Semaglutid (GLP-1) 5mg

▎ Struktur GLP-1

▎ Penelitian GLP-1

Apa latar belakang penelitian GLP-1?

GLP-1 adalah analog peptida-1 mirip glukagon manusia (GLP-1), yang termasuk dalam kelas obat agonis reseptor GLP-1. GLP-1 adalah hormon alami yang dikeluarkan oleh sel-sel usus setelah makan, yang meningkatkan sekresi insulin dan menghambat sekresi glukagon untuk mengatur kadar glukosa darah. Perkembangan GLP-1 berawal dari penelitian mendalam terhadap fungsi fisiologis GLP-1. GLP-1 memiliki waktu paruh yang pendek di dalam tubuh, sekitar 1-2 menit, karena mudah didegradasi oleh enzim dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) di dalam tubuh. Untuk mengatasi keterbatasan ini, para ilmuwan memodifikasi struktur GLP-1, memperkenalkan substitusi asam amino spesifik dan menambahkan kelompok pelindung untuk meningkatkan ketahanannya terhadap enzim DPP-4, sehingga memperpanjang durasi kerjanya di dalam tubuh ^[1] . Dalam struktur GLP-1, alanin pada posisi 8 digantikan oleh asam α-aminoisobutirat (Aib), yang tidak hanya meningkatkan stabilitas obat tetapi juga meningkatkan kekuatan pengikatannya dengan reseptor GLP-1 ^[2] . Rantai samping asam lemak yang unik ditambahkan ke terminal-C GLP-1, yang terhubung ke residu lisin melalui γ-glutamin, yang selanjutnya memperpanjang waktu paruh obat dan memungkinkannya disuntikkan seminggu sekali atau diminum sekali sehari ^[1] . GLP-1 pada awalnya dikembangkan berdasarkan penelitian dan modifikasi GLP-1 alami, yang bertujuan untuk memberikan pengobatan yang lebih efektif bagi pasien diabetes tipe 2 ^{[1, 2]} . Melalui optimasi struktural ini, GLP-1 tidak hanya mempertahankan aktivitas fisiologis GLP-1 tetapi juga secara signifikan meningkatkan sifat farmakokinetiknya, menjadi agonis reseptor GLP-1 jangka panjang yang memiliki nilai klinis penting. Pengembangan GLP-1 merupakan pencapaian yang signifikan, menghadirkan pilihan pengobatan baru bagi pasien diabetes tipe 2. Dengan mengoptimalkan struktur GLP-1 alami, obat ini mengatasi keterbatasan waktu paruhnya yang pendek dan meningkatkan stabilitas serta durasi kerja obat.

Bagaimana mekanisme kerja GLP-1?

GLP-1 adalah agonis reseptor glukagon-like peptida-1 (GLP-1) yang bekerja lama, dan mekanisme kerjanya terutama dicapai melalui aspek-aspek berikut:

Regulasi glukosa darah:

GLP-1 adalah agonis reseptor GLP-1 baru (GLP-1RA). Mekanisme utamanya adalah mengekang keinginan makan dengan menghambat nafsu makan, mengurangi preferensi terhadap makanan berlemak tinggi, dan memodulasi pusat makan di hipotalamus untuk mengurangi asupan makanan. Ini juga meningkatkan rasa kenyang, menunda pengosongan lambung, dan mengurangi motilitas gastrointestinal, sehingga mencapai penurunan berat badan. Penurunan berat badan ini meningkatkan sensitivitas insulin dan membantu mengatur kadar glukosa darah ^[3] . GLP-1 menginduksi penurunan berat badan pada hewan pengerat melalui jalur saraf terdistribusi. Studi menunjukkan obat ini bekerja pada batang otak, inti septum, dan hipotalamus tetapi tidak melewati sawar darah-otak. Sebaliknya, ia berinteraksi dengan otak melalui organ sirkumventrikular dan area ventrikel-proksimal. GLP-1 mengaktifkan c-Fos di sepuluh wilayah otak, termasuk wilayah otak belakang yang ditargetkan secara langsung dan wilayah sekunder seperti inti parabrachial lateral tanpa interaksi langsung GLP-1R. Analisis otomatis menunjukkan aktivasi melibatkan neuron nukleus parabrachial lateral yang mengendalikan penghentian makan, sehingga mengatur glukosa darah ^[4] .

