سماگلوتید (GLP-1) 5 میلی گرم

▎ ساختار GLP-1

▎ تحقیقات GLP-1

پیشینه تحقیقاتی GLP-1 چیست؟

GLP-1 یک آنالوگ پپتید-1 (GLP-1) شبیه گلوکاگون انسانی است که به کلاس داروهای آگونیست گیرنده GLP-1 تعلق دارد. GLP-1 یک هورمون طبیعی است که پس از خوردن غذا توسط سلول های روده ترشح می شود و ترشح انسولین را تقویت می کند و ترشح گلوکاگون را برای تنظیم سطح گلوکز خون مهار می کند. توسعه GLP-1 از تحقیقات عمیق در مورد عملکردهای فیزیولوژیکی GLP-1 سرچشمه گرفته است. GLP-1 نیمه عمر کوتاهی در بدن دارد، حدود 1-2 دقیقه، زیرا به راحتی توسط آنزیم های دی پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) در بدن تجزیه می شود. برای غلبه بر این محدودیت، دانشمندان ساختار GLP-1 را اصلاح کردند و جایگزین‌های اسید آمینه خاصی را معرفی کردند و گروه‌های محافظی را برای افزایش مقاومت آن در برابر آنزیم‌های DPP-4 اضافه کردند و در نتیجه مدت اثر آن را در بدن طولانی‌تر کردند ^[1] . در ساختار GLP-1، آلانین در موقعیت 8 با اسید α-آمینو ایزوبوتیریک (Aib) جایگزین می شود که نه تنها پایداری دارو را بهبود می بخشد، بلکه نیروی اتصال آن را با گیرنده های GLP-1 نیز افزایش می دهد ^[2] . یک زنجیره جانبی اسید چرب منحصر به فرد به انتهای C GLP-1 اضافه می شود که از طریق γ-گلوتامین به باقی مانده لیزین متصل می شود و نیمه عمر دارو را بیشتر می کند و اجازه می دهد هفته ای یک بار تزریق شود یا یک بار در روز به صورت خوراکی مصرف شود ^[1] . GLP-1 در ابتدا بر اساس تحقیقات و اصلاح GLP-1 طبیعی با هدف ارائه درمان موثرتری برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 توسعه یافت ^{[1، 2]} . از طریق این بهینه سازی های ساختاری، GLP-1 نه تنها فعالیت فیزیولوژیکی GLP-1 را حفظ می کند، بلکه به طور قابل توجهی خواص فارماکوکینتیک آن را بهبود می بخشد و به یک آگونیست گیرنده GLP-1 طولانی اثر با ارزش بالینی مهم تبدیل می شود. توسعه GLP-1 یک دستاورد مهم است که گزینه های درمانی جدیدی را برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 به ارمغان می آورد. با بهینه سازی ساختار طبیعی GLP-1، بر محدودیت نیمه عمر کوتاه خود غلبه کرده و پایداری و مدت اثر دارو را بهبود می بخشد.

مکانیسم اثر GLP-1 چیست؟

GLP-1 آگونیست گیرنده پپتید-1 (GLP-1) شبه گلوکاگون طولانی اثر است و مکانیسم اثر آن عمدتاً از طریق جنبه های زیر حاصل می شود:

تنظیم گلوکز خون:

GLP-1 یک آگونیست جدید گیرنده GLP-1 (GLP-1RA) است. مکانیسم اصلی آن مهار هوس غذایی با مهار اشتها، کاهش تمایل به غذاهای پرچرب و تعدیل مرکز تغذیه هیپوتالاموس برای کاهش مصرف غذا است. همچنین سیری را افزایش می دهد، تخلیه معده را به تاخیر می اندازد و تحرک دستگاه گوارش را کاهش می دهد و در نتیجه به کاهش وزن می رسد. این کاهش وزن حساسیت به انسولین را افزایش می دهد و به تنظیم سطح گلوکز خون کمک می کند ^[3] . GLP-1 باعث کاهش وزن در جوندگان از طریق مسیرهای عصبی توزیع شده می شود. مطالعات نشان می دهد که روی ساقه مغز، هسته سپتوم و هیپوتالاموس اثر می گذارد اما از سد خونی مغزی عبور نمی کند. در عوض، از طریق اندام های دور بطنی و نواحی بطنی- پروگزیمال با مغز تعامل دارد. GLP-1 C-Fos را در ده ناحیه مغز فعال می کند، از جمله نواحی مغز عقبی که مستقیماً هدف قرار می گیرند و مناطق ثانویه مانند هسته جانبی parabrachial بدون تعامل مستقیم GLP-1R. تحلیل‌های خودکار نشان می‌دهد که فعال‌سازی شامل نورون‌های هسته جانبی پارابراکیال است که پایان غذا را کنترل می‌کنند، بنابراین قند خون را تنظیم می‌کنند ^[4] .

