytur og heildar heilsufar. Niðurstöður bentu til þess að GLP-1 tengdist verulegu þyngdartapi og framförum í offitutengdum heilsumælingum, sem bendir til möguleika þess sem dýrmætan meðferðarúrræði fyrir offitusjúklinga. 

Áhrif á þyngdartap hjá sjúklingum sem eru ekki með sykursýki (sönnunargögn frá mörgum RCT): 

Fjórar slembiraðaðar samanburðarrannsóknir (RCT) sem tóku þátt í sjúklingum með grunnlínuþyngd 96-105 kg voru metnar vikulega 2,4 mg af GLP-1 undir húð auk lífsstílsinngripa (ráðgjöf, mataræði, hreyfing) fyrir þyngdartap ^[12] . Einn RCT hjá sjúklingum án sykursýki (N = 1.961) greindi frá meðalþyngdartapi um 15% (15 kg) á móti 2% (3 kg) með lyfleysu eftir 68 vikur (tölfræðilega marktækt). Hlutfall sjúklinga sem náðu ≥5% þyngdartapi var 86% á móti 32% (fjöldi sem þarf til að meðhöndla [NNT] = 2) og ≥10% þyngdartap var 69% á móti 12% (NNT = 2). Þyngdartap náði hásléttu eftir ~60 vikur. Aukaverkanir í meltingarvegi (AEs) komu fram hjá 74% á móti 48% (fjöldi sem þarf til að skaða [NNH] = 3). Hætti meðferð vegna aukaverkana var 7% á móti 3% (NNH = 25). Svipaðar niðurstöður komu fram í öðrum RCT með mikilli lífsstílsíhlutun (N = 611): GLP-1 olli 16% (17 kg) á móti 6% (6 kg) þyngdartapi. Í skammtarannsókn á RCT hjá sjúklingum sem ekki voru með sykursýki (N = 1.210), gaf 2,4 mg GLP-1, 1,0 mg GLP-1 eða lyfleysu vikulega meðalþyngdartap upp á 10%, 7% og 3% eftir 68 vikur. Hlutföll sem náðu ≥5% þyngdartapi voru 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) og 29% (lyfleysa). Fyrir 2,4 mg á móti 1,0 mg, NNT = 9. AE snið voru svipuð yfir skammta. Í þyngdarviðhalds RCT (N = 803) fengu þátttakendur sem ekki voru með sykursýki 2,4 mg af GLP-1 vikulega í 20 vikur, síðan var slembiraðað til að halda áfram GLP-1 eða skipta yfir í lyfleysu. Eftir 48 vikur misstu áframhaldandi GLP-1 notendur 8% samanborið við lyfleysunotendur og jukust um 7%. 

Í stuttu máli er GLP-1 GLP-1 viðtakaörvi með notkunargildi margra léna. Í sykursýkismeðferð binst það GLP-1 viðtökum til að stuðla að insúlínseytingu og hamla losun glúkagons, stjórnar á áhrifaríkan hátt blóðsykursgildi og veitir mikilvægan meðferðarmöguleika fyrir sjúklinga með sykursýki af tegund 2. Á sviði offitumeðferðar getur GLP-1 dregið verulega úr orkuinntöku með aðferðum eins og miðlægri matarlyst og seinkun á magatæmingu, sem hjálpar offitusjúklingum að léttast og bæta efnaskiptaástand þeirra. Að auki sýnir GLP-1 mögulega notkunarmöguleika til að koma í veg fyrir og meðhöndla hjarta- og æðasjúkdóma, og endurbætur þess á áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma býður upp á nýja nálgun til að draga úr tíðni hjarta- og æðasjúkdóma. Tilkoma GLP-1 auðgar ekki aðeins meðferðaraðferðir við skyldum sjúkdómum heldur færir hún einnig nýja von um að bæta lífsgæði og heilsu sjúklinga.

Um höfundinn

Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.

Höfundur vísindatímarits

Hegner P er fræðimaður við háskólann í Regensburg. Verk hans spanna efnafræði, hjarta- og æðakerfi og hjartafræði. Í efnafræði kannar hann viðbrögð tengd hjarta- og æðaheilbrigði. Í rannsóknum á hjarta- og æðakerfi rannsakar hann starfsemi hjarta og æða og leitar að lækningafræðilegri innsýn. Rannsóknir hans í hjartalækningum beinast að forvörnum, greiningu og meðferð hjartasjúkdóma.

Framlög Hegners eru umtalsverð. Efnafræðileg innsýn hans hefur ýtt undir þróun nýrra hjarta- og æðalyfja. Vinna hans um hjarta- og æðakerfi hefur aukið skilning á hjarta- og æðasjúkdómum. Klínískt hafa rannsóknir hans bætt stjórnun hjartasjúkdóma, hækkað kröfur um umönnun sjúklinga. Á heildina litið auðgar þverfagleg nálgun Hegners hjarta- og æðalækningum, gefur von um minni sjúkdómsbyrði og betri afkomu sjúklinga. Hegner P er skráð í tilvísun í tilvitnun [8].

▎ Viðeigandi tilvitnanir

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: ný dögun fyrir sykursjúka[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, o.fl. Byggingarfræðileg innsýn í virkjun GLP-1R með litlum sameindaörva[J]. Frumurannsóknir, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, fyrsti inntaka glúkagonlíki peptíð-1 viðtakaörvi: Gæti það verið töfrakúla fyrir sykursýki af tegund 2?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, o.fl. GLP-1 lækkar líkamsþyngd hjá nagdýrum um dreifðar taugaleiðir[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Taugaáhrif glúkagonlíks peptíðs-1 úr þörmum og heila og viðtakaörva þess [J]. Journal of diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. GLP-1 áhrif á hjarta- og æðasjúkdóma hjá fólki með ofþyngd eða offitu (SELECT) rök og hönnun[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, o.fl. GLP-1 sem efnilegt lyf gegn offitu[J]. Offita umsagnir, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, o.fl. GLP-1 bætir samdráttarvirkni í einangruðum gáttum manna [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Uppgötvun og þróun Liraglutide og GLP-1[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, o.fl. Langtíma þyngdartapsáhrif GLP-1 í offitu án sykursýki í SELECT rannsókninni[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, o.fl. Áhrif GLP-1 hjá einstaklingum með offitu eða ofþyngd án sykursýki[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, o.fl. GLP-1 fyrir þyngdartap[J]. Kanadískur fjölskyldulæknir, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Kastljós á verkunarmáta GLP-1[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ALLAR GREINAR OG VÖRUUPPLÝSINGAR Á ÞESSARI VEFSÍÐU ERU EINVOLU TIL UPPLÝSINGADREIFINGAR OG FRÆÐSLA TILGANGUR.  

Vörurnar sem gefnar eru upp á þessari vefsíðu eru eingöngu ætlaðar fyrir in vitro rannsóknir. In vitro rannsóknir (latína: *í gleri*, sem þýðir í glervöru) eru gerðar utan mannslíkamans. Þessar vörur eru ekki lyf, hafa ekki verið samþykktar af matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna (FDA) og má ekki nota til að koma í veg fyrir, meðhöndla eða lækna sjúkdóma, sjúkdóma eða kvilla. Það er stranglega bannað samkvæmt lögum að koma þessum vörum í manns- eða dýralíkamann í hvaða formi sem er.