Peraturan gastrointestinal:

GLP-1 bekerja pada reseptor GLP-1 di usus, menggunakan jalur saraf vagus untuk memodulasi motilitas gastrointestinal. Ini menekan kontraksi antral, meningkatkan ketegangan sfingter pilorus, dan memperpanjang retensi makanan lambung, menunda masuknya duodenum dan mencegah lonjakan glukosa darah postprandial, sehingga kadar glukosa menjadi lebih stabil ^[5] . Selain itu, GLP-1 mempengaruhi reseptor GLP-1 sentral, khususnya di inti arkuata dan paraventrikular hipotalamus. Ini menghambat faktor perangsang nafsu makan seperti neuropeptida Y (NPY) dan protein terkait agouti (AgRP), sekaligus mengaktifkan neuron proopiomelanocortin (POMC) untuk meningkatkan sekresi hormon perangsang alfa-melanosit (α-MSH) ^[5] . Tindakan ini menyebabkan rasa kenyang, mengurangi rasa lapar, dan mengurangi asupan makanan, membantu pengelolaan berat badan dan secara tidak langsung meningkatkan kontrol glukosa darah.

Perlindungan kardiovaskular:

GLP-1 mendorong pelepasan oksida nitrat (NO) dan vasodilator lain dari sel endotel vaskular, meningkatkan vasodilatasi dan aliran darah. Ini juga menghambat peradangan dan stres oksidatif, mengurangi kerusakan endotel dan risiko aterosklerosis. Dengan membatasi nafsu makan dan asupan makanan, ini membantu penurunan berat badan, memperbaiki diabetes lipid, menurunkan trigliserida dan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C), dan meningkatkan kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C). Selain itu, mungkin bermanfaat bagi tekanan darah dengan memodulasi hemodinamik ginjal dan fungsi neuroendokrin, menurunkan risiko hipertensi dan mengurangi faktor risiko penyakit kardiovaskular ^[6] .

GLP-1 dan regulasi transkripsional konversi WAT ke BAT dan aktivasi BAT.

Sumber: PubMed ^[13]

Eksperimen dan penelitian utama

Dalam hal desain dan optimasi struktur kimia, selama desain GLP-1, metode pengikatan reversibel dengan albumin diadopsi untuk memperpanjang durasi kerja obat. Dengan menentukan kombinasi asam lemak dan penghubung yang optimal, kapasitas pengikatan albumin dimaksimalkan dengan tetap menjaga kemanjuran pada reseptor GLP-1 (GLP-1R) (Knudsen LB, 2019).

Dalam hal penerapan obat, GLP-1 memiliki efek penurunan berat badan yang unggul. GLP-1 adalah agonis reseptor peptida-1 mirip glukagon (GLP-1 RA) dengan waktu paruh eliminasi yang lama, memungkinkan injeksi subkutan mingguan. Efek penurunan berat badannya luar biasa. Pada pasien dengan diabetes tipe 2 (T2DM), injeksi GLP-1 subkutan mingguan tampaknya lebih efektif untuk menurunkan berat badan dibandingkan GLP-1RA mingguan lainnya. Dalam uji coba pencarian dosis fase II untuk pasien obesitas tanpa T2DM, injeksi GLP-1 subkutan sekali sehari lebih efektif untuk menurunkan berat badan dibandingkan plasebo dan liraglutide 3,0 mg sekali sehari. Penurunan berat badan yang disebabkan oleh GLP-1 dalam penelitian ini melebihi standar obat anti-obesitas yang ditetapkan oleh European Medicines Agency (EMA) dan US Food and Drug Administration (FDA), tanpa ada masalah keamanan, yang menunjukkan bahwa injeksi GLP-1 subkutan sekali sehari berpotensi menjadi obat penurun berat badan di masa depan ^[7] .