تنظیم دستگاه گوارش:

GLP-1 روی گیرنده های GLP-1 در روده عمل می کند و از مسیر عصب واگ برای تعدیل حرکت دستگاه گوارش استفاده می کند. انقباضات آنترال را سرکوب می کند، کشش اسفنکتر پیلور را تقویت می کند و احتباس غذای معده را طولانی می کند، ورود اثنی عشر را به تاخیر می اندازد و از افزایش گلوکز خون پس از غذا جلوگیری می کند که منجر به سطوح پایدارتر می شود ^[5] . علاوه بر این، GLP-1 بر گیرنده های مرکزی GLP-1، به ویژه در هسته های کمانی هیپوتالاموس و پارا بطنی تأثیر می گذارد. این دارو عوامل محرک اشتها مانند نوروپپتید Y (NPY) و پروتئین مرتبط با آگوتی (AgRP) را مهار می کند، در حالی که نورون های پروپیوملانوکورتین (POMC) را برای افزایش ترشح هورمون محرک آلفا ملانوسیت (α-MSH) فعال می کند ^[5] . این اقدامات باعث سیری، کاهش گرسنگی و کاهش مصرف غذا، کمک به مدیریت وزن و بهبود غیرمستقیم کنترل قند خون می شود.

محافظت از قلب و عروق:

GLP-1 آزادسازی اکسید نیتریک (NO) و سایر گشادکننده‌های عروق را از سلول‌های اندوتلیال عروقی ترویج می‌کند و باعث افزایش اتساع عروق و جریان خون می‌شود. همچنین التهاب و استرس اکسیداتیو را مهار می کند و آسیب اندوتلیال و خطر تصلب شرایین را کاهش می دهد. با مهار اشتها و مصرف غذا، به کاهش وزن کمک می کند، دیابت چربی را بهبود می بخشد، تری گلیسیرید و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) را کاهش می دهد و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL-C) را افزایش می دهد. علاوه بر این، ممکن است با تعدیل همودینامیک کلیه و عملکرد عصبی غدد درون ریز، کاهش خطر فشار خون و کاهش عوامل خطر بیماری قلبی عروقی برای فشار خون مفید باشد ^[6] .

GLP-1 و تنظیم رونویسی تبدیل WAT به BAT و فعال سازی BAT.

منبع: PubMed ^[13]

آزمایشات و تحقیقات کلیدی

از نظر طراحی و بهینه سازی ساختار شیمیایی، در طول طراحی GLP-1، روشی برای اتصال برگشت پذیر به آلبومین برای طولانی کردن مدت اثر دارو اتخاذ شد. با تعیین ترکیب بهینه اسیدهای چرب و لینکرها، ظرفیت اتصال به آلبومین با حفظ کارایی بر روی گیرنده GLP-1 (GLP-1R) به حداکثر رسید (Knudsen LB, 2019).

از نظر کاربرد دارویی، GLP-1 دارای اثرات کاهش وزن عالی است. GLP-1 یک آگونیست گیرنده پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1 RA) با نیمه عمر حذف طولانی است که امکان تزریق زیر جلدی هفتگی را فراهم می کند. اثر کاهش وزن آن قابل توجه است. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 (T2DM)، تزریق زیر جلدی هفتگی GLP-1 برای کاهش وزن موثرتر از سایر GLP-1RAهای هفتگی به نظر می رسد. در یک کارآزمایی مرحله دوم دوزیابی برای بیماران چاق بدون دیابت 2، تزریق زیر جلدی GLP-1 یک بار در روز برای کاهش وزن مؤثرتر از دارونما و 3.0 میلی گرم لیراگلوتاید در روز بود. کاهش وزن ناشی از GLP-1 در این مطالعه از استاندارد داروهای ضد چاقی که توسط آژانس دارویی اروپا (EMA) و سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تعیین شده بود، بدون هیچ گونه مشکل ایمنی، فراتر رفت، که نشان می‌دهد تزریق زیر جلدی GLP-1 در روز، پتانسیل تبدیل شدن به یک داروی کاهش وزن در آینده را دارد ^[7] .