GLP-1 dapat meningkatkan fungsi jantung dan digunakan untuk pengobatan penyakit kardiovaskular. Hasil uji coba STEP-HFpEF diumumkan, di mana agonis peptida 1 glukagon antidiabetik dosis tinggi GLP-1 secara signifikan memperbaiki gejala gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan (HFpEF) dan mengurangi kadar peptida natriuretik tipe N-terminal pro-B (NT-proBNP). Studi ini menguji efek pengobatan GLP-1 akut pada trabekula atrium kanan manusia yang terisolasi dan menemukan bahwa GLP-1 meningkatkan ketegangan trabekula atrium manusia lebih dari tiga kali lipat dengan cara yang bergantung pada dosis, tanpa meningkatkan kecenderungan aritmia. Efek ini kemungkinan besar disebabkan oleh peningkatan serapan Ca2+ di retikulum sarkoplasma. Pengobatan GLP-1 dosis tinggi pada pasien gagal jantung dapat meningkatkan fungsi atrium sehingga meringankan gejala ^[8] .

GLP-1 sedang dipelajari untuk pengobatan steatohepatitis non-alkohol (NASH). Desain rasionalnya telah memberikan kontribusi besar dalam meningkatkan kontrol glukosa darah, berat badan, tekanan darah, lipid, fungsi sel β, dan sistem kardiovaskular pada pasien diabetes tipe 2. Selain itu, pengembangan formulasi oral GLP-1 dapat menawarkan manfaat tambahan bagi pasien dalam hal kepatuhan pengobatan ^[9] .

Perbedaan Efek Penurunan Berat Badan GLP-1 Antar Populasi

Efek Penurunan Berat Badan pada Orang Dewasa dengan Penyakit Kardiovaskular, Kegemukan atau Obesitas tanpa diabetes: 

Dalam uji coba hasil kardiovaskular SELECT, GLP-1 mengurangi kejadian buruk kardiovaskular (MACE) sebesar 20% pada 17.604 orang dewasa yang memiliki penyakit kardiovaskular, kelebihan berat badan atau obesitas, dan tidak menderita diabetes ^[10] . Dalam analisis yang telah ditentukan sebelumnya ini, para peneliti menguji efek GLP-1 terhadap berat badan, hasil antropometrik, keamanan, dan tolerabilitas berdasarkan indeks massa tubuh (BMI) dasar. Pasien yang menerima GLP-1 mengalami penurunan berat badan berkelanjutan selama 65 minggu, dan bertahan hingga 4 tahun. Pada minggu ke 208, GLP-1 menyebabkan penurunan rata-rata berat badan (-10,2%), lingkar pinggang (-7,7 cm), dan rasio pinggang-tinggi (-6,9%) secara signifikan lebih besar dibandingkan dengan plasebo (masing-masing -1,5%, -1,3 cm, dan -1,0%; semua perbandingan signifikan secara statistik. Penurunan berat badan yang bermakna secara klinis terjadi pada pria dan wanita, semua etnis, tipe tubuh, dan wilayah. GLP-1 dikaitkan dengan lebih sedikit efek samping yang serius. Untuk setiap kategori BMI (<30, 30 hingga <35, 35 hingga <40, dan ≥40 kg/m²), GLP-1 memiliki tingkat kejadian buruk serius yang lebih rendah (kejadian per 100 orang-tahun: 43,23, 43,54, 51,07, dan 47,06 vs. 50,48, 49,66, 52,73, dan 60,85 untuk plasebo). GLP-1 dikaitkan dengan peningkatan tingkat penghentian produk percobaan, yang meningkat seiring dengan penurunan kategori BMI. Dalam uji coba SELECT, GLP-1 menyebabkan penurunan berat badan klinis yang signifikan dan perbaikan antropometrik dibandingkan dengan plasebo pada minggu ke-208, dengan penurunan berat badan yang bertahan selama 4 tahun.

Efek Penurunan Berat Badan pada Individu Obesitas atau Kegemukan tanpa diabetes:  

Sebuah tinjauan sistematis mengevaluasi kemanjuran dan keamanan GLP-1 pada individu yang mengalami obesitas atau kelebihan berat badan tanpa diabetes ^[11] . Ulasan ini menyatukan hasil dari beberapa uji klinis, menyoroti dampak GLP-1 terhadap penurunan berat badan, parameter metabolisme, dan hasil kesehatan secara keseluruhan. Temuan menunjukkan bahwa GLP-1 dikaitkan dengan penurunan berat badan yang signifikan dan peningkatan metrik kesehatan terkait obesitas, sehingga menunjukkan potensinya sebagai pilihan pengobatan yang berharga bagi pasien obesitas. 

Efek Penurunan Berat Badan pada Pasien Non-Diabetes (Bukti dari Berbagai RCT): 

Empat uji coba terkontrol secara acak (RCT) yang melibatkan pasien dengan berat badan awal 96-105 kg mengevaluasi 2,4 mg GLP-1 subkutan setiap minggu ditambah intervensi gaya hidup (konseling, diet, aktivitas fisik) untuk menurunkan berat badan ^[12] . Satu RCT pada pasien non-diabetes (N = 1,961) melaporkan penurunan berat badan rata-rata sebesar 15% (15 kg) vs. 2% (3 kg) dengan plasebo setelah 68 minggu (signifikan secara statistik). Proporsi pasien yang mencapai penurunan berat badan ≥5% adalah 86% vs. 32% (jumlah yang diperlukan untuk mengobati [NNT] = 2), dan penurunan berat badan ≥10% adalah 69% vs. 12% (NNT = 2). Penurunan berat badan mencapai puncaknya pada ~60 minggu. Efek samping gastrointestinal (AE) terjadi pada 74% vs. 48% (jumlah yang diperlukan untuk membahayakan [NNH] = 3). Penghentian karena AE adalah 7% vs. 3% (NNH = 25). Hasil serupa diamati pada RCT lain dengan intervensi gaya hidup intensif (N = 611): GLP-1 menginduksi penurunan berat badan 16% (17 kg) vs. 6% (6 kg). Dalam RCT eksplorasi dosis pada pasien non-diabetes (N = 1,210), 2,4 mg GLP-1 mingguan, 1,0 mg GLP-1, atau plasebo menghasilkan penurunan berat badan rata-rata sebesar 10%, 7%, dan 3% setelah 68 minggu. Proporsi yang mencapai penurunan berat badan ≥5% adalah 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg), dan 29% (plasebo). Untuk 2,4 mg vs 1,0 mg, NNT = 9. Profil AE serupa pada semua dosis. Dalam RCT pemeliharaan berat badan (N = 803), peserta non-diabetes menerima 2,4 mg GLP-1 setiap minggu selama 20 minggu, kemudian diacak untuk melanjutkan GLP-1 atau beralih ke plasebo. Setelah 48 minggu, pengguna lanjutan GLP-1 kehilangan 8% vs. pengguna plasebo memperoleh 7%. 

Singkatnya, GLP-1 adalah agonis reseptor GLP-1 dengan nilai aplikasi multi-domain. Dalam pengobatan diabetes, ia berikatan dengan reseptor GLP-1 untuk meningkatkan sekresi insulin dan menghambat pelepasan glukagon, sehingga secara efektif mengontrol kadar glukosa darah dan memberikan pilihan pengobatan yang signifikan bagi pasien diabetes tipe 2. Di bidang pengobatan obesitas, GLP-1 dapat secara signifikan mengurangi asupan energi melalui mekanisme seperti penekanan nafsu makan sentral dan penundaan pengosongan lambung, membantu pasien obesitas menurunkan berat badan dan meningkatkan status metabolisme mereka. Selain itu, GLP-1 menunjukkan prospek penerapan potensial dalam pencegahan dan pengobatan penyakit kardiovaskular, dan peningkatan faktor risiko kardiovaskular menawarkan pendekatan baru untuk mengurangi kejadian kejadian kardiovaskular. Kemunculan GLP-1 tidak hanya memperkaya metode pengobatan penyakit terkait tetapi juga membawa harapan baru bagi peningkatan kualitas hidup dan kesehatan pasien.