GLP-1 می تواند عملکرد قلب را بهبود بخشد و برای درمان بیماری های قلبی عروقی استفاده می شود. نتایج کارآزمایی STEP-HFpEF اعلام شد، که در آن آگونیست پپتید 1 شبه گلوکاگون ضد دیابت با دوز بالا GLP-1 به طور قابل توجهی علائم نارسایی قلبی را با کسر جهشی حفظ شده (HFpEF) و کاهش سطح پپتید ناتریورتیک نوع پرو-B (NT-proBNP) N ترمینال بهبود بخشید. این مطالعه اثر درمان حاد GLP-1 را بر روی ترابکول‌های دهلیزی راست انسان آزمایش کرد و دریافت که GLP-1 کشش ترابکول‌های دهلیزی انسانی را بیش از سه برابر به روشی وابسته به دوز افزایش داد، بدون اینکه تمایل به آریتمی را افزایش دهد. این اثر به احتمال زیاد به دلیل افزایش جذب Ca2 + شبکه سارکوپلاسمی است. درمان با دوز بالا GLP-1 در بیماران نارسایی قلبی می تواند عملکرد دهلیزی را بهبود بخشد و در نتیجه علائم را کاهش دهد ^[8] .

GLP-1 برای درمان استئاتوهپاتیت غیر الکلی (NASH) در حال مطالعه است. طراحی منطقی آن کمک زیادی به بهبود کنترل قند خون، وزن، فشار خون، لیپیدها، عملکرد سلول های بتا و سیستم قلبی عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 کرده است. علاوه بر این، توسعه یک فرمول خوراکی از GLP-1 ممکن است مزایای بیشتری را برای بیماران از نظر انطباق با درمان ارائه دهد ^[9] .

تفاوت در اثرات کاهش وزن GLP-1 در بین جمعیت ها

اثرات کاهش وزن در بزرگسالان مبتلا به بیماری قلبی عروقی موجود، اضافه وزن یا چاقی بدون دیابت: 

در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی SELECT، GLP-1 عوارض جانبی عمده قلبی عروقی (MACE) را در 17604 بزرگسال مبتلا به بیماری قلبی عروقی موجود، اضافه وزن یا چاقی و بدون دیابت 20 درصد کاهش داد ^[10] . در این تجزیه و تحلیل از پیش تعیین شده، محققان اثرات GLP-1 بر وزن، نتایج تن سنجی، ایمنی و تحمل را با شاخص توده بدنی پایه (BMI) بررسی کردند. بیمارانی که GLP-1 دریافت کردند، کاهش وزن پایدار را طی 65 هفته تجربه کردند که تا 4 سال ادامه داشت. در هفته 208، GLP-1 منجر به کاهش قابل توجهی در وزن (-10.2-%)، دور کمر (-7.7 سانتی متر) و نسبت دور کمر به قد (-6.9%) در مقایسه با دارونما (-1.5، -1.3 سانتی متر و 1.0-٪) شد؛ همه مقایسه ها از نظر آماری کاهش وزن معنی داری داشتند. قومیت ها، انواع بدن، و مناطق GLP-1 با عوارض جانبی کمتری همراه بود. 47.06 در مقابل 50.48، 49.66، 52.73، و 60.85 برای دارونما با افزایش نرخ قطع محصول آزمایشی مرتبط بود، که با کاهش دسته های BMI در کارآزمایی SELECT، GLP-1 باعث کاهش وزن بالینی در 2 هفته شد. 4 سال.