Tentang Penulis

Semua materi yang disebutkan di atas diteliti, diedit, dan disusun oleh Cocer Peptides.

Penulis Jurnal Ilmiah

Hegner P adalah peneliti di Universitas Regensburg. Karyanya mencakup Kimia, Sistem Kardiovaskular, dan Kardiologi. Dalam bidang Kimia, ia mengeksplorasi reaksi yang terkait dengan kesehatan jantung. Dalam studi Sistem Kardiovaskular, ia menyelidiki fungsi jantung dan pembuluh darah, mencari wawasan terapeutik. Penelitian Kardiologinya berfokus pada pencegahan, diagnosis, dan pengobatan penyakit jantung.

Kontribusi Hegner sangat signifikan. Wawasan kimianya telah mendorong pengembangan obat kardiovaskular baru. Karyanya tentang mekanisme jantung dan pembuluh darah telah meningkatkan pemahaman tentang penyakit kardiovaskular. Secara klinis, penelitiannya telah meningkatkan manajemen penyakit jantung, meningkatkan standar perawatan pasien. Secara keseluruhan, pendekatan multidisiplin Hegner memperkaya pengobatan kardiovaskular, menawarkan harapan untuk mengurangi beban penyakit dan hasil pasien yang lebih baik. Hegner P tercantum dalam referensi kutipan [8].

▎ Kutipan yang Relevan

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. GLP-1: fajar baru bagi penderita diabetes[J]. Jurnal Asosiasi Medis Pakistan, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, dkk. Wawasan struktural tentang aktivasi GLP-1R oleh agonis molekul kecil[J]. Penelitian Sel, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral GLP-1, Agonis Reseptor Peptida-1 Seperti Glukagon Pertama yang Dapat Ditelan: Mungkinkah Ini Menjadi Peluru Ajaib untuk diabetes Tipe 2?[J]. Jurnal Internasional Ilmu Molekuler, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, dkk. GLP-1 menurunkan berat badan hewan pengerat melalui jalur saraf terdistribusi[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Efek saraf peptida-1 mirip glukagon yang diturunkan dari usus dan otak serta agonis reseptornya [J]. Jurnal Investigasi Diabetes, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, dkk. Efek GLP-1 pada Hasil Kardiovaskular pada Orang Dengan Kegemukan atau Obesitas (SELECT) dasar pemikiran dan desain[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, dkk. GLP-1 sebagai obat antiobesitas yang menjanjikan[J]. Ulasan Obesitas, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P, Seitz S, Schopka S, dkk. GLP-1 meningkatkan fungsi kontraktil di atrium manusia yang terisolasi[J]. Jurnal Jantung Eropa, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB, Lau J. Penemuan dan Pengembangan Liraglutide dan GLP-1[J]. Frontiers dalam Endokrinologi, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, dkk. Efek penurunan berat badan jangka panjang dari GLP-1 pada obesitas tanpa diabetes dalam uji coba SELECT[J]. Pengobatan Alam, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, dkk. Pengaruh GLP-1 pada Individu Dengan Obesitas atau Kegemukan Tanpa Diabetes[J]. Jurnal Ilmu Kedokteran Cureus, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, dkk. GLP-1 untuk menurunkan berat badan[J]. Dokter Keluarga Kanada, 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Sorotan Mekanisme Kerja GLP-1[J]. Isu Terkini dalam Biologi Molekuler, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

SEMUA ARTIKEL DAN INFORMASI PRODUK YANG DISEDIAKAN DALAM WEBSITE INI SEPENUHNYA UNTUK PENYEBARAN INFORMASI DAN TUJUAN PENDIDIKAN.  

Produk yang disediakan di situs ini ditujukan khusus untuk penelitian in vitro. Penelitian in vitro (bahasa Latin: *in glass*, artinya barang pecah belah) dilakukan di luar tubuh manusia. Produk-produk ini bukan obat-obatan, belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA), dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, mengobati, atau menyembuhkan kondisi medis, penyakit, atau penyakit apa pun. Dilarang keras oleh hukum untuk memasukkan produk ini ke dalam tubuh manusia atau hewan dalam bentuk apapun.