اثرات کاهش وزن در افراد چاق یا دارای اضافه وزن بدون دیابت:  

یک مرور سیستماتیک کارایی و ایمنی GLP-1 را در افراد چاق یا دارای اضافه وزن بدون دیابت ارزیابی کرد ^[11] . این مرور نتایج حاصل از آزمایش‌های بالینی متعدد را ترکیب کرد و تأثیر GLP-1 بر کاهش وزن، پارامترهای متابولیک و نتایج کلی سلامت را برجسته کرد. یافته ها نشان داد که GLP-1 با کاهش وزن قابل توجه و بهبود معیارهای سلامت مرتبط با چاقی مرتبط است، که پتانسیل آن را به عنوان یک گزینه درمانی ارزشمند برای بیماران چاق نشان می دهد. 

اثرات کاهش وزن در بیماران غیر دیابتی (شواهد از RCT های متعدد): 

چهار کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (RCTs) که شامل بیماران با وزن پایه 96-105 کیلوگرم بود، هفتگی 2.4 میلی‌گرم GLP-1 زیر جلدی به همراه مداخلات سبک زندگی (مشاوره، رژیم غذایی، فعالیت بدنی) را برای کاهش وزن ارزیابی کردند ^[12] . یک RCT در بیماران غیر دیابتی (N = 1961) کاهش وزن متوسط ​​15٪ (15 کیلوگرم) در مقابل 2٪ (3 کیلوگرم) را با دارونما پس از 68 هفته گزارش کرد (از نظر آماری معنی دار). نسبت بیمارانی که ≥5٪ کاهش وزن داشتند، 86٪ در مقابل 32٪ (تعداد مورد نیاز برای درمان [NNT] = 2)، و ≥10٪ کاهش وزن 69٪ در مقابل 12٪ بود (NNT = 2). کاهش وزن در 60 هفتگی افزایش یافت. عوارض جانبی گوارشی (AEs) در 74% در مقابل 48% رخ داده است (تعداد مورد نیاز برای آسیب رساندن به [NNH] = 3). قطع به دلیل AEs 7٪ در مقابل 3٪ بود (NNH = 25). نتایج مشابهی در RCT دیگری با مداخله سبک زندگی فشرده مشاهده شد (N = 611): GLP-1 باعث کاهش 16٪ (17 کیلوگرم) در مقابل 6٪ (6 کیلوگرم) وزن شد. در یک RCT اکتشافی دوز در بیماران غیر دیابتی (N = 1210)، 2.4 میلی گرم GLP-1، 1.0 میلی گرم GLP-1، یا دارونما به طور هفتگی باعث کاهش وزن 10٪، 7٪ و 3٪ بعد از 68 هفته شد. نسبت های دستیابی به کاهش وزن ≥5٪ 69٪ (2.4 میلی گرم)، 57٪ (1.0 میلی گرم)، و 29٪ (دارونما) بود. برای 2.4 میلی گرم در مقابل 1.0 میلی گرم، NNT = 9. پروفایل AE در دوزهای مشابه بود. در یک RCT حفظ وزن (N = 803)، شرکت کنندگان غیر دیابتی 2.4 میلی گرم GLP-1 در هفته به مدت 20 هفته دریافت کردند، سپس به طور تصادفی برای ادامه GLP-1 یا تغییر به دارونما تقسیم شدند. پس از 48 هفته، ادامه مصرف کنندگان GLP-1 8 درصد از دست دادند در مقابل مصرف کنندگان دارونما که 7 درصد افزایش یافتند. 

به طور خلاصه، GLP-1 یک آگونیست گیرنده GLP-1 با ارزش کاربردی چند دامنه است. در درمان دیابت، به گیرنده‌های GLP-1 متصل می‌شود تا ترشح انسولین را تقویت کند و آزادسازی گلوکاگون را مهار کند، به طور موثر سطح گلوکز خون را کنترل کرده و یک گزینه درمانی قابل توجه برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ارائه می‌کند. در زمینه درمان چاقی، GLP-1 می تواند از طریق مکانیسم هایی مانند سرکوب مرکزی اشتها و تاخیر در تخلیه معده، مصرف انرژی را به میزان قابل توجهی کاهش دهد و به بیماران چاق کمک کند وزن خود را کاهش دهند و وضعیت متابولیک خود را بهبود بخشند. علاوه بر این، GLP-1 چشم‌اندازهای کاربردی بالقوه‌ای را در پیشگیری و درمان بیماری‌های قلبی عروقی نشان می‌دهد و بهبود عوامل خطر قلبی عروقی آن رویکرد جدیدی برای کاهش بروز حوادث قلبی عروقی ارائه می‌دهد. ظهور GLP-1 نه تنها روش های درمانی بیماری های مرتبط را غنی می کند، بلکه امید جدیدی را برای بهبود کیفیت زندگی و سلامت بیماران به ارمغان می آورد.

درباره نویسنده

مطالب ذکر شده در بالا همگی توسط Cocer Peptides تحقیق، ویرایش و گردآوری شده اند.

نویسنده مجله علمی

هگنر پی محقق دانشگاه رگنسبورگ است. کار او شامل شیمی، سیستم قلبی عروقی و قلب و عروق است. در شیمی، او واکنش های مرتبط با سلامت قلب و عروق را بررسی می کند. در مطالعات سیستم قلبی عروقی، او عملکرد قلب و عروق را بررسی می کند و به دنبال بینش های درمانی است. تحقیقات قلب و عروق او بر پیشگیری، تشخیص و درمان بیماری قلبی متمرکز است.

مشارکت هگنر قابل توجه است. بینش شیمیایی او باعث توسعه داروهای جدید قلبی عروقی شده است. کار او بر روی مکانیسم های قلب و عروق، درک بیماری های قلبی عروقی را افزایش داده است. از نظر بالینی، تحقیقات او مدیریت بیماری قلبی را بهبود بخشیده و استانداردهای مراقبت از بیمار را بالا برده است. به طور کلی، رویکرد چند رشته ای هگنر، پزشکی قلبی عروقی را غنی می کند و امیدی را برای کاهش بار بیماری و نتایج بهتر بیماران ارائه می دهد. هگنر P در مرجع استناد [8] ذکر شده است.

▎ نقل قول های مرتبط

[1] Memon A، Tehrim M، Kumari B. GLP-1: طلوع جدید برای بیماران دیابتی [J]. مجله انجمن پزشکی پاکستان، 2023،73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H، Huang W، Wang X، و همکاران. بینش های ساختاری در مورد فعال سازی GLP-1R توسط یک آگونیست مولکولی کوچک [J]. Cell Research، 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS، Jung C H. خوراکی GLP-1، اولین آگونیست گیرنده پپتید-1 مشابه گلوکاگون قابل بلعیدن: آیا می تواند یک گلوله جادویی برای دیابت نوع 2 باشد؟[J]. مجله بین المللی علوم مولکولی، 2021،22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S، Salinas CG، Paulsen SJ، و همکاران. GLP-1 وزن بدن جوندگان را از طریق مسیرهای عصبی توزیع شده کاهش می دهد [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K، Yada T. اثرات عصبی پپتید-1 شبه گلوکاگون مشتق از روده و مغز و آگونیست گیرنده آن [J]. مجله بررسی دیابت، 1395، 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH، Lingvay I، Colhoun HM، و همکاران. دلیل و طراحی تأثیرات GLP-1 بر پیامدهای قلبی عروقی در افراد دارای اضافه وزن یا چاقی (SELECT) [J]. American Heart Journal, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] کریستو GA، Katsiki N، Blundell J، و همکاران. GLP-1 به عنوان یک داروی امیدبخش ضد چاقی [J]. بررسی های چاقی، 2019، 20(6): 805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[8] Hegner P، Seitz S، Schopka S، و همکاران. GLP-1 عملکرد انقباضی را در دهلیز انسان ایزوله [J] بهبود می بخشد. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[9] Knudsen LB، Lau J. کشف و توسعه Liraglutide و GLP-1 [J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[10] Ryan DH، Lingvay I، Deanfield J، و همکاران. اثرات کاهش وزن طولانی مدت GLP-1 در چاقی بدون دیابت در کارآزمایی SELECT[J]. طب طبیعت، 2024،30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] النازی م، الشهرانی ج.ا، الجابری ع، و همکاران. تأثیر GLP-1 در افراد چاق یا دارای اضافه وزن بدون دیابت [J]. مجله علوم پزشکی Cureus, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Ojeniran M, Dube B, Paige A, et al. GLP-1 برای کاهش وزن [J]. پزشک خانواده کانادایی، 2021,67(11):842.DOI:10.46747/cfp.6711842.

[13] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action GLP-1[J]. مسائل جاری در زیست شناسی مولکولی، 2024،46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.  

محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.